Fraude con los nuevos anticoagulantes: más sobre el caso Xarelto

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Los pacientes anticoagulados con Xarelto están sometidos a un riesgo desconocido de sangrado, potencialmente mortal

Las compañías que desarrollaron el fármaco no informaron ni a los investigadores ni a las agencias reguladoras de que el ensayo clínico que permitió su comercialización tenía serios problemas de validez

La EMA, tras las denuncias del BMJ, ha realizado un informe duramente criticado por investigadores independientes.   

En el año 2014, el Xarelto fue el medicamento que experimentó el mayor incremento en ventas anuales en el mundo (77%) y el 23 fármaco que más ventas facturó (3679 millones de dólares)

Ya hablamos del caso Xarelto hace unos meses, cuando dedicamos una entrada a la investigación del BMJ que había demostrado que el dispositivo utilizado para medir el INR (un parámetro que controla el grado de anticoagulación) de los pacientes participantes en el ensayo clínico ROCKET-FA, del brazo tratado con warfarina, era defectuoso: infraestimaba el rango de anticoagulación. Eso suponía que un número desconocido de pacientes tratados con warfarina habrían tenido un INR falsamente bajo y, por tanto, se les habrían administrado sobredosis de anticoagulante, sometiéndoles a un riesgo extra de sangrado.

Es decir, el ensayo ROCKET-FA en realidad estaba comparando el ribaroxaban con un grupo de pacientes probablemente sobretratados con warfarina y, por tanto, con más hemorragias de lo normal. Es una estrategia que la industria ha repetido mucho: comparo mi producto con la terapia estándar pero a unas dosis tóxica para así demostrar que la nueva molécula es más segura.

Relatábamos en el texto como el BMJ contactó en abril de 2015 con las agencias reguladoras FDA y EMA: ambos organismos afirmaron desconocer que el ROCKET-FA había utilizado este dispositivo defectuoso para medir el INR de los pacientes tratados con warfarina.

En noviembre de 2015, 7 meses después del aviso del BMJ, la EMA se dio por aludida y decidió iniciar una investigación.

Tanto las empresas como la Universidad de Duke, que participó directamente en el ensayo clínico, contestaron en diciembre de 2015 que habían re-examinado lo datos y que, aunque el sistema para medir el INR era defectuoso, no cambiaban las conclusiones del ROCKET-FA. Esta re-evaluación por parte de los directamente implicados no satisfizo a investigadores independientes.

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http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Assessment_Report_-_Variation/human/000944/WC500201726.pdf

En febrero de el año 2016, 10 meses después de que saltara la alarma, la EMA termina su propia investigación y confirma que las mediciones erróneas no parecen afectar las conclusiones del ROCKET-FA:

“Consideramos que las deficiencias señaladas de los dispositivos de INR podrían conducir potencialmente a inapropiados incrementos de las dosis de warfarina. Sin embargo, esto, probablemente, ha tenido un impacto menor en las conclusiones de eficacia del fármaco basadas en las comparaciones entre los grupos del estudio”

La FDA, mientras, sigue analizando sus propios datos y todavía no ha hecho una evaluación definitiva; por el momento no recomienda cambios en las indicaciones o advertencias especiales de seguridad.

¿Fin de la historia?

Pues no.

Los pacientes en EE.UU. están demandando a Janssen y Bayer por supuesto engaño a los usuarios sobre la seguridad y eficacia de rivaroxaban (Xarelto).

La judicialización de estos casos suele traer sorpresas y aportar documentos normalmente no accesibles. Bayer ya se está “poniéndose de lado” al aludir que la responsabilidad de llevar a cabo el ensayo clínico fue de Janssen

Pero aun hay más: ni los fabricantes ni los reguladores han contado todo lo que saben.

