Por qué la mayoría de investigación clínica es inútil (Por John Ioannidis)

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http://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1002049

“En general, no sólo la mayoría de los resultados de investigaciones son falsos sino que es peor: la mayor parte de los resultados verdaderos no son útiles”

John Ioannidis es uno de los científicos más influyentes en biomedicina del mundo. Lidera el movimiento que pretende recuperar el control profesional y ciudadano de una investigación clínica que debido a su sesgo comercial ha dejado de ser un instrumento útil para mejorar la salud de los pacientes. Es más, los hallazgos de la investigación clínica son cada vez más problemáticos desde todos los puntos de vista: por su inseguridad, por la inequidad que generan sus productos o por la medicalización que fomentan.

En este texto publicado en Plos Medicine en junio de 2016 reflexiona sobre las características que debe tener una investigación biomédica que quiera seguir siendo útil para pacientes y poblaciones. Hemos aprovechado en este comentario parte de la traducción publicada en el Boletín de Fármacos de la organización Salud y Fármacos.

Ioannidis define investigación clínica como “toda indagación que aborde preguntas sobre tratamientos, prevención, diagnóstico, pronóstico de enfermedades o sobre la mejor forma de realizar promoción y mantenimiento de la salud”. 

No toda investigación es útil para pacientes y poblaciones; solo “aquella que pueda ocasionar cambios favorables en la toma de decisiones, aportando mejor información sobre beneficio, riesgos, costos, etc., ya sea aisladamente o integrada con otros estudios en revisiones sistemáticas, meta -análisis, análisis de decisiones y directrices”.

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Ioannidis protesta contra los millones de euros que cada año se dilapidan en financiar investigación sin valor para los pacientes y las poblaciones, citando a Chalmers y Glasziu (hemos comentado en NoGracias las estrategias basadas en la transparencia necesarias para no seguir desperdiciando tantos recursos en investigación  inútil que se deriva de la reflexión de estos dos autores).

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En este texto, describe las características clave que debe tener una investigación clínica para ser considerada útil (ver cuadro arriba) y sugiere algunas futuras medidas que podrían mejorarla.

Características de la investigación clínicamente útil. 

1- El problema objeto de investigación debe ser relevante

Mucha de la investigación biomédica actual se ocupa de problemas irrelevantes. Las enfermedades con mayor carga de enfermedad no son interesantes para la industria ya que ocurren en países en desarrollo y no en el rico y longevo occidente. Este debería ser el criterio principal al establecer las prioridades en investigación. Pero además de la carga de enfermedad, Ioannidis cree que hay un deber moral de buscar soluciones para cualquier patología que acarree sufrimiento aunque sea poco frecuente, además, porque, al estudiar problemas raros surge información relevante para otras situaciones más frecuentes.

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http://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.0050106

Por irrelevantes Ioannidis se refiere a investigación dirigida a aquellas patologías que entran dentro de la definición de enfermedades inventadas y exageradas (disease mongering) y que crean una percepción ficticia de enfermedad en personas sanas”.

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Tomado de http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0090147

En la actualidad no existe una correlación entre los esfuerzos realizados en investigación y la carga de daño que producen las enfermedades (ver arriba, tomado de un artículo del Plos, la sobre-representación de ensayos clínicos dedicados a enfermedades que generan comparativamente poca carga de enfermedad -como el cáncer, las enfermedades endocrinas o las genito-urinarias- y la falta de ensayos clínicos en áreas como las enfermedades infecciosas o los problemas perinatales)

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http://jrs.sagepub.com/content/100/4/187

2- La investigación debe aportar información nueva, útil y contextualizada con el conocimiento previo

Increíblemente:

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http://jrs.sagepub.com/content/100/4/187

– Mucha investigación se realiza sin contar con la que ya se ha realizado: La mayoría de las nuevas investigaciones no van precedidas o acompañadas de una revisión sistemática”.

– Se sigue utilizando placebo como comparador a pesar de existir intervenciones cuya eficacia ha sido previamente demostrada.

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http://annals.org/aim/article/710042/surrogate-end-points-clinical-trials-we-being-misled

– Se utilizan medidas de impacto secundarias (variables subrogadas), no validadas y carentes de importancia clínica, o medidas compuestas que combinan variables con pronóstico clínico tan diferente que los autores no puedan afirmar que los estudios tienen suficiente poder estadístico.

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http://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/197353

3- La investigación debe generar conocimiento aplicable a las situaciones clínicas reales

Ioannidis denuncia la mínima utilización de ensayos clínicos pragmáticos: la industria prefiere financiar ensayos clínicos realizados en poblaciones experimentales poco representativas:

“Según una revisión sistemática de la literatura, entre 1996 y 2010 solo se publicaron nueve ensayos pragmáticos financiados por la industria para determinar la efectividad comparativa de medicamentos; durante el mismo periodo se habían publicado miles de ensayos de eficacia que exploraban evidencias en condiciones experimentales óptimas.”

