Evidencia de aumento de la mortalidad después de la introducción de la vacuna contra la difteria, el tétanos y la tos ferina en niños de 6 a 35 meses de edad en Guinea-Bissau: ¿un momento para la reflexión?

Datos asociados

Materiales complementarios

Resumen

Antecedentes

La vacuna contra la difteria, el tétanos y la tos ferina (DTP) y la vacuna antipoliomielítica oral (OPV) se introdujeron en niños en Guinea-Bissau en 1981. Anteriormente informamos que la DTP en el grupo de edad objetivo de 3 a 5 meses de edad se asoció con una mayor mortalidad general DTP y OPV también se administraron a niños mayores y en este estudio probamos el efecto sobre la mortalidad en niños de 6 a 35 meses.

Métodos

En la década de 1980, el suburbio Bandim en la capital de Guinea-Bissau fue seguido con vigilancia demográfica y sesiones de pesaje trimestrales para niños menores de 3 años. Desde junio de 1981, se ofrecieron vacunas de rutina en las sesiones de pesaje. Calculamos la razón de riesgo de mortalidad (HR) para niños vacunados con DTP y no vacunados con DTP de 6 a 35 meses utilizando modelos de riesgo proporcional de Cox. Incluyendo este estudio, la introducción de la vacuna DTP y la mortalidad infantil se ha estudiado en tres estudios; Hicimos una metaestimación de estos estudios.

Resultados

En la primera sesión de pesaje después de la introducción de las vacunas, los niños de 6 a 35 meses que recibieron la vacuna DTP tuvieron un mejor peso para la edad z-puntos (WAZ) que los niños que no recibieron DTP; un aumento de una unidad en WAZ se asoció con una razón de posibilidades de 1.32 (IC 95% = 1.13-1.55) para recibir la vacuna DTP. Aunque, por lo tanto, se esperaba una menor mortalidad en comparación con no estar vacunado con DTP, la vacunación con DTP se asoció con una tendencia no significativa en la dirección opuesta, con un HR ajustado de 2,22 (0,82 a 6,04) para WAZ. En un análisis de sensibilidad, que incluyó a todos los niños que pesaron al menos una vez antes de que comenzara el programa de vacunación, DTP (± OPV) como la vacunación más reciente en comparación con las vacunas vivas o ninguna vacuna se asoció con un HR de 1.89 (1.00–3.55). En los tres estudios sobre la introducción de DTP en las zonas rurales y urbanas de Guinea-Bissau, los niños vacunados con DTP tenían un HR de 2.14 (1.42–3.23) en comparación con los niños no vacunados con DTP;p  = 0,27).

Conclusión

Aunque tienen un mejor estado nutricional y están protegidos contra tres infecciones, los niños vacunados con DTP de 6 a 35 meses tienden a tener una mayor mortalidad que los niños no vacunados con DTP. Todos los estudios sobre la introducción de DTP han encontrado un aumento de la mortalidad general.

Palabras clave: sesgo en los estudios de vacunas, vacuna contra la difteria, tétanos y tos ferina, efectos heterólogos, vacuna contra el sarampión, efectos no específicos de las vacunas, vacuna oral contra la poliomielitis

Observaciones clave

  • • La DTP y la vacuna oral contra la polio (OPV) se introdujeron por primera vez en niños de 6 a 35 meses en junio de 1981 en una zona urbana de Guinea-Bissau. Los niños que fueron vacunados con DTP en la primera sesión de pesaje después de la introducción de DTP tuvieron puntajes z de peso para la edad significativamente mejores que aquellos que no fueron vacunados.
  • • Aunque se esperaba una mejor supervivencia, los niños vacunados con DTP tenían una mortalidad dos veces mayor que los niños no vacunados con DTP.
  • • En un metanálisis de los tres estudios sobre la introducción de DTP en Guinea-Bissau urbana y rural, los niños vacunados con DTP tuvieron una mortalidad dos veces mayor que los niños no vacunados con DTP.

Introducción

La vacuna de células enteras contra la difteria, el tétanos y la tos ferina (DTP) es la vacuna más utilizada en países de bajos ingresos con una infraestructura de salud deficiente, y la cobertura para la tercera dosis de vacunas que contienen DTP (DTP3) es el principal indicador de rendimiento para la vacunación programas ( 1 ). Sin embargo, ningún estudio prospectivo ha demostrado que recibir DTP se asocie con una mejor supervivencia infantil ( 2 , 3 ). Por el contrario, en los últimos 20 años, varios estudios han sugerido que la DTP está asociada con un aumento de la mortalidad infantil, particularmente para las niñas ( 2 – 4 ).

Recientemente examinamos lo que sucedió cuando DTP y la vacuna oral contra la poliomielitis (OPV) se introdujeron en bebés de 3 a 5 meses en Guinea-Bissau en junio de 1981 en relación con sesiones de pesaje trimestrales en una comunidad urbana en Bandim ( 5 ). En este grupo de edad, la fecha de nacimiento del niño determinó si un niño fue vacunado temprano o tarde. Los niños que tenían poco más de 3 meses en el momento de las sesiones de pesaje trimestrales fueron vacunados a esa edad; aquellos que tenían poco menos de 3 meses solo serían vacunados por primera vez a los 6 meses de edad. En este «experimento natural», los niños vacunados con DTP tuvieron una mortalidad cinco veces mayor entre los 3 y 6 meses de edad que los niños que aún no fueron vacunados con DTP ( 5 ).

Cuando iniciamos la vacunación con DTP y OPV en Guinea-Bissau en junio de 1981, también ofrecimos un programa de recuperación para niños de 6 a 35 meses que asistían a las sesiones de pesaje. Esta situación brinda la oportunidad de comparar la supervivencia de los niños mayores vacunados con DTP y no vacunados con DTP.

En principio, a los niños mayores de 3 meses que asistían a las sesiones de pesaje se les ofreció la vacuna si las vacunas y el equipo (jeringas, estufa de esterilización) estaban disponibles. Sin embargo, las enfermeras y las madres eran reacias a vacunar a los niños enfermos o débiles. Otras razones para no recibir la vacuna fueron que los niños viajaban temporalmente o que se quedaron por períodos prolongados en las áreas rurales donde el acceso a la atención médica era limitado y la mortalidad infantil era más alta. Por lo tanto, aparte del efecto protector de la enfermedad específico de la DTP, los sesgos inherentes llevarían a uno a esperar que los niños vacunados con DTP tuvieran una mejor supervivencia que los niños no vacunados con DTP.

Materiales y métodos

Antecedentes

Bandim Health Project (BHP) ha seguido a una comunidad urbana en la capital de Guinea-Bissau con un sistema de vigilancia demográfica desde diciembre de 1978. El programa nacional de inmunización en Guinea-Bissau comenzó en 1986 con fondos del UNICEF. Desde enero de 1980, BHP realizó sesiones de pesaje trimestrales de todos los niños de la comunidad para identificar a los niños desnutridos. Desde junio de 1981, se ofrecieron vacunas en relación con estas sesiones de pesaje.

Vigilancia demográfica

Cuando el proyecto comenzó en 1978, la mortalidad infantil era muy alta. Se suponía que la desnutrición era la causa principal y, por lo tanto, se inició un estudio para determinar por qué los niños estaban desnutridos ( 6 – 8 ). El área fue mapeada y se realizó un censo ( 5).) Cuatro trabajadoras de salud identificaron a mujeres embarazadas, alentaron a las mujeres a asistir a la clínica prenatal en el área de estudio y siguieron a los niños con mediciones antropométricas para evaluar los patrones de crecimiento y detectar niños desnutridos. Cada trabajador de salud siguió a una población de 1,500 a 2,000 individuos, el número total de individuos en Bandim era de aproximadamente 6,300 al comienzo del estudio. El trabajador de salud mantuvo una lista de niños menores de 3 años en cada uno de los ocho subdistritos de Bandim. Una enfermera expatriada supervisó a los trabajadores de la salud. BHP no tenía un sistema de vigilancia computarizado cuando comenzó el estudio, pero BHP mantuvo una tarjeta A5 («tarjeta BHP») para cada niño, donde se anotaron los pesos y las fechas de vacunación. Con una tasa de natalidad de alrededor del 5%, la cohorte de nacimientos anual fue de alrededor de 300-350 recién nacidos.

La población de Bandim era muy móvil por muchas razones. Primero, era importante mantener el contacto con la aldea natal con fines ceremoniales y asegurar el acceso al arroz, a menudo ayudando a la familia durante el ciclo de producción del arroz. En segundo lugar, muchas mujeres intentaron obtener ingresos en efectivo cultivando frutas o verduras en las zonas rurales o produciendo vino de anacardo para vender en Bissau. En tercer lugar, se suponía que las madres no tenían relaciones sexuales durante la lactancia, ya que se cree que el semen daña la leche materna causando diarrea en el niño ( 9).) La lactancia materna se prolongó en Guinea-Bissau, entre 18 y 36 meses en diferentes grupos étnicos. Por lo tanto, muchas mujeres prefirieron quedarse en las zonas rurales con sus familias mientras amamantaban. Estos patrones culturales significaron que algunas madres y niños estuvieron lejos por largos períodos. Por lo general, habría miembros de la familia en Bandim, a quienes podríamos preguntar sobre el paradero del niño.

Sesiones de pesaje trimestrales

Organizamos sesiones de pesaje trimestrales en cada subdistrito ( 8 ). El trabajador de salud a cargo aconsejó a las madres el día antes de una sesión. Si un niño no estaba presente, su estado vital se determinó preguntando a la familia. A la mañana siguiente, el peso del niño se midió en una balanza Salter colgante y se anotó en la tarjeta de salud del niño y la tarjeta BHP.

Vacunas

No había un programa de vacunación comunitaria en Guinea-Bissau cuando BHP comenzó las vacunas. La madre podría haber llevado a sus hijos a la clínica del Programa de salud maternoinfantil de la ciudad. A esta clínica asistieron principalmente la élite urbana, por lo que muy pocos niños de Bandim habían recibido vacunas de rutina ( 5 ). En junio de 1981, BHP comenzó a proporcionar vacunas en las sesiones de pesaje trimestrales. Una enfermera del centro de salud acompañó al equipo de nutrición y vacunó a los niños elegibles.

Los niños elegibles tenían entre 3 meses y 3 años de edad. Sin embargo, algunos niños en este grupo de edad no fueron vacunados. Tanto las enfermeras como las madres pensaron que los niños enfermos o débiles no deberían ser vacunados. La tarjeta BHP a menudo indicaba que el niño estaba «enfermo», «desnutrido» o «huérfano» como explicación de por qué un niño elegible para la edad no había sido vacunado. Otras razones para no vacunar a un niño elegible para la edad fueron la escasez temporal de vacunas o jeringas.

Las tres dosis de DTP y OPV se pueden administrar a partir de los 3 meses de edad con un intervalo de 1 mes, pero como solo realizamos sesiones de pesaje cada 3 meses, la mayoría de los niños tuvieron intervalos más largos entre las tres dosis. Además, hubo varios períodos en los que faltaba OPV o DTP [Ref. ( 5 ), FiguraFigura 1].1] La enfermera expatriada a veces organizaba sesiones de vacunación adicionales en las que no se pesaba a los niños, pero las vacunas se anotaban en las tarjetas de BHP.

Un archivo externo que contiene una imagen, ilustración, etc. El nombre del objeto es fpubh-06-00079-g001.jpg

Diagrama de flujo de la población de estudio y niños incluidos en los análisis. Fecha de nacimiento, fecha de nacimiento; [], murió durante el seguimiento. Los niños solo se incluyeron en el análisis principal si habían participado en una sesión de pesaje después del 1 de octubre de 1980.

Control de datos

Los pesos y las vacunas de las tarjetas BHP se ingresaron en un sistema computarizado en 1990-1991. Para el presente análisis, la información sobre las fechas de visita, los pesos y las fechas de vacunación se comparó con las tarjetas originales en 2015.

El estudio de cohorte y análisis de vacunación

Incluimos niños nacidos entre junio de 1978 y diciembre de 1980 y, por lo tanto, de 6 y 35 meses de edad en junio de 1981, cuando las vacunas DTP y OPV estuvieron disponibles (Figura (Figura 1).1) Además, era un criterio de inclusión que los niños estuvieran registrados en el área antes de que comenzaran las vacunas. Excluimos a los huérfanos, ya que no fueron amamantados y era probable que tuvieran diferentes cuidados; su mortalidad fue muy alta ( 10) Los niños que nunca asistieron a una sesión de pesaje después del registro de nacimientos no fueron incluidos en el análisis, ya que sus madres probablemente se habían ido a las zonas rurales. En los análisis, restringimos el conjunto de datos a los niños que participan en al menos una sesión de pesaje después de octubre de 1980, 8–9 meses antes de que comenzaran las vacunas. Esto se hizo para asegurar que los niños habían sido vistos bastante recientemente y, por lo tanto, era probable que estuvieran cerca cuando comenzaron las vacunas. Dado que los niños fueron llamados cada 3 meses, el momento de la muerte o la migración fuera del área es bastante preciso.

Análisis de vacunación

Realizamos tres análisis complementarios para evaluar el efecto de DTP en la supervivencia infantil.

Análisis 1

Comparamos niños vacunados con DTP y aquellos que no fueron vacunados con DTP cuando vinieron a su primera sesión de pesaje después de la introducción de las vacunas en junio de 1981. Como no se incluyeron todos los niños, el análisis tuvo menos poder. Seguimos a los niños desde su primera sesión de pesaje y hasta que recibieron su próxima vacuna o migraron, murieron o cumplieron 3 años. Por lo tanto, los niños tenían que estar presentes en una sesión de pesaje para ser incluidos en este análisis y podíamos ajustar el puntaje z de peso para la edad (WAZ) obtenido en esa sesión.

