Respuesta a los editores Cochrane: Jørgensen, Gøtzsche y Jefferson

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Jørgensen,  1 Gøtzsche   y Jefferson    consideran que su análisis fue apropiado y que los editores Cochrane prácticamente ignoraron varias de sus críticas.


1 Nordic Cochrane Centre, Rigshospitalet 7811, Tagensvej 21, 2100 Copenhague, Dinamarca.

Originalmente publicado en: La revisión de la vacuna contra el VPH Cochrane fue incompleta e ignoró evidencia importante de sesgo: Respuesta a los editores de Cochrane . en BMJ EBM el 17 de septiembre de 2018


Resumen

En un informe publicado en el sitio web Cochrane.org el 3 de septiembre de 2018 (1), el Editor en Jefe y el Editor Adjunto en jefe de Cochrane respondieron a nuestro análisis publicado en BMJ Evidence-Based Medicine el 27 de julio de 2018 (2) de la revisión Cochrane de las vacunas contra el VPH publicadas el 9 de mayo de 2018 (3).

Los editores reconocen (1) que nuestro análisis (2) aborda la importancia de la selección de fuentes de datos para las revisiones, y esperamos que Cochrane tome más en serio la amenaza planteada por el sesgo de informe (4) mediante el uso de informes de estudios clínicos, en lugar de publicaciones de revistas.

Los editores de Cochrane afirmaron que habíamos “sobreestimado sustancialmente” nuestras críticas y concluyeron que “Jørgensen y otros hicieron afirmaciones que no están justificadas y proporcionaron un informe inexacto y sensacionalista de su análisis” (1).

Aquí abordamos los hallazgos de los editores Cochrane y presentamos nuestra evaluación adicional y hallazgos adicionales.

En resumen, encontramos que nuestro análisis (2) fue apropiado y que los editores Cochrane prácticamente ignoraron varias de nuestras críticas (1):

  1. La referencia cruzada de los editores de Cochrane con nuestro índice de estudio de vacuna contra el VPH (5) mostró que la revisión del VPH Cochrane fue incompleta y resultó en un 8% de participantes femeninas elegibles adicionales (6191 / 73,428). Debido a la discrepancia con nuestro análisis (2), evaluamos nuestro índice nuevamente y encontramos que la revisión Cochrane debería haber incluido al menos el 35% (25,550 / 73,428) mujeres elegibles adicionales en sus metanálisis;
  2. Las consideraciones de los editores Cochrane sobre daños ignoraron varias de nuestras críticas, incluida la notificación incompleta de eventos adversos graves en varios de los estudios incluidos de la revisión Cochrane HPV;
  3. Las consideraciones de los editores Cochrane sobre los adyuvantes y los comparadores de vacunas de los ensayos fueron ambiguos, opacos, inexactos e ignoraron el hecho de que los estudios solo probaron los antígenos de la vacuna, no las vacunas;
  4. La respuesta de los editores Cochrane sobre los resultados indirectos compuestos incluidos en la revisión del VPH Cochrane fue superficial y no consideró el sesgo sustancial y la confusión que conllevan estos resultados;
  5. La evaluación de los editores de Cochrane sobre el VPH Cochrane revisa los conflictos de interés de los autores y fue incompleta e ignoró varios conflictos de interés adicionales importantes;
  6. Las consideraciones de los editores Cochrane sobre la cobertura de los medios no reconocen que debe ser equilibrada y estar libre de conflictos financieros de interés;
  7. Los editores Cochrane parecían defender la censura científica, lo cual no aprobamos;
  8. En conclusión, nuestro análisis (2) fue apropiado, los editores de Cochrane prácticamente ignoraron varias de nuestras críticas (1) y la revisión Cochrane aún está incompleta e ignora evidencia importante de sesgo.

1) Las referencias cruzadas de los editores Cochrane con nuestro índice de estudio de vacunas contra el VPH

Utilizamos nuestro índice (5) para identificar estudios adicionales elegibles para la revisión de la vacuna Cochrane HPV que incluyó a 73,428 mujeres de 26 estudios (3).