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http://www.valueinhealthjournal.com/article/S1098-3015(14)00047-3/abstract?_returnURL=http%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1098301514000473%3Fshowall%3Dtrue

4- La investigación útil es la que está centrada en el paciente.

La investigación útil debe estar centrada en el paciente, “no para responder a las necesidades de los médicos, investigadores o patrocinadores”. Esto significa que son los pacientes los que deberían establecer las prioridades considerando “el valor que asignan a los diferentes problemas y resultados”, y teniendo en cuenta “el nivel de aceptabilidad de las intervenciones”.

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http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1313061

Ioannidis destaca como valiosa la puesta en marcha en 2012 del Instituto de Investigación Centrada en el Paciente (Patient-Centered Outcomes Research Institute PCORI), que fue lanzado en 2012 en Estados Unidos para promover la investigación que responde a las necesidades de los pacientes.

5- La investigación útil no tiene que ser necesariamente cara

Ioannidis afirma claramente que cuando la investigación clínica es útil, sus beneficios superan siempre los costos.

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http://ctj.sagepub.com/content/5/1/75

Pero es que además, el 90% del coste actual de los ensayos clínicos podría eliminarse de forma segura. Reducir los costos no solo permitiría tener más recursos para hacer investigación clínica sino también “reducir la presión para encontrar atajos, que conduce a estudios que carecen de suficiente potencia, precisión y duración, y que no proporcionan resultados para cambiar de forma convincente la práctica.”

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http://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/1840235

6- La investigación debe ser viable

Más de la cuarta parte de los ensayos clínicos no se terminan porque son inviables.

7- La utilidad de la investigación disminuye cuando no hay transparencia

Por ejemplo, cuando los datos del estudio, los protocolos y otros procesos no están disponibles para su verificación o para su uso posterior por otros.

La confianza también se erosiona cuando se producen sesgos importantes en el diseño, la realización y divulgación de la investigación.

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http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0049599

“Sólo el 61% de los ensayos publicados en revistas clínicas en 2010 estaban registrados previamente y las tasas son mucho más bajas para otro tipo de intervenciones (por ejemplo, 21% y 29% de los ensayos publicados en revistas del campo de la psicología o de las ciencias del comportamiento y de terapia física, respectivamente).”

En el 2012, únicamente 55 de 200 revistas (un 28%) que publicaban ensayos clínicos exigían que estuvieran registrados previamente. Además, cuando se registran se hace frecuentemente sin los protocolos completos o sin los planes de análisis estadístico.

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http://www.cell.com/trends/pharmacological-sciences/abstract/S0165-6147(13)00190-9?_returnURL=http%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0165614713001909%3Fshowall%3Dtrue

Los resultados completos de los estudios rara vez están disponibles y la confianza se ha ido erosionando al descubrirse en los juicios legales que los datos han sido alterados o que, en análisis posteriores, al acceder a todos los datos, se ha llegado a conclusiones diferentes.

Los sesgos en el diseño, análisis, generación de informes e interpretación de los ensayos clínicos siguen siendo altamente prevalentes.

Centrándose en las soluciones.

1- Las revistas científicas

Ioannidis advierte de los problemas que puede acarrear leer solo las principales revistas de medicina general (The New England Journal of Medicine, The Lancet, BMJ, JAMA, y PLoS Medicine):

“…estas publicaciones cubren una pequeña minoría de toda la investigación clínica que se publica. De los 730,447 artículos disponibles el 26 de mayo de 2016 en PubMed etiquetados como “ensayo clínico”, solamente 18.231 fueron publicados en las principales revistas médicas. La mayor parte de los artículos que se utilizan para elaborar guías de diagnóstico clínico y contribuyen a mejorar la práctica clínica se publicaron en otro lugar.”

Los estudios que se publican en las principales revistas médicas puede que se centren más en abordar problemas importantes, pero dada su visibilidad, también pueden contribuir más a propagar enfermedades inventadas /exageradas que las revistas con menor visibilidad.

Los ensayos clínicos que se publican en las principales revistas médicas tienen tamaños muestrales promedio más grandes (por ejemplo, el tamaño promedio de las muestras de los artículos publicados en The Lancet y BMJ en septiembre de 2007 fue 3.116 y 3.104, respectivamente). Sin embargo, los pequeños estudios clínicos publicados en las principales revistas generales suelen presentar resultados más exagerados, en promedio, que los estudios del mismo tamaño publicados en otra parte.

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En general, para Ioannidis, la investigación publicada en las principales revistas sigue siendo muy mejorable (ver cuadro arriba):

“El pragmatismo, la centralidad del paciente, las evaluaciones de la relación calidad-precio, la transparencia y la protección de sesgo sigue siendo subóptima para la mayoría de las investigaciones clínicas publicadas en las principales revistas”

Las revistas pueden influir mucho en establecer los criterios de lo que se considera investigación aceptable. Grupos externos podrían evaluar la utilidad clínica de los trabajos publicados en revistas. Por ejemplo, se podría hacer seguimiento utilizando un indicador como el “Factor de utilidad de la revista”

2- El afán por publicar “lo que sea”

Pero, Ioannidis no trata de buscar culpables sino de señalar que hay muchas oportunidades para mejorar el estado de la cuestión:

“Los desafíos y los problemas que hay que resolver involucran no sólo a los investigadores sino también a las instituciones, los mecanismos de financiación, la industria, las revistas, y muchos otros grupos interesados, incluyendo a los pacientes y el público.”

Señala como el “publish or perish”, el afán por publicar, no contribuye precisamente a “la producción de estudios de gran tamaño, de largo plazo, realizados en equipo y que son los que se necesitan para obtener información sobre la salud, la enfermedad y la atención sanitaria.”

Además, denuncia la explotación de la mayoría del personal dedicado a investigación clínica: voluntarios o mal remunerados, “la mano de obra poco entrenada y poco comprometida no puede producir investigación de alta calidad.”

Otros comportamientos perversos en la investigación clínica se originan en las universidades e instituciones que simplemente exigen más publicaciones en vez de artículos clínicamente útiles: el impacto clínico no forma parte de la métrica de publicación que a menudo se utiliza para juzgar el desempeño académico.

En lugar de tratar de convertir a todos los médicos en investigadores prolíficos, sería mejor formar a los médicos para que entendieran los métodos de investigación y la medicina basada en la evidencia, para intentar instilar un sano escepticismo y pensamiento crítico.

3- La industria y los reguladores

Ioannidis denuncia que la industria responde a lo que le exigen los reguladores y los reguladores se han ido adaptando a lo que pide la industria. Son los reguladores los que deberían exigir la realización de investigación clínica útil: por ejemplo, “otorgando recompensas comerciales según la utilidad clínica de los productos de la industria, ayudando así a que las buenas empresas superen a las malas y alineando los intereses de los accionistas con los de los pacientes y el público”.

Los incentivos existentes en toda la cadena del conocimiento biomédico “van a favor de la realización de ensayos clínicos pequeños que generen resultados publicables rápidamente”, mientras que sabemos que “responder a preguntas importantes a veces requiere estudios a largo plazo, cuyas necesidades financieras exceden los recursos disponibles durante los ciclos de financiación existentes” por lo que hay que incentivar expresamente este tipo de investigación.

La investigación clínica útil es necesariamente colaborativa; la industria tiene que seguir financiando en parte la investigación pero bajo control profesional:

“Si uno a dos por ciento de las ventas de medicamentos de mayor éxito se destinara al fondo común habría suficiente financiación

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4- Financiación pública de la investigación clínica

En la actualidad la mayoría de la financiación básica es pública. Ioannidis propone que se transfieran fondos públicos de la investigación básica a la clínica y privados de la clínica a la básica (cuadro arriba):

“…se pueden prever los resultados de una gran cantidad de investigación “básica”, como la investigación para el desarrollo de nuevas dianas de medicamentos. Esta investigación puede ser financiada por la industria que se beneficiaría directamente del descubrimiento de un producto eficaz. Gran parte de financiación pública actual podría transferirse de la investigación preclínica a la investigación clínica útil, sobre todo en los muchos casos en que la falta de protección por patente significa que la industria no tiene motivos comerciales para financiar estudios que podrían, no obstante, ser útiles para mejorar la atención.”

5- Los pacientes y la sociedad

Los grupos en defensa de los pacientes podrían beneficiarse mucho si aumentase la investigación clínicamente útil. Estos grupos pueden influir positivamente en la utilidad de la investigación siempre y cuando conozcan las debilidades de los procesos científicos y estén protegidos de influencias comerciales.

Los medios de comunicación públicos también podrían ayudar exigiendo investigación clínicamente útil.

CONCLUSIÓN

“En general, no sólo la mayoría de los resultados de investigaciones son falsos sino que es peor: la mayor parte de los resultados verdaderos no son útiles. Las intervenciones médicas deben y pueden aportar grandes beneficios a los seres humanos. Hacer investigación clínica que no tenga utilidad clínica no tiene sentido. Hace tiempo que se debería haber reformado y mejorado el sistema.”  

FUENTE: http://www.nogracias.eu/2016/11/08/por-que-la-mayoria-de-investigacion-clinica-es-inutil-por-john-ioannidis/

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