Licencias adaptativas: más facilidades para la industria; más peligros para la salud pública

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David Hammerstein, nuestro “corresponsal” en Bruselas, lleva tiempo advirtiendo del peligro de las licencias adaptativa. La inevitablemente inequitativa medicina personalizada está siendo la excusa, como lo fueron las enfermedades graves en su momento, para debilitar las garantías científicas necesarias para comercializar un nuevo medicamento, dejándolas en prácticamente meras anécdotas. Es un neo-oscurantismo disfrazado de innovación:

“Se busca “un acceso temprano” y rápido para los nuevos tratamientos, con menos inversiones económicas, con la finalidad de asegurar unos mayores ingresos para la industria farmacéutica: más predecibles y más seguros. Unos ensayos clínicos más cortos, menos fiables, con menos participantes y más baratos. Se trata de un intento de generalizar un modelo “bajo coste” mediante aprobaciones “prematuras” para los nuevos medicamentos, modificando a la baja las ya débiles exigencias de evidencias empírico-experimentales y de control externo del actual sistema de evaluación de los nuevos productos biomédicos. Las justificaciones empleadas hacen referencia a la necesidad de nuevos tratamientos “personalizados” que solo pueden ser beneficiosos para poblaciones muy concretas… Los académicos que defienden estas ideas (algunos de ellos con conflictos de interés con la industria farmacéutica) afirman que los pacientes deben aceptar un grado más alto de incertidumbre a cambio de obtener un “acceso temprano” a los nuevos medicamentos, lo que se denomina el “canje entre acceso y evidencia” (access vs. evidence trade-off)”

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Ahora, una carta remitida por 9 científicos y académicos (entre ellos uno de los promotores de NoGracias, el Profesor Joan-Ramon Laporte) a dos altos cargos de la Agencia Europea del Medicamento (European Medicines Agency/EMA) -el Profesor Rasi (Director Ejecutivo) y el Dr. Eichler (Senior Medical Officer)-, publicada en la web de la organización European Public Health Alliance (epha), advierte de los serios riesgos que pueden emerger si se siguen debilitando las garantías científicas de los nuevos medicamentos sin un estricto control regulador.

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El BMJ también se ha hecho eco de la carta

Debido a su interés y la necesidad urgente de informar y sensibilizar sobre los peligros de esta vía a los políticos y autoridades españolas, reproducimos la carta traducida:

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Estimados Prof. Rasi y Dr. Eichler:

Gracias por el desarrollo de la idea de licencia adaptativa. Pensamos que tiene un gran beneficio potencial para la sociedad. No es casualidad que ustedes hayan desarrollado este concepto, dado el papel fundamental que su Agencia ha jugado en la promoción de la transparencia y el reconocimiento del potencial beneficio del acceso abierto a los datos de los ensayos clínicos.

Sin embargo, hemos analizado algunos de los supuestos en los que se basa su propuesta y que señalamos en esta lista (debajo las evidencias que están en contra de esas ideas) :

1. Los nuevos fármacos y productos biológicos son más eficaces y más seguros que los actuales (y, por tanto, “nuevo” “innovación” son palabras sinónimas).

Esta premisa no está basada en ninguna evidencia sólida. La definición de lo que es “innovación” sigue estando poco clara.

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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23076962

En una revisión Cochrane se pudo comprobar como 297.744 pacientes que participaron en 743 ensayos clínicos fueron sometidos a tratamientos “innovadores” que, en su conjunto, fueron solo ligeramente mejores que los fármacos con los que se comparaban o el placebo. O dicho de otra manera: casi la mitad de los nuevos medicamentos eran peores que los fármacos más antiguos o que el placebo. Nuevo no es sinónimo de innovador.

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http://bmjopen.bmj.com/content/4/2/e004289.full

En este texto del BMJ Open, se comprueba como de 406 nuevas moléculas aprobadas en Canada entre 1997 y 2012, 87 (21,4%) fueron retiradas o tuvieron una advertencia seria de seguridad. La probabilidad de que el medicamento tuviera problemas graves de seguridad no dependía de si el medicamento aportaba o no ventajas sustanciales o de si era o no un fármaco biológico. Es decir, nuevo o biológico no significa más seguro.

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http://bmjopen.bmj.com/content/5/5/e006816.full

Las agencias de evaluación otorgan el estatus de prioritario a aquellos medicamentos dirigidos a tratar enfermedades graves o que ofrecen ventajas de eficacia o seguridad importantes. En Canada, un proceso de evaluación prioritario dura 180 días; uno normal, 300 días. Las revisiones prioritarias tienen dos problemas: son más costosas para las arcas públicas y en algunos estudios los fármacos introducidos por esta vías se han relacionado con posteriores problemas de seguridad con más frecuencia que los medicamentos aprobados por las vías de evaluación normales. Por eso parece importante conocer si las agencias son capaces de discernir adecuadamente qué medicamentos irán por la vía rápida y cuáles por la normal. En el artículo del BMJ Open se ha demostrado que la agencia reguladora canadiense no lo hace demasiado bien: de 345 fármacos evaluados, la agencia canadiense otorgó el estatus de evaluación prioritaria a 91 moléculas mientras que dos organismos farmacoterapéuticos independientes se lo hubieran otorgado solo a 52. Es decir, hay que dudar de la capacidad de las agencias para seleccionar adecuadamente qué medicamentos deben ser evaluados de forma prioritaria.

2. Los mecanismos reguladores actuales del mercado de medicamentos y tecnologías y los controles post comercialización dificultan la innovación y pueden retrasar el acceso de la población a los nuevos medicamentos. Es decir, suponen algo negativo para todas las partes.

En realidad las evidencias nos dicen que las vías rápidas se están aplicando a fármacos que no son tan innovadores

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http://www.bmj.com/content/351/bmj.h4633

En el BMJ publicó el año pasado un artículo que demostraba como el incremento de fármacos revisados prioritariamente no era paralelo al número de fármacos first in class. Por tanto, no parece que los mecanismo de evaluación estén suponiendo un retraso en la incorporación de medicamentos verdaderamente innovadores al mercado; al contrario, parece excesivo el número de fármacos que son evaluados prioritariamente.

3. Las vías rápidas de entrada en el mercado (ya sea con procedimientos preferentes ya existentes o con las licencias adaptativas propuestas) son beneficiosas para la sociedad.

Al contrario, las evidencias señalan como las vías rápidas de aprobación de medicamentos se relacionan con más problemas de seguridad de los fármacos en el periodo postcomercialización

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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4415721/

En la referencia de arriba se puede comprobar como las vías de evaluación prioritarias que gestiona la agencia reguladora canadiense están suponiendo más riesgos para los pacientes; los medicamentos evaluados por las vías normales suelen tener menos problemas de seguridad en el periodo post-comercialización

4. Reversibilidad: los pacientes que acceden a los nuevos medicamentos gracias a las vías rápidas de aprobación van a beneficiarse de poder abandonar las viejas terapias. Si finalmente fallara el nuevo medicamento tanto reguladores como profesionales actuarían prontamente para evitar los potenciales daños y se pondrían en marcha instrumentos eficaces para difundir las pertinentes restricciones de uso.

Una vez que se permite la entrada temprana en el mercado de un fármaco es muy difícil controlar las condiciones de su utilización incluso si se demuestra que el medicamento necesita restricciones importantes en su uso

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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2518182/

Las advertencias de seguridad de medicamentos ya comercializados no influyen de manera importante en la prescripción. En la referencia señalada se observa el mínimo impacto que las advertencias sobre la seguridad de ciertos antipsicóticos tuvieron en las tasas globales de uso de los fármacos en la población con demencia. Es decir, es fundamental evaluar muy bien la seguridad de los medicamentos antes de su comercialización ya que después, aunque se detecten problemas, la prescripción no se ve afectada. No parece que las vías rápidas sean globalmente beneficiosas para los pacientes como asume la EMA 

5. Las variables subrogadas o resultados intermedios (para las que no hay evidencia de que estén relacionadas científicamente a resultados clínicos relevantes para los pacientes) son aceptables como objetivos de los ensayos clínicos.

Captura de pantalla 2016-06-02 a las 8.59.32En el análisis de las 54 nuevas moléculas contra el cáncer aprobadas por la FDA entre los años 2008 y 2012, 36 lo fueron basándose en variables intermedias o subrogadas (67%), la mitad por la vía rápida. Tras casi 5 años de seguimiento, 35 de los fármacos aprobados considerando objetivos intermedios todavía no tenían evidencias de su efecto beneficioso sobre la supervivencia global o incremento de la supervivencia relacionada con el tumor (lo que supone más de la mitad de todos los antineoplásicos aprobados en este periodo). Las variables subrogadas no deberían considerarse a la hora de aprobar nuevos medicamentos. La mayoría de los antineoplásicos aprobados, considerando estas variables, se están utilizando desde hace años, con un enorme gasto y con potenciales efectos tóxicos a los paciente, sin que realmente los estén beneficiando.

6. Los mecanismos regulatorios actuales dirigidos a la fase post-comercialización son efectivos, si hiciera falta cambiar, revertir o limitar alguna mala decisión inicial.

Por el contrario, todas las evidencias señalan que el sistema actual reacciona muy lentamente, incluso cuando el uso de los medicamentos se asocia a un aumento de la mortalidad. Los controles post-comercialización son lentos y no protegen a los pacientes

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En una reciente revisión, de 462 medicamentos retirados del mercado, entre 1953 y 2013, solo el 9,3 lo fue en todo el mundo a la vez; el 39% fue retirado solo en 1 país. Las retiradas de medicamentos son significativamente menores en África. Entre la notificación del primer efecto adverso -que finalmente constituyó la causa de retirada- y la retirada definitiva del mercado del fármaco, pasó una media de 6,6 años; esta media no ha tendido a disminuir con el tiempo. Es decir, los controles post-comercialización de las agencias reguladoras fallan estrepitosamente en todo el mundo a la hora de proteger a los pacientes, sobre todo en países con administraciones más débiles. El actual desempeño de las agencias reguladoras no permite ser muy optimistas a la hora de valorar introducir unas menores exigencias científicas para los nuevos fármacos basándose en que los controles post-comercialización funcionan.

7. “Que algo sea mejor que nada” es un principio aceptable para la regulación de los medicamentos y tecnologías sanitarias.

Un comparador inerte (placebo) no facilita información suficiente sobre el rendimiento de un medicamento, y puede ser no ético. La utilización de placebos también suele impedir que el ensayo sea verdaderamente ciego.

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http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=899516

La comparación con placebo debería hacerse solo cuando no existe alternativa. Si la alternativa existe, la aprobación de los nuevos medicamentos debería hacerse considerando que aporta más que los fármacos que ya se están utilizando (efectividad comparada). Sin embargo, en el estudio citado arriba, el 30% de las nuevas moléculas aprobadas entre los años 2000 y 2010 por la FDA para patologías que ya tenían medicamentos eficaces en el mercado, fueron comparados solo con placebo para conseguir la aprobación; no aportaron, por tanto, estudios de eficacia comparada. En algunos grupos terapéuticos, la situación es más grave: terapias hormonales (solo un 33% de estudios comparativos); cáncer (un 35%) o alteraciones genito-utinarias (38%)

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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2853699/

En un estudio realizado en Europa, solo el 10% de los nuevos medicamentos introducidos entre 1999 y 2005, demostraron ser mejores que los más antiguos en el momento de su incorporación al mercado (es obvio que cuando se compara un nuevo medicamento con placebo habiendo alternativas en el mercado, no podemos saber si el nuevo es mejor que los viejos; pero es que cuando se comparan dos medicamentos activos, solo se suele exigir que el nuevo no sea inferior al más antiguo, un criterio científico que da pocas garantías de que realmente pueda ser superior a lo viejo)

8. Nuestros actuales sistemas de información son suficientes para garantizar que la introducción de medicamentos a través de las nuevas vías rápidas, como las licencias adaptativas, contará con datos no sesgados que permitirán aceptar como válidos lo registrado

Esta es una premisa que no está apoyada por la realidad

(Nota del Editor: Pueden verse todas las citas bibliográficas que aportan los autores en el ANEXO de este pdf; nosotros solo hemos seleccionado algunas referencias que nos parecían ilustrativas)

Las pruebas en que se basan estos supuestos no son nada convincentes, desde nuestro punto de vista, podría existir una extraordinaria incertidumbre en su desarrollo operativo. Por lo tanto, esperamos con impaciencia la publicación de todos los documentos relacionados con esta nueva vía rápida de aprobación de medicamentos. Mientras, considerando la importancia de los medicamentos como elementos beneficiosos en el cuidado de la salud, sugerimos algunos sutiles cambios y modificaciones en su conceptualización. La mayoría de estas ideas proceden de la experiencia exitosa del modelo de enfermedades huérfanas:

1. Los medicamentos que pretendan acceder por la vía rápida que suponen las licencias adaptativas deben ser seleccionados con criterios explícitos y transparentes basados en el impacto de la enfermedad en cuestión o los problema de salud derivados.

2. Se debe acordar públicamente un calendario de evaluación basado en el enfoque Perfil de Objetivos del Producto (Target Product Profile).

3. Los términos científicos deben ser utilizados correctamente, ya que existe la posibilidad de que sean mal interpretados. El término “evidencia de mundo real” es un eufemismo para dar por válidas observaciones anecdóticas y que puedan sustituir a evidencias producidas en contextos experimentales validados.

4. Antes de que la vía rápida de las licencias obligatorias conduzca a la aprobación de cualquier nuevo medicamento, se debe acordar un protocolo que sea legalmente vinculante para todas las partes. Esta salvaguarda es necesaria para garantizar una adecuada rendición de cuentas, dadas las considerables sumas de dinero público que ya han sido invertidos y que serán invertidas en el futuro y debido al papel que los pacientes van a desempeñar en la generación de evidencias de medicamentos que están siendo evaluados todavía. Es un forma de co-desarrollo con grandes beneficios potenciales pero donde existe una necesidad más imperiosa de comunicar adecuadamente la incertidumbre existente a los pacientes implicados, que ahora se encontrarán en una situación intermedia entre “paciente” y “sujeto de investigación”. Cualquier malentendido puede reducir los beneficios potenciales de la iniciativa.

5. Cualquier registro de licencia adaptativa debe tener un plan inicial de desarrollo claramente definido incluyendo la población potencialmente beneficiarios así como toda la información sobre la incertidumbre existente que debe ser trasladada de manera objetiva a los enfermos.

6. De acuerdo con las tradicionales garantías de la EMA, esperamos que todos los documentos relativos a las licencias adaptativas sean públicos de manera ágil. Esta salvaguarda es especialmente importante ya que la iniciativa está basada en una determinada interpretaciones de los problemas actuales y en sus propias propuestas de soluciones.

Esperamos que las agencias de evaluación de nuevas tecnologías den cuenta de los beneficios potenciales de su iniciativa y, cuando sea posible, establezcan unos reembolsos para los fabricantes, proporcionales a la cantidad y calidad de las evidencias aportadas. Del mismo modo, esperamos que la EMA informe a la sociedad, en tiempo y forma, de qué sanciones se van a aplicar a las empresas que no hayan podido cumplir con los requisitos de la regulación post-comercialización.

También esperamos que los resultados potencialmente beneficiosos de su iniciativa se hagan públicos, como ocurre normalmente en la ciencia.

Esperando su respuesta, nuestros mejores deseos (en orden alfabético),

Prof. Silvio Garattini, Director IRCCS – Istituto di Investigación Farmacológica Mario Negri, Italia

Peter C. Gøtzsche, profesor, director, MD, DrMedSci, MSc Centro Nórdico Cochrane, Copenhagen, Dinamarca

Tom Jefferson MD MSc FFHPM MRCGP, Investigador Honorario, Centro de Medicina Basada en la Evidencia, Oxford, Reino Unido

Joan-Ramon Laporte, Director, Fundación Instituto Catalán de Farmacología (FICF)

Joel Lexchin MD, Profesor de la Escuela de Política y Gestión de la Salud, Universidad de York, Toronto, Canada

Donald W. Light, profesor visitante de la Universidad de Cambridge

Martin McKee CBE DSC MD FRCP FFPH F MedSci Profesor de Salud Pública Europea, Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres, Reino Unido

Jean-Louis Montastruc, Profesor de Farmacología Médica, miembro de la Academia Francesa Nacional de Medicina, Universidad de Toulouse

Sir Richard Thompson, último Presidente del Real Colegio de Médicos, Londres, Reino Unido

FUENTE: http://www.nogracias.eu/2016/06/02/licencias-adaptativas-mas-facilidades-para-la-industria-mas-peligros-para-la-salud-publica/#sthash.hroyAx7B.dpuf

 

 

 

 

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