Análisis 2

En este análisis, los niños fueron considerados vacunados con DTP desde la fecha en que recibieron su primera vacuna DTP (con o sin OPV) en junio de 1981, o en una de las sesiones de pesaje posteriores (Figura (Figura 2).2) Se consideró que los niños no estaban vacunados con DTP desde la fecha en que la vacuna se ofreció por primera vez en su subdistrito, independientemente de si estaban presentes en la sesión de pesaje, y hasta que fueron vacunados con DTP en una sesión posterior, migraron, murieron o cumplieron 3 años de edad. (La diferencia entre este análisis y el Análisis 1 fue que los niños se consideraban no vacunados con DTP si eran elegibles para la edad, independientemente de si habían asistido a una sesión de pesaje o no, y el estado de vacunación podría cambiar durante el seguimiento, por lo que un niño podría contribuir con el tiempo de riesgo primero como DTP no vacunado y luego como DTP vacunado).

Un archivo externo que contiene una imagen, ilustración, etc. El nombre del objeto es fpubh-06-00079-g002.jpg

Los exámenes se trazan en los ejes de edad y tiempo calendario. Cada punto corresponde a un examen de pesaje de un niño. El triángulo gris ilustra los grupos de edad y períodos, donde el tiempo de seguimiento se incluyó en el análisis de supervivencia. El régimen trimestral aproximado de exámenes es visible en la distribución de puntos en el eje horizontal.

Análisis 3

En el tercer análisis, comparamos la mortalidad de los niños de acuerdo con su estado de vacunación más reciente; Los niños vacunados con DTP se compararon con los niños que no habían recibido ninguna vacuna o solo vacunas vivas (MV, OPV o MV + OPV) como su vacuna más reciente.

Análisis estadístico

La supervivencia de los diferentes grupos de vacunación se comparó utilizando un modelo de riesgo proporcional de Cox con la edad como tiempo subyacente. Por lo tanto, la edad fue inherentemente controlada en este análisis. El WAZ de la OMS se utilizó para evaluar el estado nutricional. En el análisis 1 en el que comparamos a los niños que habían asistido a sesiones de pesaje y habían sido vacunados o no vacunados, ajustamos el análisis para el estado nutricional (puntuación WAZ). Como proporcionamos casi todas las vacunas, la mayoría de las vacunas se conocían desde la fecha de vacunación, pero algunos niños fueron vacunados en otros lugares. Para evitar el sesgo de supervivencia, utilizamos un enfoque histórico en todos los análisis ( 11 ); por lo tanto, el estado de vacunación de un niño solo se actualizó desde el día en que se recopiló la información.

Estudios de introducción de DTP

Incluyendo este estudio, solo hay tres estudios sobre la introducción de DTP, todos de Guinea-Bissau ( 5 , 12 ). Hicimos un meta-estimación para estos estudios, ya que representan un conjunto inusual de circunstancias en relación con la discusión de los posibles sesgos en los estudios de los efectos no específicos de las vacunas ( 13 – 17) Primero, en los tres estudios, el estado nutricional fue peor para los niños no vacunados. En segundo lugar, administramos casi todas las vacunas, por lo que la mayoría de las fechas de vacunación se conocían con precisión. Tercero, no hubo campañas con otras vacunas o suplementos de micronutrientes al momento de estos estudios. Cuarto, representan todos los conjuntos de datos disponibles sobre la introducción de DTP en Guinea-Bissau, por lo que informar sobre el sesgo no es un problema ( 15 ).

Resultados

De los 890 niños de 6 a 35 meses registrados en Bandim en junio de 1981, no pudimos ubicar la tarjeta BHP de 107 (12%) niños en 2015; la mayoría no habrá asistido a un examen, pero algunas tarjetas pueden haberse perdido. Otros 81 tenían una tarjeta BHP, pero no habían asistido a una sesión de pesaje desde octubre de 1980, no tenían fechas de vacunación precisas o fueron excluidos debido a otras consideraciones (ver FiguraFigura 1).1) Por lo tanto, 702 niños fueron incluidos en la cohorte del estudio; El número de muertes y años-persona en los diferentes grupos de vacunas fue, por lo tanto, limitado (Tabla S1 en Material complementario).

La distribución temporal de las sesiones de pesaje en esta cohorte se muestra en la Figura Figura 2.2. Como se documenta en la Tabla S2 en Material suplementario, 82 y 84% recibieron DTP1 y OPV1 antes de cumplir los 3 años de edad, siendo la mediana de edad de vacunación de 633 y 614 días, respectivamente. Cabe señalar que solo el 38 y el 49% de los niños recibieron las tres dosis de DTP y OPV, respectivamente, antes de los 3 años de edad. Debido a campañas anteriores de MV ( 6 , 7 ), el 82% había recibido MV a una edad promedio de 348 días. Hubo 42 muertes entre 6 y 35 meses de edad; 14 tenían fiebre como síntoma principal, 13 tenían diarrea o diarrea y vómitos, 6 murieron de sarampión, 1 tenía infección respiratoria, 1 estaba desnutrido, 1 tenía anemia, 1 no comía y 5 no tenía información, probablemente porque la madre / familia se había mudado.

Comparamos los factores de fondo para los niños vacunados con DTP y los niños que permanecieron sin vacunar con DTP hasta al menos 3 años de edad (Tabla (Tabla 1).1) Los niños vacunados con DTP tenían muchas más probabilidades de haber asistido a sesiones de pesaje, haber recibido la vacuna contra el sarampión (MV) en las campañas, o haber recibido DTP en la Clínica Madre e Hijo antes de junio de 1981 ( 6 , 7 ). No hubo diferencias en la distribución de los sexos, gemelos o grupos étnicos.

tabla 1

Factores de antecedentes para niños de 6 a 35 meses que fueron vacunados o no vacunados en su primera sesión de pesaje en junio de 1981.

Análisis 1 Vacuna contra la difteria, el tétanos y la tos ferina (DTP) en la primera sesión o antes DTP no vacunado en la primera sesión
Promedio z- score (DE) de peso para la edad en el primer examen −0,83 (0,06) [394] ¤ −1,17 (0,08) [197] ¤

Análisis 2 DTP vacunado durante el seguimiento No vacunado con DTP durante el seguimiento

norte 553 149
Sexo masculino 51% (282) 53% (78)
Gemelo 3% (15) 2% (3)
Grupo étnico
Pepel 51% (282) 48% (71)
Balanta 15% (84) 17% (25)
Otros grupos étnicos 34% (187) 36% (53)
Sarampión vacunado antes de junio de 1981 71% (391) 58% (86)
DTP antes de junio de 1981 6% (32)
Clasificado como desnutrido 6% (33) 5% (8)
Número medio (DE) de sesiones de pesaje por año después del inicio de las vacunas 2,57 (0,06) # 0,91 (0,09) #

# Comparación p <0.0001 .

¤ Comparación p = 0.001 .

Análisis 1

En la primera sesión de pesaje después de que comenzaron las vacunas en junio de 1981, la WAZ fue mucho más alta para los niños que recibieron DTP (WAZ −0.83) que para los niños que no recibieron DTP (WAZ −1.17) (Tabla (Tabla 1).1) Un aumento de un puntaje z se asoció con un odds ratio (OR) de 1.32 (IC 95% = 1.13–1.55) para ser vacunados en la primera sesión de pesaje. En comparación con no recibir la vacuna DTP, la vacuna DTP en la primera sesión de pesaje se asoció con una razón de riesgo de mortalidad no significativa (aHR) de 2.22 (IC 95% = 0.82–6.04) ajustada para WAZ (Tabla(Tabla 2),2), el aHR es 7.03 (0.88–56.04) para niñas y 1.28 (0.38–4.25) para niños (prueba de interacción p  = 0.17).

Tabla 2

Análisis 1: tasas de mortalidad (MR) por 100 años-persona y razones de riesgo (HR) de niños de 6 a 35 meses que fueron vacunados contra la difteria-tétanos-tos ferina (DTP) o no vacunados con DTP en su primer examen.

Tasa de mortalidad (muertes / persona-años) HR (IC 95%) HR (IC del 95%), ajustado por puntajes z de peso para la edad (WAZ)

Estado de vacunación DTP (± OPV) Sin DTP
Todos los niños 9,68 (18 / 185,9) [394] 4,80 (5 / 104,1) [197] 2.01 (0.74–5.41) 2,22 (0,82–6,04)
Muchachas 11,15 (9 / 80,7) [191] 1,86 (1 / 53,7) [100] 6.67 (0.84–52.84) 7.03 (0.88–56.04)
Niños 8,58 (9 / 104,9) [202] 8,07 (4 / 49,6) [96] 1.04 (0.32–3.40) 1.28 (0.38–4.25)

Bandim, 1981-1983 .

Los niños que recibieron DTP antes del 2 de junio de 1981 fueron censurados del análisis .

Análisis 2

Incluyendo a todos los niños en la cohorte, siguiéndoles hasta los 3 años de edad y permitiendo que los niños cambien de estado durante el seguimiento cuando se recopiló nueva información en una sesión de pesaje, el haber recibido DTP se asoció con una FC no significativa de 1.48 (0.72– 3.06) (Tabla (Tabla 3).3) La FC fue de 2.91 (0.84–10.00) para las niñas y 0.88 (0.34–2.62) para los niños.

Tabla 3

Análisis 2: tasas de mortalidad (MR) por 100 años-persona y razones de riesgo (HR) de niños vacunados con DTP de 6–35 meses y niños no vacunados contra la difteria, el tétanos y la tos ferina (DTP).

Tasa de mortalidad (muertes / persona-años) HR (IC 95%)

DTP (± OPV) Sin DTP
Todas 5,4 (32 / 590,6) [553] 4,1 (10 / 242,5) [327] 1.48 (0.72–3.06)
Muchachas 6,9 (19 / 273,5) [270] 2,6 (3 / 116,4) [155] 2.91 (0.84–10.00)
Niños 4,1 (13 / 316,5) [282] 5,6 (7 / 125,1) [170] 0,88 (0,34–2,62)

Bandim, 1981-1983 .

178 niños fueron vacunados primero con DTP y luego recibieron DTP durante el seguimiento. Tres niños no tenían información sobre sexo. Si ajustamos para la medición WAZ más reciente, la FC de 1.48 (0.72–3.06) se convirtió en 1.52 (0.74–3.15) .

Análisis 3

Los niños que recibieron DTP (con o sin OPV) como la vacunación más reciente tuvieron una FC de 1.77 (0.93-3.38) en comparación con los niños que recibieron una vacuna viva o ninguna vacuna y tuvieron una FC de 1.90 (0.92-3.94) si se compara solo con niños que recibieron vacunas vivas solamente (Tabla (Tabla 4).4 4) En un análisis de sensibilidad, que incluyó también a los 47 niños cuya sesión de pesaje más reciente había sido antes de octubre de 1980, los HR para DTP fueron de 1.89 (1.00–3.55) (Tabla(Tabla 4),4 4), el HR es 2.76 (1.07–7.07) para las niñas y 1.34 (0.56–3.22) para los niños.

Tabla 4

Análisis 3: tasas de mortalidad (MR) por 100 años-persona y razones de riesgo (HR) de niños de 6 a 35 meses en relación con la vacunación más reciente.

Tasa de mortalidad (muertes / persona-años) HR (IC 95%) Tuvo sesión de pesaje después del 1 de octubre de 1980 a HR (IC 95%) Todos los niños b

Estado de vacunación Difteria – tétanos – tos ferina (DTP) (± OPV) Sin DTP
Todas 6.2 (28 / 451.0) [535] 3,7 (14 / 382,0) [539] 1.77 (0.93–3.38) 1.89 (1.00–3.55)
Estado de vacunación DTP (± OPV) Solo vacuna viva (MV, OPV o MV + OPV)
Todas 6.2 (28 / 451.0) [535] 3,3 (10 / 303,84) [473] 1.90 (0.92–3.94) 1.99 (0.96–4.12)

Bandim, 1981-1983 .

a Ver figuraFigura 1;1; El ajuste para la medición más reciente de las puntuaciones z de peso para la edad no cambió la estimación .

b Incluya a 47 niños cuya sesión de pesaje más reciente antes de junio de 1981 había sido antes de octubre de 1980 .

Aunque el grupo era pequeño, vale la pena señalar que los niños que recibieron OPV solo tenían una mortalidad baja (Tabla S1 en material complementario), la FC para los niños vacunados con DTP (± OPV) en comparación con los niños vacunados solo con OPV fue 3.76 (0.89– 15,83).

Estudios de introducción de DTP

En los tres estudios de introducción de DTP en Guinea-Bissau rural y urbana, la vacunación con DTP se asoció con una FC de 2,14 (1,42-3,23) en comparación con los niños no vacunados con DTP (Figura (Figura 3).3) El efecto negativo fue significativo por separado para las niñas [HR = 2.60 (1.57–4.32)], pero no para los niños [HR = 1.71 (0.99–2.93)] (Tabla S3 en Material complementario) (prueba de interacción p  = 0.27).

Un archivo externo que contiene una imagen, ilustración, etc. El nombre del objeto es fpubh-06-00079-g003.jpg

Metaanálisis de los tres estudios sobre la introducción de la difteria-tétanos-tos ferina. El modelo de efectos fijos dio una estimación de 2,14 (1,42-3,23) y el modelo de efectos aleatorios dio 2,17 (1,39-3,38).

Discusión

Aunque se esperaba una menor mortalidad para los niños vacunados con DTP en comparación con los niños frágiles no vacunados, la vacunación con DTP se asoció con una mayor mortalidad, particularmente en las niñas.

Fortalezas y debilidades

Las visitas domiciliarias que precedieron a cada una de las sesiones de pesaje trimestrales aseguraron que teníamos información de seguimiento para todos los niños e información relativamente precisa sobre el momento del movimiento o la muerte. En los análisis iniciales, incluimos solo niños que habían asistido a las sesiones de pesaje trimestrales al menos una vez en los últimos 8 a 9 meses ( 5 ). Esto significaba que los niños que vivían principalmente fuera del área no estaban incluidos; Estos niños no tenían acceso a las vacunas comunitarias y vivían en otros lugares donde el riesgo de mortalidad bien podría haber sido mucho mayor. Tuvimos que excluir a algunos niños porque no se pudo encontrar su tarjeta (Figura(Figura 1).1) Los grupos excluidos (Figura(Figura 1)1) no tenían una mortalidad alta, por lo que el aumento de la mortalidad de los niños vacunados con DTP no se debe a la exclusión de los niños no vacunados con una mortalidad particularmente alta. Cuando aumentamos el poder del estudio al incluir niños vistos solo antes de octubre de 1980 (Figura(Figura 1),1), la estimación de HR para los vacunados con DTP versus los no vacunados con DTP como la vacuna más reciente cambió de 1.77 (0.93–3.38) a 1.89 (1.00–3.55).

Los sesgos inherentes en este estudio están claramente a favor de los niños vacunados con DTP ( 2 ): primero, la vacuna DTP protege contra tres enfermedades graves. En segundo lugar, los niños no vacunados con DTP generalmente eran niños considerados demasiado enfermos o demasiado débiles para ser vacunados, como lo demuestran las notas de la enfermera en la tarjeta de BHP y el hecho de que estos niños tenían un peor estado nutricional. En tercer lugar, los niños no vacunados con DTP asistieron a las sesiones de pesaje con menos frecuencia (Tabla(Tabla 1)1) y, por lo tanto, era más probable que se quedaran por períodos más largos en las áreas rurales donde el riesgo de mortalidad era mayor ( 12 ). Cabe destacar que pudimos obtener información de mortalidad de estos niños porque su padre y otros familiares se quedaron en el área de estudio.

Los expertos de la OMS han argumentado que el efecto negativo de la DTP es exagerado, porque los estudios solo se han llevado a cabo en situaciones con inmunidad colectiva contra la tos ferina y donde no se vería el beneficio de prevenir la tos ferina ( 13 ). Sin embargo, la tos ferina era endémica en la década de 1980 antes del lanzamiento del programa de vacunación en Guinea-Bissau, pero los tres estudios sobre la introducción de DTP en áreas urbanas y rurales de Guinea-Bissau mostraron un exceso de mortalidad asociado con la vacunación de DTP ( 5 , 12 )

Comparación con estudios previos de DTP y OPV

Este estudio fue pequeño (Tabla S1 en material complementario) y muchos resultados no fueron estadísticamente significativos; Por lo tanto, también era de esperar alguna variabilidad. Aún así, los resultados fueron muy similares a los estudios previos de la introducción de DTP y OPV. Los tres estudios tienen una evaluación precisa del estado de vacunación y el seguimiento prospectivo; los tres estudios han encontrado que la DTP está asociada con un aumento en la mortalidad por todas las causas ( 3 ). Un metaanálisis previo sugirió una mortalidad doblemente mayor para los niños vacunados con DTP ( 3).) Sin embargo, esto es probablemente una subestimación del efecto «verdadero» ya que el grupo no vacunado generalmente se ve afectado por varios sesgos de selección de salud negativos, incluido el sesgo de fragilidad. En los mejores estudios, sin sesgo de selección o buen control del sesgo de fragilidad, la DTP se ha asociado con una mortalidad cuatro a cinco veces mayor ( 2 , 5 ).

Como en este estudio, previamente hemos encontrado un exceso de mortalidad femenina después de la vacuna DTP ( 4 ). En nuestro metaanálisis anterior, comparamos las mujeres vacunadas con DTP con las mujeres no vacunadas con DTP, pero con las vacunadas con BCG, y la DTP se asoció con una FC de 2.54 (1.68–3.86). En los tres estudios sobre la introducción de DTP, muy pocos de los no vacunados con DTP habían recibido BCG. Por lo tanto, la DTP parece tener un marcado efecto negativo para las mujeres, independientemente de si se compara a las niñas vacunadas con DTP con las niñas totalmente no vacunadas o con las vacunadas con BCG.

Ha habido pocos estudios de OPV administrado solo ( 5 ). Por lo tanto, vale la pena señalar que el pequeño número de niños que recibieron OPV solo tuvo una mortalidad más baja que los niños vacunados con DTP en este estudio (Tabla S1 en Material complementario), aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa. Recientemente hemos podido documentar los efectos beneficiosos marcados de OPV en la mortalidad por todas las causas, tanto en ensayos aleatorios como en experimentos naturales con campañas de OPV ( 18 , 19 ).

Interpretación

Varios comités de la OMS han revisado previamente los efectos no específicos de vacunas y han descartado la posibilidad de que el DTP podría tener efectos negativos, y han sugerido que el efecto negativo de la vacuna DTP es probable que se explica por factores de confusión no controlada o sesgo ( 13 – 17 de ). Recientemente, el Grupo Asesor Estratégico de Expertos en Inmunización patrocinó una revisión de los posibles efectos no específicos de BCG, DTP y MV ( 15 , 16 ). Aunque se observó que la mayoría de los estudios (7/10) mostraron un efecto nocivo de DTP, la evidencia se consideró inconsistente porque dos estudios mostraron un efecto beneficioso. Además, la revisión invocó «un alto riesgo de sesgo» para todos los estudios observacionales ( 17 ).

Sin embargo, es importante considerar la dirección del sesgo. Todos los sesgos documentados favorecen al grupo vacunado porque la vacunación generalmente se retrasa en niños no saludables, y los niños no vacunados con DTP deben, por lo tanto, tener una mortalidad más alta que los niños vacunados ( 2 , 3 ). La revisión de la OMS mencionó cuatro posibles sesgos, que favorecerían al grupo no vacunado ( 15).) Primero, los niños enfermos pueden acudir con mayor frecuencia a un centro de salud para consulta y, por lo tanto, es más probable que reciban DTP, ya que la OMS ha recomendado la vacunación de niños enfermos; Este sesgo claramente no era relevante en Guinea-Bissau, donde ni las enfermeras ni las madres pensaban que un niño enfermo debía ser vacunado. En segundo lugar, comenzar el seguimiento de una encuesta en algún momento después de que se hayan administrado las vacunas DTP reales, como ocurriría a menudo en un entorno donde la información de vacunación se recopila con intervalos, podría significar que los niños frágiles del grupo no vacunado ya habían muerto, y que los niños vacunados con DTP, por lo tanto, tenían una mortalidad «no natural» alta ( 15 ). El único estudio que probó esto no encontró evidencia de tal sesgo ( 20) y, lo que es más importante, varios estudios, incluidos los tres estudios sobre la introducción de DTP en Guinea-Bissau, iniciaron la observación en la fecha de vacunación para casi todos los niños y encontraron fuertes efectos negativos. Por lo tanto, este sesgo no fue relevante en el presente estudio. En tercer lugar, censurar el seguimiento en la MV posterior eliminaría a algunos de los mejores niños del grupo vacunado con DTP y, por lo tanto, da una mayor mortalidad en el grupo DTP ( 15 ). Nuevamente, los estudios que han probado este sesgo potencial no han encontrado evidencia de tal sesgo ( 21 ) pero, lo que es más importante, varios estudios, como el presente, no censuraron la VM y encontraron efectos negativos igualmente fuertes para la DTP ( 2) Por lo tanto, este sesgo no fue relevante en este estudio. Cuarto, se ha discutido si un sesgo en los informes podría haber desempeñado un papel ( 15 ). La observación del aumento de la mortalidad después de DTP se informó hace más de 15 años ( 22 ), y no ha sido contradicha por un estudio prospectivo realizado adecuadamente. Por el contrario, han informado de varios otros grupos que DTP se asoció con un aumento de la mortalidad global ( 23 – 25 ) o superior hembra que la mortalidad macho ( 23 , 26 – 28 ). Por lo tanto, informar sesgo es una explicación muy poco probable. Ahora hemos informado todos los conjuntos de datos posibles de cuando se introdujo el DTP en las zonas urbanas y rurales de Guinea-Bissau ( 5).12 ); todos mostraron un efecto negativo de la vacuna DTP. Por lo tanto, el sesgo de notificación no es relevante en relación con los estudios sobre la introducción de DTP de Guinea-Bissau. Por lo tanto, los tres estudios de la introducción de DTP de Guinea Bissau ( 5 , 12 ) no están afectados por los sesgos teóricos utilizados para recomendar precaución en la interpretación de los estudios de observación que sugiere efectos deletéreos de DTP ( 15 – 17 ).

Aún no se han identificado los mecanismos inmunológicos específicos que explican por qué DTP y OPV tienen NSEs. Sin embargo, existe una creciente evidencia de que las vacunas vivas (BCG, Vaccinia) inducen un entrenamiento inmune innato que produce respuestas proinflamatorias más fuertes que pueden conducir a la protección contra infecciones no relacionadas ( 29 , 30 ). En contraste, los estudios de vacunas no vivas han sugerido que pueden inducir tolerancia que podría aumentar la susceptibilidad a infecciones no relacionadas ( 31 ). El patrón de peores efectos para las mujeres que para los hombres ha resultado ser sistemático para varias vacunas no vivas, incluidas la DTP ( 4 , 26 ), la vacuna antipoliomielítica inactivada ( 32 ), la vacuna contra la hepatitis B (33 ), vacuna pentavalente ( 34 ) y RTS, vacuna contra la malaria S ( 35 ). Este patrón no se ha estudiado desde una perspectiva inmunológica y aún no se ha encontrado una explicación.

Implicaciones y Conclusión

Nuestros datos mostraron claramente que las vacunas DTP se retrasaron en niños no saludables. Por lo tanto, los niños más sanos recibieron DTP primero, y los niños no vacunados con DTP deberían, por lo tanto, haber tenido una tasa de mortalidad más alta. A pesar de esto, la DTP se asoció con un aumento de la mortalidad infantil, particularmente para las niñas. Los tres estudios sobre la introducción de la vacuna DTP encontraron efectos negativos que son diferentes de lo que debería haberse esperado debido a los efectos preventivos de la enfermedad de la vacuna y los sesgos inherentes que favorecen a los niños vacunados ( 5 , 12 ). Los resultados también están en marcado contraste con los estudios sobre la introducción de la vacuna contra el sarampión, que muestran de manera uniforme reducciones de mortalidad muy fuertes ( 6 , 7 , 15).) Por lo tanto, los estudios sobre la introducción de DTP constituyen una clara señal de peligro de que DTP puede aumentar sustancialmente la mortalidad por cualquier causa.

Además de la señal de peligro, la DTP se asocia con una mayor mortalidad femenina en relación con la mortalidad masculina en todos los estudios disponibles. Las niñas no tenían mayor mortalidad que los niños en la era previa a la vacunación en África occidental ( 2 ). Por lo tanto, existe la necesidad de más investigación para evaluar el efecto de mortalidad general de DTP y cómo se pueden eliminar o modificar los efectos negativos de DTP. Por ejemplo, la administración conjunta de BCG y DTP puede reducir el efecto negativo de DTP ( 21 ). Los ensayos aleatorizados también han demostrado que MV o BCG administrados poco después de DTP pueden reducir el efecto negativo de DTP y disminuir la mortalidad ( 2 ). Dichas estrategias de inmunización alternativas deben probarse en ensayos aleatorios.

Dada la amenaza de la difteria, el tétanos y la tos ferina y la vacuna contra la tos ferina acelular menos efectiva utilizada en muchos países, es comprensible que haya habido renuencia a aceptar que la DTP podría tener efectos negativos para la salud general en los países de bajos ingresos. Sin embargo, los estudios de países de bajos ingresos han sido consistentes en mostrar el efecto nocivo de DTP ( 3 ); Además, los primeros estudios ahora muestran que las vacunas vivas y no vivas tienen NSEs diferenciales en los ingresos hospitalarios por enfermedades infecciosas en países de altos ingresos ( 36 , 37) Por lo tanto, parece que es hora de determinar si la DTP tiene efectos negativos en la salud general del niño y si tiene efectos negativos para explorar si los planes de vacunación alternativos podrían eliminar el problema.

En el sistema de inmunización global actual, la cobertura de la tercera dosis de DTP (DTP3) se utiliza como el principal indicador de rendimiento para los programas nacionales de inmunización. Esto claramente conducirá a un énfasis en aumentar la cobertura para DTP3 ( 1 ) más que la cobertura para otras vacunas. Dado que todos los estudios, incluido el presente, sugieren que la DTP está asociada con una mayor mortalidad femenina, esta es realmente una posición ilógica. Necesitamos usar indicadores de rendimiento del programa que estén positivamente asociados con una mejor supervivencia infantil.

Independencia

Las agencias de financiación no desempeñaron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación de datos, el análisis de datos, la interpretación de datos o la redacción del informe.

Transparencia

El primer autor afirma que el manuscrito es una descripción honesta, precisa y transparente del estudio que se informa; que no se han omitido aspectos importantes del estudio; y que se han explicado las discrepancias del estudio según lo planificado (y, si corresponde, registrado).

Compartir datos

Mediante solicitud a los autores.

Declaración de Ética

El estudio del estado nutricional fue planeado entre la SAREC (Agencia Sueca para la Colaboración en Investigación con Países en Desarrollo) y el Ministerio de Salud en Guinea-Bissau. No había comités éticos para la aprobación de la investigación en salud en el momento del estudio. El estudio se explicó a la población en reuniones comunitarias organizadas por el comité local y los investigadores antes del inicio de la recopilación de datos. No se solicitó el consentimiento de madres individuales, ya que el proyecto implementó políticas nacionales previstas para la vigilancia nutricional y la inmunización.

Contribuciones de autor

CB y PA propusieron el estudio. PA recolectó los datos originales. AR es responsable del sistema de vigilancia demográfica. SM y PA limpiaron los datos. SM realizó los análisis estadísticos. El primer borrador fue escrito por PA; Todos los autores contribuyeron a la versión final del artículo. PA actuará como garante del estudio.

Declaracion de conflicto de interes

Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un posible conflicto de intereses.

Notas al pie

Fondos. El presente estudio y la limpieza de los datos originales fueron respaldados por una subvención común de DANIDA y la Fundación Novo Nordisk. El trabajo sobre los efectos no específicos de las vacunas ha sido apoyado por el Consejo Danés para la Investigación del Desarrollo, el Ministerio de Asuntos Exteriores, Dinamarca [número de concesión 104.Dan.8.f.], la Fundación Novo Nordisk y el apoyo del 7PM de la Unión Europea para OPTIMUNISE (subvención: Salud-F3-2011-261375). CSB tenía una subvención inicial del ERC (ERC-2009-StG-243149). CVIVA es apoyado por una subvención de la Fundación Nacional de Investigación de Dinamarca (DNRF108). PA realizó una beca de investigación de la Fundación Novo Nordisk.

 

Material suplementario

El material complementario para este artículo se puede encontrar en línea en http://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpubh.2018.00079/full#supplementary-material .

Referencias

1. Fisker AB, Hornshøj L, Rodrigues A, Balde I, Fernandes M, Benn CS, et al. Efectos de la introducción de nuevas vacunas en Guinea-Bissau sobre la cobertura de la vacuna, la puntualidad de la vacuna y la supervivencia infantil: un estudio observacional . Lancet Glob Health (2014) 2 : e478–87.10.1016 / S2214-109X (14) 70274-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Aaby P, Benn CS, Nielsen J, Lisse IM, Rodrigues A, Ravn H. Probar la hipótesis de que la vacuna contra la difteria, el tétanos y la tos ferina tiene efectos negativos no específicos y diferenciales de sexo en la supervivencia infantil en países con alta mortalidad . BMJ Open (2012) 2 : e000707.10.1136 / bmjopen-2011-000707 artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Aaby P, Ravn H, Benn CS. La revisión de la OMS de los posibles efectos no específicos de la vacuna contra la difteria, el tétanos y la tos ferina . Pediatr Infect Dis J (2016) 35 : 1247–57.10.1097 / INF.0000000000001269 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Aaby P, Ravn H, Fisker AB, Rodrigues A, Benn CS. ¿La difteria-tétanos-tos ferina (DTP) está asociada con una mayor mortalidad femenina? Un metanálisis que prueba la hipótesis de los efectos no específicos de diferencia de sexo de la vacuna DTP . Trans R Soc Trop Med Hyg (2016) 110 : 570–81. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
5. Mogensen SW, Rodrigues A, Fernandes M, Benn CS, Ravn H, Aaby P. La introducción de vacunas contra la difteria-tétanos-tos ferina y la polio oral en bebés en una comunidad urbana africana: un experimento natural . EBioMedicine (2017) 17 : 192–8.10.1016 / j.ebiom.2017.01.041 Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Aaby P, Bukh J, Lisse IM, Smits AJ. Vacunación contra el sarampión y reducción de la mortalidad infantil: un estudio comunitario de Guinea-Bissau . J Infect (1984) 8 : 13–21. [ PubMed ] Google Scholar ]
7. Mogensen SW, Aaby P, Smedman L, Fernandes M, Martins CL, Rodrigues A, et al. La introducción de la vacunación estándar contra el sarampión en una comunidad africana urbana . BMJ Open (2016) 6 ( 12 ): e011317.10.1136 / bmjopen-2016-011317 Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Aaby P, Bukh J, Lisse IM, Smits AJ. Mortalidad por sarampión, estado de nutrición y estructura familiar: un estudio comunitario de Guinea-Bissau . J Infect Dis (1983) 147 : 693–701. [ PubMed ] Google Scholar ]
9. Jakobsen MS, Sodemann S, Mølbak K, Alvarenga IJ, Nielsen J, Aaby P. La interrupción de la lactancia materna después de los 12 meses de edad debido a un nuevo embarazo y otras causas se asocia con una mayor mortalidad en Guinea-Bissau . Int J Epidemiol (2003) 32 : 92–6.10.1093 / ije / dyg006 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Masmas T, Jensen H, da Silva D, Co A, Høj L, Sandström A, et al. Supervivencia entre niños sin madre en zonas rurales y urbanas de Guinea-Bissau . Acta Paediatr (2004) 93 : 99–105.10.1111 / j.1651-2227.2004.tb00682.x [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Jensen H, Benn CS, Lisse IM, Rodrigues A, Andersen PK, Aaby P. Sesgo de supervivencia en estudios observacionales del impacto de las vacunas de rutina en la supervivencia infantil . Trop Med Int Health (2007) 12 : 5–14.10.1111 / j.1365-3156.2006.01773.x [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Aaby P, Jensen H, Gomes J, Fernandes M, Lisse IM. La introducción de la vacuna contra la difteria, el tétanos y la tos ferina y la mortalidad infantil en las zonas rurales de Guinea-Bissau: un estudio observacional . Int J Epidemiol (2004) 33 : 374–80.10.1093 / ije / dyh005 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Grupo de trabajo SAGE Efectos no específicos de las vacunas. Recomendaciones basadas en la evidencia sobre los efectos no específicos de las vacunas que contienen BCG, DTP y sarampión sobre la mortalidad en niños menores de 5 años . Documento de antecedentes para las discusiones SAGE Ginebra (2014). Google Académico ]
14. Comité consultivo mundial sobre seguridad de las vacunas . Wkly Epidemiol Rec (2004) 79 : 269–72 [ PubMed ] Google Scholar ]
15. Higgins JPT, Soares-Weiser K, Reingold A. Revisión sistemática de los efectos no específicos de las vacunas que contienen BCG, DTP y sarampión . (2014) Disponible en: http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april (consultado el 1 de junio de 2014)
16. Grupo consultivo estratégico de expertos en inmunización. Wkly Epidemiol Rec (2014) 89 : 233–5. Google Académico ]
17. OMS. Comité asesor de investigación sobre inmunización e implementación de vacunas (IVIR-AC): resumen de conclusiones y recomendaciones de la reunión del 17 al 19 de septiembre de 2014 . Wkly Epidemiol Rec (2015) 90 : 1–8. [ PubMed ] Google Scholar ]
18. Lund N, Andersen A, Hansen AS, Jepsen FS, Barbosa A, Biering-Sørensen S, et al. El efecto de la vacuna oral contra la poliomielitis al nacer sobre la mortalidad infantil: un ensayo aleatorio . Clin Infect Dis (2015) 61 : 1504–11.10.1093 / cid / civ617 artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Andersen A, Fisker AB, Rodrigues A, Martins C, Ravn H, Lund N, et al. Las campañas nacionales de inmunización con la vacuna oral contra la poliomielitis (OPV) reducen la tasa general de mortalidad por todas las causas: un análisis del efecto de la campaña-OPV sobre la mortalidad infantil en siete ensayos aleatorizados . Frente. Public Health (2018) 6 : 13.10.3389 / fpubh.2018.00013 Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Aaby P, Ravn H, Roth A, Rodrigues A, Lisse IM, Diness BR, et al. Vacunación temprana contra la difteria, tétanos y tos ferina asociada con una mayor mortalidad femenina y sin diferencias en la mortalidad masculina en una cohorte de niños con bajo peso al nacer: un estudio observacional dentro de un ensayo aleatorio . Arch Dis Child (2012) 97 ( 8 ): 685–91.10.1136 / archdischild-2011-300646 artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Aaby P, Andersen A, Ravn H, Zaman K. La administración conjunta de vacunas BCG y difteria-tétanos-tos ferina (DTP) puede reducir la mortalidad infantil más que el programa de la OMS de BCG primero y luego DTP. Un nuevo análisis de los datos de vigilancia demográfica de las zonas rurales de Bangladesh . EBioMedicine (2017) 22 : 173–80.10.1016 / j.ebiom.2017.07.012 Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Kristensen I, Aaby P, Jensen H. Vacunas de rutina y supervivencia infantil: estudio de seguimiento en Guinea-Bissau, África occidental . Br Med J (2000) 321 : 1435–8.10.1136 / bmj.321.7274.1435 Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Moulton LH, Rahmathullah L, Halsey NA, Thulasiraj RD, Katz J, Tielsch JM. Evaluación de los efectos no específicos de las inmunizaciones infantiles en la mortalidad infantil temprana en una población del sur de la India . Trop Med Int Health (2005) 10 : 947–55.10.1111 / j.1365-3156.2005.01434.x [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Welega P, Nielsen J, Adjuik M, Debpuur C, Ross DA, Ravn H, et al. ¿Efectos no específicos de las vacunas contra la difteria, el tétanos y la tos ferina? Un análisis de los datos de vigilancia de Navrongo, Ghana . Trop Med Int Health (2012) 17 : 1492–505.10.1111 / j.1365-3156.2012.03093.x [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Velema JP, Alihonou EJ, Gandaho T, Hounye FH. Mortalidad infantil entre usuarios y no usuarios de atención primaria de salud en una comunidad rural de África occidental . Int J Epidemiol (1991) 20 : 474–9.10.1093 / ije / 20.2.474 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Krishnan A, Srivastava R, Dwivedi P, Ng N, Byass P, Pandav CS. El efecto diferencial de sexo no específico de la vacuna DTP puede explicar en parte el exceso de mortalidad infantil en niñas en Ballabgarh, India . Trop Med Int Health (2013) 18 : 1329–37.10.1111 / tmi.12192 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Hirve S, Bavdekar A, Juvekar S, Benn CS, Nielsen J, Aaby P. Efectos no específicos y diferenciales de sexo de las vacunas sobre la supervivencia infantil en las zonas rurales de la India occidental . Vaccine (2012) 30 : 7300–8.10.1016 / j.vaccine.2012.09.035 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Benn CS, Fisker AB, Jørgensen MJ, Aaby P. ¿Por qué preocuparse: vitamina A con la vacuna DTP? Vacuna (2007) 25 ( 5 ): 777–9.10.1016 / j.vaccine.2006.09.044 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S, et al. Bacille Calmette-Guerin induce una protección inespecífica dependiente de NOD2 contra la reinfección a través de la reprogramación epigenética de monocitos . Proc Natl Acad Sci USA (2012) 109 : 17537–42.10.1073 / pnas.1202870109 Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Benn CS, Netea MG, Selin LK, Aaby P. Un pequeño pinchazo: un gran efecto: inmunomodulación no específica por vacunas . Trends Immunol (2013) 34 : 431–9.10.1016 / j.it.2013.04.004 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Leentjens J, Kox M, Stokman R, Gerretsen J, Diavatopoulos DA, van Crevel R, et al. La vacuna BCG mejora la inmunogenicidad de la vacunación posterior contra la influenza en voluntarios sanos: un estudio piloto aleatorizado, controlado con placebo . J Infect Dis (2015) 212 : 1930–8.10.1093 / infdis / jiv332 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Aaby P, Garly ML, Nielsen J, Ravn H, Martins C, Balé C, et al. Aumento de la tasa de mortalidad femenina-masculina asociada con las vacunas inactivadas contra la polio y la difteria-tétanos-tos ferina: observaciones de ensayos de vacunación en Guinea-Bissau . Pediatr Infect Dis J (2007) 26 : 247–52. [ PubMed ] Google Scholar ]
33. Garly ML, Jensen H, Martins CL, Balé C, Balde MA, Lisse IM, et al. Vacunación contra la hepatitis B asociada con una mayor mortalidad femenina que masculina en Guinea-Bissau: un estudio observacional . Pediatr Infect Dis J (2004) 23 : 1086–92. [ PubMed ] Google Scholar ]
34. Fisker AB, Biering-Sørensen S, Lund N, Djana A, Rodrigues A, Martins CL, et al. Contrastando las tasas de mortalidad entre hombres y mujeres después de las vacunas de rutina con la vacuna pentavalente versus sarampión y la fiebre amarilla. Un estudio de cohorte de Guinea-Bissau . Vaccine (2016) 34 ( 38 ): 4551–7.10.1016 / j.vaccine.2016.07.034 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Klein SL, Shann F, Moss WJ, Benn CS, Aaby P. RTS, S vacuna contra la malaria y aumento de la mortalidad en las niñas . MBio (2016) 7 ( 2 ): e00514–6.10.1128 / mBio.00514-16 artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Sørup S, Benn CS, Poulsen A, Krause T, Aaby P, Ravn H. Vacuna viva contra el sarampión, las paperas y la rubéola y el riesgo de ingresos hospitalarios por infecciones no selectivas . JAMA (2014) 311 : 826–35.10.1001 / jama.2014.470 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Bardenheier BH, McNeil MM, Wodi AP, McNicholl JM, DeStefano F. Riesgo de hopsitalizaciones de enfermedades infecciosas no dirigidas entre niños de EE. UU. Después de vacunas inactivadas y vivas, 2005–2014 . Clin Infect Dis (2017) 65 ( 5 ): 729–37.10.1093 / cid / cix44 artículo libre de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Los artículos de Frontiers in Public Health se proporcionan aquí por cortesía de Frontiers Media SA

 

.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5868131/

About The Author