De nuestro índice (5) , los editores Cochrane (1) identificaron:

  1. “Cinco [es decir, 5/26 = 19%] estudios completados elegibles con datos disponibles que representan 5267 mujeres [es decir, 5,267 / 73,428 = 7%, que] pueden haberse omitido de la Revisión Cochrane, como consecuencia de la búsqueda basada en bases de datos bibliográficas en lugar de registros de ensayos “.
  2. Un “Estudio adicional 9 valentes [Gardasil 9] NCT01047345”, que agrega 924 mujeres al numerador: 6.191 / 73.428 = 8% mujeres adicionales.
  3. “Cinco estudios en espera de clasificación (no reclutamiento, pero no hay resultados disponibles) potencialmente relevantes para la revisión Cochrane actual” que incluyó a 4.044 participantes.
  4. “Ocho estudios en curso (reclutamiento activo, sin resultados disponibles) potencialmente relevantes para la Revisión Cochrane actual” que incluyeron 121,531 participantes.

El análisis de los editores Cochrane (1) muestra que la revisión Cochrane fue incompleta. En su “Apéndice A”, los editores de Cochrane actualizaron 20 de los metanálisis de la revisión Cochrane (20/66, 30%) con los datos adicionales y agregaron siete metanálisis de la vacuna contra el VPH Gardasil 9 (1), pero a partir de El 14 de septiembre de 2018 no actualizaron la revisión Cochrane en sí con los datos adicionales (3).

No está claro por qué los editores de Cochrane pensaron que nuestro índice de estudio (5) “no pareció identificar ningún estudio elegible importante” (6). Nuestro índice fue enviado a los editores el 19 de enero de 2018. La revisión Cochrane se publicó 110 días después, el 9 de mayo de 2018 (3), pero al parecer los editores tardaron 25 días en iniciar su “investigación” el 9 de agosto de 2018 (6) a actualizar su revisión Cochrane el 3 de septiembre de 2018 (7) con los estudios faltantes.

Nuestra evaluación inicial de los estudios incluidos de la revisión Cochrane

Inicialmente, habíamos hecho una referencia cruzada de los ID de estudio de nuestro índice con los 26 ID de estudio incluidos en el “Apéndice 6.1.1” de la revisión Cochrane. Informes publicados incluidos en la revisión Cochrane, “y encontraron 20 estudios no incluidos en la revisión. Por ejemplo, no encontramos ninguno de los 20 estudios incluidos en los dos análisis de eventos adversos graves de la revisión Cochrane: “Figura 10” de datos de publicaciones de revistas y “Análisis 7.6” de datos que los autores Cochrane “consideraron como los más completos -up “(3). Esto nos llevó a creer que los estudios no se incluyeron en la revisión Cochrane. Cuando volvimos a consultar, encontramos algunos de los estudios en la lista de referencias de la revisión (3). Los revisores de Cochrane eligieron utilizar referencias idiosincrásicas con identificadores de estudios como “Fase 2 de prueba (ph2,2v)”, “Inmunohibrimiento (ph3,2v)” y “CVT (ph3,2v), lo que hizo complicada la evaluación del estudio. Para el número de participantes, no restamos los participantes masculinos que se incluyeron en tres de los estudios, como deberíamos haber hecho.

Como se indicó en nuestro documento de índice (5), nuestro trabajo de detective involucró un grado de incertidumbre, ya que no deseamos descartar ningún estudio posiblemente elegible. Por lo tanto, el índice incluía una categoría “posiblemente existe” para los estudios para los cuales solo teníamos una fuente de verificación. Cuatro estudios en nuestro análisis (2) no tenían números para los participantes aleatorizados; estos fueron estudios “probablemente existen”. Hemos obtenido información adicional para tres de estos estudios, pero aún no estamos seguros de que el cuarto estudio exista en el formulario de informe de estudio clínico, ya que el fabricante (Merck) no respondió nuestra solicitud de esta información (2,5).

En la Tabla 1, enumeramos los 20 estudios (más uno adicional que los editores de Cochrane identificaron: NCT01489527) que identificamos como elegibles pero que no se incluyeron en la revisión Cochrane.

Ver; Revisión de la vacuna Cochrane HPV – Tabla 1

Nuestro análisis refuerza la opinión de que la revisión del VPH Cochrane es incompleta. Se encontraron 25,550 mujeres adicionales (y posiblemente hasta 30,195 para los metanálisis de eventos adversos graves de la revisión Cochrane HPV) que son elegibles para los metanálisis de la revisión del VPH Cochrane. Además, encontramos informes de estudios clínicos disponibles gratuitamente para 6 de los 21 estudios en el registro de ensayos de GlaxoSmithKline, de los cuales los autores de Cochrane utilizaron datos. Los informes de estudios clínicos son mucho más confiables que los informes publicados (4), en particular en relación con posibles daños graves. Por lo tanto, no son solo los estudios que los autores de la revisión Cochrane omitieron; también perdieron beneficios y perjudicaron los datos de los estudios que incluyeron. Además, los criterios que los autores de Cochrane utilizaron para la inclusión de datos en su análisis de eventos adversos graves primarios (Análisis 7.

2) Las consideraciones de los editores Cochrane sobre los daños

Los análisis de daños de la revisión Cochrane HPV (“Comparación 7”) incluyen siete metanálisis (cuatro de los cuales informan daños en el sitio de inyección) donde las tres muertes más importantes (Análisis 7.7), los eventos adversos graves (Análisis 7.6) y los efectos adversos sistémicos eventos (Análisis 7.5): contienen errores o están incompletos.

Muertes

Los autores de la revisión del VPH Cochrane encontraron 5% (90 frente a 86) más muertes en “Análisis 7.7” (publicación de la revista y datos de registro) frente a “Figura 11 (solo datos de publicación de la revista). Encontramos que esta discrepancia refleja la diferencia entre la publicación del diario FUTURE III (V501-019) y la entrada al registro del estudio (8 frente a 12 muertes). También encontramos que la revisión Cochrane del VPH proporcionó un número incorrecto de muertes para el estudio VIVIANE (VPH-015): 13 muertes en el grupo de la vacuna contra el VPH y 5 muertes en el grupo AlOH 3 ; de acuerdo con la publicación del diario VIVIANE (8), hubo 14 muertes en el grupo de vacuna contra el VPH y 3 muertes en el grupo Al (OH) 3 .

Los autores de Cochrane afirman que “las muertes informadas en los ensayos tenían una causa identificada y ninguna fue debida a la vacunación” (3), pero dichos juicios son parciales, en particular en los ensayos patrocinados por la industria, y el análisis de las muertes debe ser basado en todos los eventos (4).

Eventos adversos serios

Hay un 11% (4.758 / 4.291) eventos adversos más graves en “Análisis 7.6” (publicación de revista y datos de registro) en comparación con “Figura 10” (solo datos de publicación de revista). Dado que hubo más eventos adversos graves y más muertes en los datos de entrada del registro, nos preguntamos por qué los autores Cochrane no incluyeron los datos de entrada del registro para todos sus resultados.

También nos preguntamos por qué tres (posiblemente cuatro) estudios no se incluyeron en los metanálisis de eventos adversos graves de la revisión Cochrane HPV (ver Tabla 1). Los editores de Cochrane escriben que “afirmamos que los autores de la revisión [Cochrane] cometieron un error en su informe de eventos adversos graves en relación con el estudio PATRICIA [HPV-008]. Este no es el caso “(1). Afirmamos que “los autores de Cochrane no explicaron en qué consistían los efectos adversos graves o si algunos de ellos eran más comunes en los grupos de vacunas contra el VPH” (2) y dieron el ejemplo de que “la publicación de prueba PATRICIA solo incluyó dos tercios ( 1400/2028) de los eventos adversos graves enumerados en ClinicalTrials.Gov “(2). Los 2,028 eventos adversos graves individuales enumerados en ClinicalTrials.Gov se enumeran con el total de denominadores de mujeres aleatorizadas para PATRICIA, por ejemplo, “Dolor de cabeza:

Los editores de Cochrane no consideraron nuestras observaciones altamente relevantes sobre el informe incompleto de daños graves (1). Por ejemplo, escribimos que “FUTURE I, FUTURE II y FUTURE III, que en total incluyeron a 21 441 mujeres con hasta 4 años de seguimiento, solo informaron eventos adversos graves que ocurrieron dentro de los 14 días posteriores a la vacunación” (2). Los editores no comentaron cómo dicho informe de eventos adversos graves solo durante aproximadamente el 3% de los períodos de prueba (FUTURO I, II y III: [(14 días * 3 vacunas) / (365 días * 4 años)]) resultó en los juicios de los autores Cochrane sobre “bajo riesgo de sesgo” para informar el sesgo (1).

Tanto la 1 st protocolo de revisión Cochrane de 2011 (10) y la 2 ª protocolo de 2013 (11) enumerar el resultado primario de “eventos adversos graves observados después de cuatro semanas de la administración de la vacuna durante el juicio” (énfasis añadido), es decir, , un informe incompleto de eventos adversos graves ya era un criterio en la etapa de protocolo.

Eventos adversos sistémicos

Los editores de Cochrane (1) no comentaron sobre nuestras críticas a la falta de estudios (2) -incluyendo PATRICIA (HPV-008) -de las revisiones Cochrane HPV ” Análisis 7.5: eventos adversos sistémicos ” (3). El análisis 7.5 está incompleto, en particular, para los estudios Cervarix donde la revisión Cochrane solo incluyó números para “eventos adversos generales solicitados” para dos estudios (3): HPV-009 y HPV-015, aunque los datos para tales eventos son elegibles de varios estudios, por ejemplo, HPV-001, HPV-008, HPV-013, HPV-029, HPV-030, HPV-033, HPV-035, HPV-038 y HPV-058. La inclusión de estos estudios podría cambiar la conclusión de la revisión Cochrane de que “los eventos sistémicos con síntomas generalmente leves fueron similarmente frecuentes en los receptores vacunados y en los receptores de vacunas o controles” (3). Como escribimos, “En ClinicalTrials.gov,

Además, los autores de Cochrane no abordaron que “eventos adversos generales solicitados [Cervarix]” solo se informaron 7 días después de la vacunación y “eventos adversos sistémicos [Gardasil]” solo 14 días después de la vacunación (3).

Evaluación de señales de seguridad

Los editores de Cochrane no hicieron comentarios sobre nuestra sección de señales de seguridad (1). Algunos posibles daños relacionados con la vacuna contra el VPH para el sistema nervioso, o “síndromes de disfunción autonómica”, como los describieron los editores de Cochrane (1), se han informado (2). Los autores de Cochrane deberían haber utilizado datos de registro de prueba para investigar tales señales de seguridad; por ejemplo, si hubieran resumido los trastornos del sistema nervioso de PATRICIA (HPV-008) ClinicalTrials.gov lista de eventos adversos graves (9), habrían encontrado trastornos del sistema nervioso más serios en el brazo de la vacuna contra el VPH: 39 / 9,319 vs. 25 / 9,325 en el grupo de vacuna contra la hepatitis A, relación de riesgo 1,56 (IC del 95%: 0,95 a 2,58). Los autores de Cochrane escriben que “todas las estimaciones de efectos adversos en nuestra revisión se restringieron a las informadas en ensayos aleatorizados y, por lo tanto, no pudieron detectar eventos raros,

Puntos adicionales sobre la evaluación de daños de los editores

La revisión Cochrane HPV (3) no incluyó las siguientes categorías de daños que se informaron en los informes del estudio clínico de los estudios elegibles y en algunas publicaciones de revistas: “eventos adversos no solicitados” (Cervarix), “afecciones médicamente significativas” (Cervarix) “. nueva aparición de enfermedad crónica / autoinmune “(Cervarix) y” nueva historia médica “(Gardasil), aunque los autores Cochrane mencionan las dos primeras categorías (informadas en” Angelo 2014 “) (3).

3) Las consideraciones de los editores sobre los adyuvantes de los ensayos y los comparadores de vacunas

Los editores de Cochrane declararon que “los comparadores de ensayos [sic] se describieron de forma inequívoca, transparente y precisa” (1), pero en el “Resumen del lenguaje sencillo” de la revisión Cochrane HPV destinado a lectores legos, los autores de la revisión afirman que “El riesgo de los eventos adversos graves son similares en las vacunas de VPH y control ( placebo o vacuna contra otra infección que el VPH “(énfasis agregado) (3), y la palabra” placebo “se repite a lo largo de la revisión y todos sus metanálisis, que hacen la revisión ambiguo, opaco e inexacto, ya que ningún ensayo incluido en la revisión utilizó un comparador de placebo.

La OMS afirma que el uso de adyuvantes u otra vacuna como comparadores en lugar de placebo hace que sea difícil evaluar los daños de una vacuna (12). Comparadores de adyuvantes de los ensayos de vacunas contra el VPH: hidroxifosfato de aluminio amorfo de Merck (AAHS) e hidróxido de aluminio de GlaxoSmithKline (Al [OH] 3) -No han sido probados contra un comparador inerte en ensayos en humanos. Las propiedades clínicas de los adyuvantes son en gran parte desconocidas; no están regulados por sí mismos, ya que los reguladores no los consideran como “ingredientes activos” (13). Por ejemplo, el AAHS de Merck tiene una fórmula confidencial y sus propiedades son variables de un lote a otro e incluso dentro de lotes (14). Debido a que las vacunas contra el VPH y sus adyuvantes tenían perfiles de daños similares, los fabricantes y los reguladores concluyeron que las vacunas contra el VPH son seguras. Sin embargo, esto es como decir que los cigarrillos y cigarros deben ser seguros porque tienen perfiles de daños similares.

Además, en aquellos ensayos con un comparador de vacunas no contra el VPH, el adyuvante de aluminio de la vacuna contra el VPH se usó en casi todas las vacunas comparativas sin VPH; por ejemplo, el comparador de hepatitis A (Havrix) de PATRICIA contiene Al (OH) 3 (solo los estudios HPV-032 y HPV-063 usaron un comparador que no contiene aluminio: la hepatitis A, una vacuna Aimmugen). Por lo tanto, la presencia de AAHS o Al (OH) 3en casi todas las ramas de los estudios frustró la evaluación de daños. Los estudios probaron los antígenos de la vacuna, no las vacunas.

Los criterios de exclusión de los ensayos incluidos de la revisión Cochrane

Los editores de Cochrane (1) no consideraron nuestro argumento de que muchos de los estudios incluidos de la revisión Cochrane HPV habían excluido a las mujeres participantes “si habían recibido los adyuvantes [de aluminio] anteriormente o si tenían antecedentes de trastornos inmunológicos o del sistema nervioso; por ejemplo, en el ensayo PATRICIA con 18 644 mujeres y el ensayo FUTURE II con 12 167 mujeres “(2). Estos criterios de exclusión reducen la validez externa de los estudios y sugieren que hubo inquietudes sobre los daños causados ​​en dichos participantes por los adyuvantes.

4) La respuesta de los editores Cochrane sobre los resultados incluidos en la revisión del VPH Cochrane

Los editores de Cochrane afirman que “la selección de los resultados para los beneficios fue adecuada y fue coherente con la orientación de la Organización Mundial de la Salud [OMS]” (1).

En 2004, la OMS recomendó el uso de neoplasia intraepitelial cervical o peor: CIN2 + , como resultado primario (15). CIN2 + es un resultado suplente compuesto para el cáncer de cuello uterino e incluye CIN2, CIN3, AIS y cáncer de cuello uterino. En 2014, la OMS recomendó infección persistente por VPH en lugar de CIN2 + (16). Las recomendaciones CIN2 + de la OMS y la infección persistente contra el VPH se aprobaron para “acelerar el desarrollo y la evaluación de vacunas” (16). Desde 2014, las vacunas contra el VPH solo se han requerido para mostrar los beneficios contra la infección persistente por VPH para obtener la aprobación reglamentaria como una vacuna contra el cáncer relacionado con el VPH (16).

Según las recomendaciones de la OMS de 2004, “los representantes de la industria NO participaron en la redacción de recomendaciones” sobre el uso de CIN2 + (15), pero los investigadores con conflictos de interés sí participaron en las recomendaciones, por ejemplo, Ian Frazer-the co -inventor de la vacuna contra el VPH que “recibe regalías por la venta de vacunas profilácticas contra el VPH, y es asesor de Merck, [y] GlaxoSmithKline” (17). En 2014, los 17 miembros del grupo de la OMS que recomendaron infección persistente por VPH en lugar de CIN2 +ya que el resultado primario tenía vínculos financieros con los fabricantes de vacunas contra el VPH. Por ejemplo, el grupo incluía dos titulares de patentes de antígenos de vacunas contra el VPH (o “partículas similares a virus”), que tienen derecho “a una participación limitada de regalías [que] los NIH [Institutos Nacionales de Salud] reciben por estas tecnologías ” (dieciséis).

Los resultados como CIN2 + pueden ser difíciles de interpretar, y las diferencias clínicas significativas pueden ocultarse en los metanálisis de la revisión del VPH Cochrane (3). Por ejemplo, como ejemplo extremo, si hubieron 5 participantes con CIN2 + en el grupo de vacuna contra el VPH y 10 en el grupo de comparación, los 5 participantes en el grupo de vacuna contra el VPH podrían teóricamente tener cáncer de cuello uterino, mientras que los 10 en el grupo de comparación podrían tienen lesiones CIN2 que a menudo regresan (18,19).

Los editores de Cochrane (1) no abordaron nuestro punto de que el estudio VIVIANE (HPV-015) incluyó en su registro “un caso de ‘Adenocarcinoma del cuello uterino’ y un caso de ‘Cáncer cervical metastásico’ … en el grupo de la vacuna contra el VPH “(2), y que la revisión Cochrane HPV incluye una muerte causada por” cáncer de cuello uterino metastásico “en el grupo de la vacuna contra el VPH, que no se mencionó en el texto principal (3). Los editores de Cochrane (1) no abordaron nuestro punto de que los “26 ensayos de la revisión Cochrane principalmente incluyeron mujeres menores de 30 años y usaron exámenes cervicales frecuentes (a menudo cada 6 meses) que no reflejaban la práctica de la vida real (a menudo cada 3-5 años) ), “Que también reduce la validez externa de los estudios (2).

El análisis primario de la revisión Cochrane HPV-Analysis 1.1 que incluye cuatro ensayos (CVT, FUTURE I, II y PATRICIA) fue de “lesiones cervicales de alto grado en mujeres hr [de alto riesgo] negativas al ADN del VPH al inicio: CIN2 + asociado con VPH 16/18 [Los tipos de VPH 16 y 18 son el objetivo de las vacunas contra el VPH] “. El análisis 1.1 se ve afectado por el sesgo de selección. Hasta el 15% de los cánceres de cuello uterino pueden no contener el VPH (20) y muchos cánceres de cuello uterino están infectados con más de un tipo de VPH. Por ejemplo, en el informe del estudio clínico que recibimos para PATRICIA (HPV-008), 63 de los 102 casos de CIN2 +estaban coinfectados con dos o más tipos de VPH. En PATRICIA, si una vacuna contra el VPH y un participante comparador fueron diagnosticados con CIN2 +y positivo para los tipos de VPH 31 y 33, y VPH 16/18, 31 y 33, respectivamente, el caso de la vacuna VPH CIN2 + se asignaría como causado por tipos no vacunales (31 y 33) y se excluiría de los análisis (como Análisis 1.1), mientras que el caso del comparador estaría causado por el VPH 16/18 (tipos de vacunas contra el VPH) y se incluiría en los análisis; a pesar de que los tipos de VPH 31 y 33 podrían haber causado las lesiones CIN2 + en ambos participantes. Los análisis de la infección por VPH de la revisión Cochrane (“Comparación 4, 5 y 6”) incluyen 21 metanálisis que analizan la infección de los tipos de la vacuna contra el VPH (es decir, tipos de VPH 6, 11, 16 y 18), no una infección de ningún VPH tipo, lo que disminuiría la confusión por la coinfección por VPH.

Otro problema con el Análisis 1.1 (3) es la gran proporción de mujeres excluidas: se incluyeron 23.676 participantes, pero los cuatro estudios incluidos (CVT, FUTURE I, II y PATRICIA) aleatorizaron a 7.332 participantes, por lo que se excluyó al 46% de las mujeres. Los autores de Cochrane no mencionaron que FUTURE I, II y PATRICIA -que contenían el 49% (36,266 / 73,428) de la muestra de la revisión Cochrane (3) – se suspendieron temprano cuando el CIN2 + relacionado con el VPH 16 / se redujo significativamente para el VPH poblaciones de vacunas. Se sabe que los ensayos suspendieron prematuramente para que los beneficios exageren los efectos en un promedio del 29% en comparación con los ensayos completos de la misma intervención (21).

La mayoría (24 de 31) de los metanálisis de la revisión Cochrane HPV de los resultados histológicos (“Comparación 1, 2 y 3”) consideran las lesiones cervicales asociadas con los tipos de vacunas contra el VPH (3). Un metanálisis menos sesgado de las lesiones cervicales es “Análisis 3.7: lesiones cervicales de alto grado en mujeres independientemente del estado inicial del ADN del VPH: CIN2 + independientemente de los tipos de VPH, al menos 1 dosis”. Análisis primario de la revisión del VPH Cochrane: análisis 1.1 -Es mucho más estadísticamente significativo que el Análisis 3.7 (3): razón de riesgo 0.01 (IC 95% 0.01 a 0.05) vs. 0.79 (IC 95% 0.65 a 0.97), es decir, una relación de riesgos relativos de 0.01 (IC 95% 0.006 a 0.03), lo que puede reflejar el sesgo de selección en el Análisis 1.1.

Tanto la 1 st protocolo Cochrane VPH revisión de 2011 (10) y la 2 ª protocolo a partir de 2013 la lista (11) “cáncer cervical invasivo” como un resultado primario. Los protocolos establecen que los autores de Cochrane “se pondrán en contacto con los autores del estudio o los propietarios de los datos para solicitar datos sobre los resultados que no se informaron” (11), que no hicieron para el cáncer de cuello uterino invasivo. Además, “si los datos se informan para los puntos finales agrupados, nos pondremos en contacto con los autores del ensayo o los propietarios de los datos para solicitar datos sobre los resultados separados” (11), que los autores no hicieron para CIN2 + y CIN3 +. Pero los autores Cochrane podrían haber buscado en las publicaciones de la revista; por ejemplo, CIN3 independientemente del tipo de VPH en poblaciones con intención de tratar se informó en FUTURE I (22) (“79/2723 [en el grupo de vacuna contra el VPH] vs. 72/2732 [en el grupo AAHS]”) y FUTURO II (23) (“127/6087 [en el grupo de vacuna contra el VPH] versus 161/6080 [en el grupo de AAHS]”: en total 206 / 8,810 vs. 233 / 8,812; proporción de riesgo 0,91 [IC del 95%: 0,66 a 1,27] ]).

Además, los autores de Cochrane escriben que “no se encontraron resultados para los resultados de ningún [sic] CIN3 + o AIS + independientemente del tipo de VPH” (3). Si los autores de Cochrane observaron en el estudio clínico de libre disponibilidad los informes del ensayo de GlaxoSmithKline que los autores evaluaron, habrían encontrado los resultados CIN3 + independientemente del tipo de VPH para PATRICIA (86 / 9,319 vs. 158 / 9,325) y HPV-032 / 063 combinado (9/464 vs. 14/463).

5) La evaluación de los editores Cochrane de los conflictos de interés de los autores Cochrane

Los editores de Cochrane afirman que “la revisión cumplió con la política actual de conflicto de intereses de Cochrane” (1). Si ese es el caso, creemos que Cochrane debería reconsiderar su política.

Las vacunas contra el VPH son costosas vacunas que generan miles de millones de dólares de ingresos (24), y la revisión Cochrane debería, por lo tanto, haber sido independiente de cualquier conflicto financiero de intereses.

Los editores de Cochrane confían en que los autores Cochrane no tienen conflictos de interés relevantes (2). No estamos de acuerdo Por ejemplo, el primer autor de la revisión Cochrane HPV, el profesor Marc Arbyn, quien, según la revisión Cochrane (3), solo recibió “becas de viaje de MSD-Sanofi-Pasteur y GSK, (cesó en 2008)”, fue hasta 2008 en adelante El consejo asesor de GlaxoSmithKline: “Marc Arbyn (Consejo asesor de GSK (interrumpido en 2008))”) (25); en 2011, “EUROGIN cubrió los gastos de viaje y alojamiento de [Marc Arbyn] … Las conferencias de EUROGIN cuentan con el respaldo financiero de una serie de compañías farmacéuticas interesadas en el cáncer de cuello uterino” (26); en 2014, “la unidad de investigación de Marc Arbyn en el Instituto Científico de Salud Pública recibió un apoyo de investigación que no excedió de 48, 000 Euros de MSD-Sanofi Pasteur [co-fabricante de Gardasil] para un estudio de vigilancia de los efectos de la vacunación contra el VPH en Bélgica (estudio SEHIB) … Su unidad [de Marc Arbyn] también recibió apoyo de investigación de BD, Bio-Greiner, Abbot , y Cefeida para estudios de validación de pruebas de genotipado de VPH (a través de los estudios VALGENT, valorados en 21,000, 21,000 y 38,000 € respectivamente) “(27); y en 2018, Marc Arbyn está en el comité del programa EUROGIN donde Merck es un patrocinador platino (28). El último autor de la revisión Cochrane, el Dr. Markowitz, está patrocinado por Merck a través de Medscape (“patrocinado por el fabricante de la vacuna tetravalente” (“respaldado por una subvención educativa independiente de Merck”) (29). y Cefeida para estudios de validación de pruebas de genotipado de VPH (a través de los estudios VALGENT, valorados en 21,000, 21,000 y 38,000 € respectivamente) “(27); y en 2018, Marc Arbyn está en el comité del programa EUROGIN donde Merck es un patrocinador platino (28). El último autor de la revisión Cochrane, el Dr. Markowitz, está patrocinado por Merck a través de Medscape (“patrocinado por el fabricante de la vacuna tetravalente” (“respaldado por una subvención educativa independiente de Merck”) (29). y Cefeida para estudios de validación de pruebas de genotipado de VPH (a través de los estudios VALGENT, valorados en 21,000, 21,000 y 38,000 € respectivamente) “(27); y en 2018, Marc Arbyn está en el comité del programa EUROGIN donde Merck es un patrocinador platino (28). El último autor de la revisión Cochrane, el Dr. Markowitz, está patrocinado por Merck a través de Medscape (“patrocinado por el fabricante de la vacuna tetravalente” (“respaldado por una subvención educativa independiente de Merck”) (29).

Los editores Cochrane (1) no creen que el ensayo de Costa Rica (“CVT”, también conocido como HPV-009) haya sido financiado por la industria, y se refieren a su publicación en JAMA que establece que el ensayo fue “financiado por el NCI (concesión N01 -CP-11005).”la escritura editores, con referencia a JAMA, que‘la vacuna se proporciona a nuestro juicio por GSK Biologicals [] GlaxoSmithKline, bajo un acuerdo de los ensayos clínicos con el Instituto Nacional del Cáncer’(1). GlaxoSmithKline también brindó soporte para aspectos del ensayo asociados con presentaciones regulatorias bajo “FDA BB-IND 7920” (30). Consideramos esta financiación de la industria.

6) La evaluación de los editores Cochrane sobre la cobertura de los medios

Los editores de Cochrane (1) no comentaron en nuestra nota que “dos de los expertos tuvieron conflictos financieros de interés con los fabricantes de vacunas contra el VPH … [y que] Ningún experto criticó la revisión” (2).

Los editores (1) escriben que “la cobertura de la prensa podría hacerse más explícita en nuestros sitios web organizacionales y otras comunicaciones, destacando que estas opiniones representan perspectivas personales de una variedad de contribuyentes y no reflejan las opiniones o políticas de Cochrane” (1) . