Politics kills the biomedical-science star

Juan Erviti, Luis Carlos Saiz y Javier Garjón acaban de publicar un importante artículo en Medicina Clínica titulado “Fiabilidad de los ensayos clínicos. El peligroso camino de la desregulación de los medicamentos.”

Los autores pertenecen a la Sección de Evaluación, Asesoría del Medicamento e Investigación del Servicio Navarro de Salud, responsable de la edición del boletín farmacoterapéutico bitN, probablemente, junto con el butlleti groc, las publicaciones más comprometidas con la ciencia biomédica ¿Por qué? Porque se mojan. Hace valoraciones cualitativas basadas en datos, examina tendencias y opina, eso que tanto cuesta a los evaluadores por considerarlo “poco científico”.

Comienzan el texto los autores recordando como fue el desastre de la talidomida el que hizo que los gobiernos decidieran comenzar a exigir pruebas científicas sobre la seguridad de los medicamentos, antes de aceptar su comercialización.

Healy cree que este es el precisamente el problema. Los ensayos clínicos originalmente no eran para demostrar efectividad sino seguridad. Lo primero es bien fácil, como lamentablemente hemos comprobado tras 40 años de experiencia; lo segundo, no tanto.

Pues, progresivamente, “los estándares de calidad en la realización de ensayos clínicos fueron aumentando hasta los años 80″.

¿Qué paso entonces?

Llega el neoliberalismo. Como sabemos, la hipótesis de que sería el mercado el que establecería que fármacos eran realmente útiles y que los gobiernos tenían que interferir lo menos posible, empieza a inspirar unas reformas que han llevado a “una relajación de los requerimientos de diseño de los ensayos y la aceleración de la entrada de nuevos fármacos al mercado, en detrimento, en ocasiones, de la seguridad de los pacientes.”

Politic kills the biomedical science star

Todo ello ha conducido a que 35 años después estemos en una situación inaudita: desde que la medicina se hizo científica hace 150 años, nunca se había gastado tanto en investigación, nunca había habido tantas novedades terapéuticas y tecnológicas y, sin embargo, nunca antes la ciencia había estado tan debilitada:

“Debemos ser conscientes de que los médicos, los investigadores y los pacientes nos encontramos en una situación de indefensión importante.”

En la actualidad, debido al proceso desregulador:

“La información disponible sobre los medicamentos que usamos es escasa y potencialmente manipulable.”

Igual que Joan-Ramón Laporte, enfatizan los autores como evento importante en el proceso desregulador de la ciencia, la creación en 1990 de la International Conference on Harmonisation, posteriormente renombrada como International Council on Harmonisation:

“Se trata de un grupo compuesto por las agencias reguladoras de EE. UU., Europa y Japón, junto con los representantes de la industria farmacéutica de estos países y otros miembros observadores, entre ellos la Organización Mundial de la Salud. Este grupo toma decisiones importantes referidas a cambios en la regulación de los medicamentos, que luego son transpuestas a las normativas de cada región. Llama la atención que la industria farmacéutica sea juez y parte en la regulación de medicamentos, lo que podría equivaler a que un alumno participara activamente en la propuesta de examen que él mismo tiene que superar.“

Desde que la industria se convirtió en juez y parte, los “cambios normativos experimentados en las últimas décadas han tenido que ver con una relajación de las condiciones de autorización de medicamentos”.

La política debilitando la ciencia

Los autores ponen varios ejemplos

1) La creación de la figura de los «ensayos de no inferioridad»:

Para los autores, esta decisión regulatoria fue muy controvertida:

“Habitualmente se requería que un medicamento demostrara si era mejor o peor que el comparador. En un momento dado, se aceptó que para autorizar nuevos medicamentos frente a los que había un comparador de referencia, bastase con que demostraran que no eran peores que este. El problema está en qué entendemos por «no inferioridad»”

Y continúan:

“Se acepta que el medicamento evaluado sea inferior hasta cierto margen (conocido como «delta») y se asume que esa diferencia no es clínicamente relevante. Este margen de confianza es variable y, por lo general, lo determina el investigador de forma subjetiva. Hay muchos casos en la literatura médica en los que se aceptan como «no inferiores» medicamentos que objetivamente son peores gracias a una «generosa» definición del margen de no inferioridad.”

2) La moda de las «comparaciones indirectas»:

Técnica muy utilizadas en los metaanálisis en red, que da la sensación de seguridad al facilitar la toma de decisiones, pero no resuelven el problema de fondo: ausencia de estudios pertinentes donde se compare la eficacia y la seguridad de distintos fármacos entre sí.

3) El Plan de Gestión de Riesgos o Risk Management Plan:

Ahora se acepta la comercialización de medicamentos aunque en su fase de desarrollo presenten problemas graves de seguridad. Las agencias reguladoras proponen unas medidas para minimizar los riesgos, pero en la fase postcomercialización, como la realización de estudios fase IV que luego no se realizan .

Los autores ponen un ejemplo:

“Un ejemplo reciente es la asociación de umeclidinio y vilanterol (Anoro®) para la EPOC. Se han detectado señales de un aumento de la incidencia de episodios cardiovasculares y cerebrales en relación con el uso de esta combinación. La EMA aprobó el medicamento (con los votos en contra de España e Italia) y, en el Plan de Gestión de Riesgos determinó que se realizaran estudios fase IV para aclarar estos riesgos. A la compañía se le dio como fecha límite para presentar los resultados el tercer cuatrimestre de 2024, es decir, 10 años después de su autorización, cuando la patente ya haya caducado y la compañía probablemente no tenga mayor interés en seguir promocionando este medicamento.”

4) Se permite la salida al mercado de medicamentos que se comparan solamente con placebo en enfermedades donde hay claramente un fármaco de referencia.

Por ejemplo:

“safinamida es un nuevo medicamento autorizado como tratamiento complementario del párkinson. Ha demostrado ser discretamente superior al placebo, pero no hay datos sobre su eficacia comparada con otros medicamentos coadyuvantes en esta indicación. En la práctica, supone la autorización de un medicamento que muy probablemente sea inferior a algunas de las alternativas ya existentes.”

5) Aprobación de medicamentos en función de los resultados de los ensayos en variables subrogadas de dudoso o nulo valor clínico.

Es conocido el caso de la diabetes donde lo que interesa a los pacientes es que la intervención farmacológica vaya asociada a una reducción de la morbimortalidad que incluya la disminución del riesgo de episodios cardiovasculares.

Muchos antidiabéticos se autorizan simplemente porque reducen la HbA1c en aproximadamente un 0,5%. No está nada claro que ello suponga alguna ventaja clínica.

Medicamentos como rosiglitazona fueron retirados del mercado por presentar un aumento del riesgo de infarto de miocardio a pesar de reducir la HbA1c.

Las soluciones de nuevo priorizan la protección del negocio:

“A raíz de ello, las principales agencias reguladoras han establecido como requisito para su comercialización que los antidiabéticos no aumenten el riesgo cardiovascular más de un 30%. ¡Ni siquiera se exige que reduzcan mínimamente el riesgo cardiovascular!”

Pero las cosas empeoran.

Como escriben los autores:

“ahora la FDA autoriza medicamentos que reduzcan la HbA1c tan solo un 0,3%“.

Y continuan:

“En términos prácticos, se favorece el uso de medicamentos que pueden ocasionar efectos adversos a los pacientes con la esperanza altamente improbable de que les aporten algún efecto clínico beneficioso.”

6) Duración de los ensayos clínicos.

Para aquellos medicamentos de uso crónico deberíamos exigir datos de ensayos clínicos a largo plazo. Es muy habitual que los fármacos presenten algún efecto a las 12 o 24 semanas, pero más adelante pierdan eficacia.

Siguiendo con el ejemplo de la diabetes, recientemente se ha comercializado un fármaco llamado empagli- flozina. La reducción de HbA1c frente a placebo a las 12 semanas fue del 0,60%. Sin embargo, al final del estudio (2,6 años), la reducción de la HbA1c fue solo del 0,24% .

Comentan los autores:

“No es razonable que los medicamentos de uso crónico se aprueben con base en resultados a tan corto plazo y que descansan en variables subrogadas de dudosa utilidad.”

7) Análisis post-hoc:

En ocasiones, las agencias reguladoras toman decisiones importantes a partir de los resultados favorables observados en grupos post-hoc o subgrupos de pacientes no definidos previamente.

Esto es, para los autores, metodológicamente inaceptable, pero las autoridades regulatorias lo acaban aceptando como argumento para la autorización de medicamentos o nuevas indicaciones.

Es el caso, por ejemplo, de la mayoría de los fármacos indicados para la reducción de fracturas de cadera.

8) Sesgos de diseño

Como la elección de un comparador inadecuado, la utilización de dosis inapropiadas en el comparador, el uso de variables combinadas incorrectas, etc.

Recientemente Salvador Vignoli nos analizaba los sesgos de ensayo clínico del Entresto

9) Definición de diferentes tipos de autorización de medicamentos:

Hasta hace pocos años, solo existía un tipo de autorización que se obtenía cuando el fármaco demostraba una relación beneficio-riesgo favorable con base en los resultados de ensayos clínicos pivotales en fase III.

Con la justificación de acelerar el desarrollo de medicamentos para enfermedades raras o donde no hubiera alternativas, se crearon 2 tipos adicionales de autorización:

– Aprobación «bajo circunstancias excepcionales»: se aplica fundamentalmente a medicamentos huérfanos. Se asume que, como el número de pacientes afectados es pequeño, los estudios puedan ser de peor calidad (menor tamaño muestral, diseños menos consistentes de tipo observacional, series de casos, etc.). Así pues, se acepta que los datos de eficacia y seguridad serán limitados en el momento de la autorización del fármaco y que hay pocas probabilidades de poder obtener mejor información en el futuro.

– «Autorización condicional». En esta ocasión se trata de facilitar un acceso rápido al mercado de medicamentos indicados para enfermedades de riesgo vital o gravemente debilitantes. Se permite la comercialización de estos medicamentos con base en los resultados de estudios en fase II en variables subrogadas y con muy pocos pacientes. En principio, se les debería exigir que posteriormente aportaran evidencia de ensayos fase III para confirmar que la relación beneficio-riesgo realmente es favorable.

La mayor parte de los medicamentos aprobados mediante autorización condicional pertenecen a la esfera de la oncohematología. Se está consiguiendo acelerar la salida al mercado de muchos medicamentos, pero no está nada claro que el efecto global sea beneficioso.

– «Licencia adaptativa» o adaptive pathways. En la práctica se trataría de aplicar los criterios de la licencia condicional a todos los medicamentos.

Como opinan los autores:

“Esto sería una muy mala noticia para médicos y pacientes, ya que se incrementaría progresivamente en el mercado el número de medicamentos cuyos efectos en nuestros pacientes serían bastante desconocidos”

10) Fraude, ocultación de información y falta de transparencia::

El fraude es un problema más frecuente de lo que pensamos.

Los autores ponen un ejemplo:

“Por poner algún ejemplo, un jefe de un Servicio de Anestesiología de un hospital de EE. UU. inventó 21 estudios que nunca existieron sobre celecoxib, con la presunta intención de promocionar el uso de este medicamento”

En un estudio sobre los 742 artículos retractados en las revistas médicas de habla inglesa entre 2000 y 2010, se comprobó que la falsificación de datos era un motivo importante y de preocupación creciente.

Buscando soluciones

El problema de fondo es que todo el proceso de investigación y evaluación está presidido por la falta de información:

“Cuando un nuevo medicamento sale al mercado, la compañía facilita la información a las agencias reguladoras y no siempre esta es completa y veraz. Los datos globales que posee la European Medicines Agency (EMA, «Agencia Europea del Medicamento») de cada medicamento son conocidos como el Clinical Study Report. Se trata del extenso informe principal sobre un ensayo clínico que el promotor debe remitir a la autoridad reguladora para su examen detallado. Este documento puede contener del ordende 10.000páginas. Sin embargo, la información de los resultados que se publica en las revistas médicas termina sintetizándose en solo unas 10-12 páginas, con la consiguiente incertidumbre acerca del proceso que conduce a la selección y descarte de contenidos”

Un paso adelante y dos atrás

El Parlamento Europeo, consciente de la gravedad de esta situación, aprobó una normativa según la cual los resultados de los ensayos se harán públicossalvo que pueda justificarse la confidencialidad de la información por motivos de protección de datos comerciales o datos personales de pacientes.

En línea con las directrices de la Comisión Europea, la EMA ha dado pasos importantes hacia una mayor transparencia y ha decidido hacer pública la información contenida en el clinical study report a partir de septiembre de 2016.

El 20 de octubre de 2016 la EMA anunció que se hacían públicos los dos primeros clinical study reports de sendos medicamentos recientemente comercializados, Kyprolis (carfilzomib) para el mieloma múltiple y Zurampic (lesinurad) para la gota.

Es una muy buena noticia y habrá que comprobar atentamente si la EMA sigue publicando el resto de medicamentos autorizados y si la información que se ofrece es completa y sin censuras.

Pero la industria farmacéutica ha reaccionado ante esta situación exigiendo y consiguiendo, en el marco de las negociaciones del acuerdo comercial conocido como Transatlantic Trade and Investment Partnership entre EE. UU. y Europa, que el parlamento europeo aprobase una directiva de secretos industriales el 26 de abril de 2016.

Como afirman los autores, parece otra puñalada de la política a la ciencia:

“De su lectura podría interpretarse que el secreto industrial afecta a los ensayos clínicos, lo que sería un importante revés a la política de transparencia sobre los ensayos clínicos iniciada por la EMA, aunque este punto no está del todo claro.”

¿Pueden hacer algo los profesionales?

La política ha matado a la estrella de la ciencia biomédica, el ensayo clínico.

Y los profesionales no estamos haciendo mucho para cambiarlo.

Como dicen los autores:

“Es importante tomar consciencia del constante proceso de desregulaciónque estamos recorriendo, así como de la importancia de revertirlo. Debemos exigir que los medicamentos se aprueben con base en la realización de ensayos clínicos bien diseñados, implementados y evaluados, y que muestren los resultados de los medicamentos en variables sólidas clínicamente relevantes.”

Pero además de ser conscientes del contexto de incertidumbre en el que se mueve la ciencia biomédica actual y que muchos cambios deben ser políticos y regulatorios, también hay que actuar protegiendo el juicio clínico:

“Sería muy conveniente que las sociedades científicas desvincularan su financiación de la industria farmacéutica para poder defender con total libertad los intereses de los pacientes a quienes cuidan…La libertad de prescripción debería comenzar en el compromiso con la independencia intelectual y financiera de la industria del medicamento”

Y protegiendo a los pacientes.

Los autores llaman a moratorias en la utilización de medicamentos que aunque hayan sido aprobados -gracias a esta política anticientífica y procomercial- no cuenten con suficientes evidencias:

“Los médicos podrían comprometerse a no utilizar los medicamentos que se aprobaran con datos deficientes mientras no hubiera una evidencia mínimamente aceptable para justificar su uso.”

Nosotros ya las hemos pedido en los caso de la vacuna del papiloma o los nuevos anticoagulantes

Todo ello, con la máxima información a pacientes y sociedad.

“Y, finalmente, necesitamos conseguir que los pacientes estén bien informados, haciéndoles saber que la restricción en el uso de ciertos medicamentos puede ser necesaria, en ocasiones, para proteger la salud de la población por encima de intereses comerciales.”

¡Bravo por la gente de Navarra!

Encarnan como nadie el compromiso profesional con la mejor ciencia, que ahora debe dar la batalla, inevitablemente, en el terreno de la política, como ha hecho la industria, sin apenas oposición, durante décadas.

¡Basta de pasividad!

Los profesionales tenemos una responsabilidad con nuestros pacientes que emana de su confianza en nuestro juicio, a día de hoy, amenazado por una ciencia comercial que se ha impuesto gracias a convicciones políticas, que han demostrado ser peligrosas cuando hablamos de medicamentos, intervenciones sanitarias y tecnologías.

Como expresaba el presidente de NoGracias en otro sitio:

“lo importante ahora es poder construir una narrativa que evite la politización de propuestas críticas, como la que hacemos desde NoGracias (o las que propone Erviti y compañía en este artículo), para que puedan llegar a todo el mundo sanitario, como lo hicieron en su momento la MBE, la bioética o el movimiento por la seguridad de los pacientes. … esta narrativa solo puede proceder de una profundización en el profesionalismo… una especie de “tercera lógica”, distinta a la del mercado y a la de las burocracias y organizaciones públicas y privadas; una tercera lógica capaz de modular los excesos de estas dos grandes fuerzas sociales y culturales: mercado y gestión.”

FUENTE: http://www.nogracias.eu/2016/12/16/politics-kills-the-biomedical-science-star/