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http://www.bmj.com/content/354/bmj.i5131

En un reciente nuevo artículo de la serie, el BMJ publica las evidencias de que

(1) las compañías que desarrollaron el fármaco sabían que el sistema de medición del INR era defectuoso; y

(2)decidieron no informar de ello ni a los investigadores, ni a las agencias reguladoras, ni, por supuesto, a los pacientes que participaron voluntariamente en el ensayo clínico y que estuvieron sometidos a un riesgo mayor de sangrado; que

(3) las agencias reguladoras han actuado de manera negligente en todas las fases del proceso de evaluación; y que, en este momento

(4) se están haciendo re-análisis poco satisfactorios de los datos por parte de investigadores con fuertes conflictos de interés y las propias empresas.

El BMJ cuenta todo esto en un extenso artículo de 6 páginas que intentaremos resumir y simplificar

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https://www.parexel.com/

Los investigadores sabían que algo iba mal

Markku Kaste, uno de los investigadores del ensayo ROCKET-FA y el ex jefe del Grupo de Investigación Clínica del Hospital Central de la Universidad de Helsinki, ha declarado al BMJ que durante la realización del ensayo clínico ya planteó que era necesario validar el correcto funcionamiento del dispositivo de medición del INR en el brazo de los pacientes tratados con warfarina. Según Kaste, los monitores del ensayo pertenecientes a la empresaParexel, le aseguraron “que no había nada de qué preocuparse.”

El BMJ ha preguntado a Parexel si conocía el mal funcionamiento del dispositivo de medición del INR. Un portavoz de la empresa dijo que no podía hacer comentarios debido a sus obligaciones de confidencialidad con su cliente, Janssen.

Sin embargo, el BMJ ha sabido que las dudas acerca del posible mal funcionamiento del dispositivo no solo fuero expresadas por Kaste. Poco después de que se iniciara el ensayo clínico en febrero de 2007, miembros del comité ejecutivo del ensayo enviaron por correo electrónico a Janssen sus dudas sobre la exactitud y fiabilidad de las mediciones del INR. Como consecuencia de estas reclamaciones, Janssen puso en marcha un sistema de re-medición o verificación del INR llamado Covance, a principios de 2008.

En una carta de Janssen a los investigadores fechada el 21 de febrero de 2008, la empresa describe el nuevo kit para la recogida ciega de muestras de pacientes en los que los investigadores sospechen que puede haber errores de medición del INR. La carta de Janssen no explica los problemas que llevaron a la empresa a enviar los kits especiales ni tampoco se adapta el protocolo de investigación a este nuevo procedimiento.

Tanto Bayer como Janssen han dicho que al BMJ que se presentaron 149 muestras al programa de verificación (78 en el brazo del rivaroxaban y 71 en el de la warfarina). Según los abogados de Janssen tan solo en 16 casos, los resultados “se registraron como incompatibles”.

Puesto que el brazo rivaroxaban utilizaba un dispositivo simulado para medir el INR (este brazo no necesitaba monitorizar el INR pero al ser un ensayo cegado había que repetir los mismos procesos en todos los participantes), los 16 casos “con INRs incompatibles” pertenecían al grupo de pacientes que tomaban warfarina: es decir, el 23% de los pacientes remitidos para la verificación tuvieron “datos incompatibles”.

Sin embargo, no queda claro cómo define Janssen “datos incompatibles” y la empresa no lo ha explicado cuando se lo ha preguntado el BMJ.

Lo más alarmante es que Janssen no advirtió a la FDA ni del proceso de verificación, ni de las dudas de los investigadores sobre el funcionamiento del dispositivo, ni se incorporaron los resultados corregidos a la base de datos para su explotación estadística final.

Peter Rothwell, profesor de neurología clínica en la Universiad de Oxford, miembro del comité de seguimiento del ensayo clínico, ha explicado al BMJ que:

“no recuerdo que nadie nos informase del programa de verificación. Es evidente que, si el promotor del ensayo tenía preocupaciones acerca de la validez de la prueba de INR, tendría que habérselo dicho a los miembros del comité”

Markku Kaste se quejó al BMJ de que los datos del programa de verificación del INR se deberían haber compartido con los investigadores porque eran “vitales para el control de la pertinencia ética del ensayo clínico”.

Y continua Kaste:

“En mi institución tengo que renovar la aprobación ética anualmente y es cuestionable que se hubiera dado la aprobación si se hubiera sabido que había problemas con el dispositivo”

Concluye este investigador:

“Yo ahora tengo serias dudas acerca de la validez del ensayo ROCKET AF. Posiblemente esté sesgado a favor de rivaroxaban”.

Las agencias reguladoras negligentes y a favor de los intereses de las empresas

Según el BMJ, además de la fraudulenta actuación de Janssen, los reguladores también debían haber tomado medidas mucho antes. A pesar de haber afirmado que desconocían los problemas con el dispositivo, al parecer no fue así.

Como parte del diseño del ensayo, se tomaron muestras de los participantes en las semanas 12 y 24 del ensayo. Una muestra se analizaba en el dispositivo utilizado en el punto de atención (con el funcionamiento defectuoso) y la otra se remitía a un laboratorio central; se querían hacer estudios farmacodinámicos; los resultados debían permanecer ciegos hasta que se completara el ensayo.

Estos análisis emparejados de las semanas 12 y 24 no fueron utilizados para determinar la precisión del dispositivo antes de la aprobación del fármaco por las agencias reguladoras. Sin embargo, desde que el BMJ denunció el problema, estas muestras han cobrado una especial importancia.

Al parecer, estos datos han sido utilizados por Bayer y Janssen para demostrar ante la EMA que “los problemas potenciales existentes con el control del INR no tuvieron impacto en las conclusiones del estudio ROCKET-AF”.

Sin embargo, el examen de estos análisis emparejados, realizado por las empresas, no incluyó a todos los pacientes. Cuando el dispositivo defectuoso fue retirado en diciembre de 2014, la empresa fabricante señaló unas poblaciones específicas de pacientes que tenían supuestamente más probabilidades de tener lecturas defectuosas. Bayer y Janssen centraron sus análisis en estos subgrupos.

Thomas Marciniak, ex funcionario de la FDA, revisor de la solicitud de Janssen para usar el rivaroxaban en el síndrome coronario agudo, dijo al BMJ que estos re-análisis “no tenían valor” ya que “las imprecisiones no se limitaron al grupo de pacientes re-evaluados

La revisión (exculpatoria) publicada en febrero de 2016 por la EMA parece corroborar la preocupación de Marciniak. Los análisis de los datos emparejados de las semanas 12 y 24 tienen discrepancias con “potencial relevancia clínica en aproximadamente el 35% de las mediciones”.

El rango de INR durante el ensayo clínico que debían tener las personas que tomaban warfarina tenía que estar entre 2 y 3. Sin embargo, el informe de la EMA muestra que en la semana 12, el 28% de las lecturas del laboratorio central estaban por encima de 4, correspondiéndose con lecturas del dispositivo defectuoso por debajo de 3 (y algunos estaban por debajo de 2). Los documentos obtenidos por el BMJ, en virtud del derecho a la libertad de información, muestran que esta cifra ascendió al 33% en la semana 24.

El informe de EMA reconoce que la warfarina puede haber sido inadecuadamente dosificada en los participantes cuyas lecturas tuvieron un INR menor que el medido por el laboratorio central. Estas conclusiones coinciden con las de la FDA.

Para estimar el efecto de la mala interpretación, la EMA pidió a Bayer que comparara las tasas de eventos adversos entre los participantes cuyos datos del laboratorio central cayeron dentro del rango recomendado de INR y aquellos cuyo INR estaba fuera de rango. Estos análisis encontraron que cuánto mayores eran las diferencias de lectura del INR, mayores eran las tasas de hemorragia mayor. Los participantes con lecturas con diferencias mayores de 2 unidades, tenían un 40% más de riesgo de tener un sangrado importante en comparación con los pacientes cuyas lecturas coincidían.

A pesar de todos estos datos, el informe de la EMA de febrero de 2016, como ya hemos señalado, concluyó que el balance riesgo/beneficio se mantenía a favor del rivaroxaban

Marciniak describe el informe de la EMA directamente como un“encubrimiento”:

“El regulador ha ignorado las grave  inexactitudes del dispositivos que sus propios análisis revelan”. 

El ex farmacólogo clínico de la FDA, Bob Powell, que también ha trabajado para la industria y el mundo académico, ha declarado al BMJ que se siente “decepcionado” con la conclusión de la EMA.

Carl Heneghan, profesor de medicina basada en la evidencia en la Universidad de Oxford y coordinador de una próxima revisión Cochrane de los nuevos anticoagulantes, cree que los pacientes participantes en el ensayo estuvieron expuestos a un riesgo excesivo y evitable de daño:

“La decisión de no cambiar la etiqueta [de rivaroxaban] por parte de la EMA no describe con precisión la incertidumbre en torno a los resultados del ensayo”.

Pero si la EMA está siendo duramente criticada por sus conclusiones en el informe, la FDA también se está llevando lo suyo. Marciniak afirma que la FDA debería haber identificado la validez de las mediciones con los datos emparejados de las semanas 12 y 24, antes de la aprobación del Xarelto.

De hecho, la división de la FDA responsable de la revisión del ROCKET AF, ya estaba preocupada por las mediciones del INR. En marzo de 2011, durante el proceso de evaluación, la FDA pidió a Janssen que le mandara información acerca de la precisión del dispositivo. Pero, según documentos legales de los demandantes, la empresa no informó ni del programa de verificación que había puesto en marcha ni de la existencia de las muestras emparejadas. Janssen no ha respondido a las preguntas formuladas por el BMJ sobre el asunto, despachando el tema con ligereza:

“Hemos actuado con urgencia, diligencia y en los mejores intereses de los pacientes y prescriptores, en el intercambio de datos con los reguladores y los responsables del seguimiento del ensayo ROCKET-AF”.

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http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMc1604020

El re-análisis de las compañías

Bayer y Janssen, en febrero de 2016 publican una carta en el NEJMseñalando que habían comprobado, junto con una comisión de la universidad de Duke, que el mal funcionamiento del dispositivo no afectaba a los resultados del ensayo clínico. Sin embargo, en la carta no se incluía un análisis de los datos emparejados de la semana 12  y 24, a pesar de que un revisor de la carta había preguntado específicamente:

“¿Qué porcentaje de hemorragias mayores en el grupo de warfarina tenían un INR elevado medido en las muestras remitidas al laboratorio central?”

Manesh Patel, profesor asociado de medicina en la Universidad de Duke y primer firmante del artículo original del ROCKETT y de esta carta, explicó a los editores del NEJM que “no era posible responder a esa pregunta porque no tenían ninguna doble medición sistemática de los datos”

Sin embargo, en los documentos legales que se van conociendo, los abogados de Janssen contradicen esta explicación al indicar que los datos de las muestras emparejadas estaban disponibles para los autores. Patel no ha respondido al BMJ sobre este asunto.

Tras  una carta al editor del NEJM del profesor Robert Powel, de la Universidad de Carolina del Norte, publicada 5 meses después (julio de 2016), donde se solicitaba en análisis de los datos emparejados de las semanas 12 y 24, Patel y sus colegas volvieron a analizar los datos de nuevo. Calcularon que el 13% de los pacientes tratados con warfarina tuvieron resultados discordantes en las semanas 12 o 24; el 4% en ambos cortes. Sin embargo, llegaron a la misma conclusión: estos datos no cambiaban los resultados del ROCKET-FA

Patel y sus co-autores también informaron de que en el grupo de pacientes tratado con warfarina con discrepancias en la medición del INR, hubo más eventos isquémicos y hemorrágicos que en el grupo de pacientes sin discrepancias. Según ellos, el aumento tanto de los eventos isquémicos como de los hemorrágicos, contrarresta la hipótesis de que el mal funcionamiento del dispositivo sería el que habría dado lugar a un aumento de las complicaciones.

Powell no está de acuerdo con esta explicación y refirió al BMJ que es habitual que por encima de un INR de 4, aumenten tanto los fenómenos isquémicos como los hemorrágicos. Añadió que las discrepancias en las lecturas del INR no se produjeron en los mismos pacientes en las semanas 12 y 24; por tanto, que la variación se habría producido durante todo el estudio.

Hay dudas sobre la independencia de los análisis del comité formado por la Universidad de Duke para comprobar los datos del ROCKET-AF, ya que hay empleados de Janssen y Bayer entre sus miembros. Según el BMJ, es muy probable que tanto Janssen como Bayer hayan conocido el grado de discordancia en los datos emparejados antes de que la carta del NEJM fuera publicada.

De hecho, los abogados de los demandantes de Estados Unidos alegan que el 21 de septiembre de 2015, Janssen y Bayer mantuvieron una reunión interna para analizar que el 32% de los datos emparejados tenían diferencias de más de 0,5 unidades. Un portavoz de Bayer dijo que las empresas “no han intentado influir en el comité responsable de re-analizar los datos del ROCKET AF y publicarlos en el NEJM”. Sin embargo, el propio Patel reconoce que las empresas participan en el comité de re-análisis.

¿Cuánta discrepancia es tolerable?

Gran parte del debate gira en torno a qué grado de inexactitud es considerado aceptable. En el caso de los dispositivos portátiles utilizados en el punto de atención para medir el INR, la FDA exige al menos un 90% de acuerdo con las mediciones realizadas en un laboratorio de referencia, pero hay datos que hacen pensar que la FDA va a endurecer este requisito.

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Como puede verse en la caja publicada en el texto del BMJ que estamos comentando, la FDA se está replantando revisar el estándar aceptado hasta el momento debido a los eventos adversos que se están produciendo. En los últimos 2 años la FDA ha recibido 3231 avisos de mal funcionamiento de estos dispositivos portátiles, que han implicado 384 daños graves y 18 muertes. Increíblemente estos sistemas están clasificados como de riesgo tipo II lo que significa que no necesitan estudios clínicos que demuestren su seguridad y efectividad.

El propio ensayo ROCKETT-AF se ha utilizado como argumento para mejorar los estándares de exactitud exigidos a estos dispositivos: están afectando a la validez de los datos de los ensayos clínicos que comparan los nuevos anticoagulantes con la warfarina

¿Se puede confiar en el ROCKET-AF? 

El impactante texto del BMJ termina haciéndose esta pregunta. Antes de contestar, la autora Deborah Cohen, associate editor del BMJ, recuerda que ha habido más problemas con el ROCKET-AF además del relatado en el texto.

Durante la evaluación del medicamento, dos de los revisores clínicos del rivaroxaban de la FDA votaron en contra de su aprobación debido a un control inadecuado de la warfarina en el ensayo. El tiempo medio que la warfarina estuvo en rango terapéutico fue del 55%, menos del que se considera adecuado y se ha exigido para los ensayos de otros nuevos anticoagulantes.

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Uno de esos revisores que votaron en contra es el prestigioso Steven Nissen, un cardiólogo de la Clínica Cleveland que fue el resonsable de la retirada en Europa del antidiabético Avandia. Este médico declaró al New York Times que:

“Teniendo en cuenta que ahora sabemos que el dispositivo era defectuoso, no hay manera de que nadie pueda saber los verdaderos resultados del ensayo clínico”

Heneghan también lo tiene claro:

“Todo lo que ahora sabemos implica que todavía hay dudas sobre si el medicamento es seguro; necesitamos un ensayo clínico independiente que lo demuestre” 

Las agencias reguladoras, en cambio, prefieren seguir sometiendo a los enfermos a un riesgo desconocido que hacer daño comercial a las multinacionales retirando el Xarelto del mercado.

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Es como jugar a la ruleta rusa en cabeza ajena, algo que vemos con cada vez más frecuencia con los nuevos medicamentos

 

FUENTE: http://www.nogracias.eu/2016/10/18/fraude-con-los-nuevos-anticoagulantes-mas-sobre-el-caso-xarelto/

 

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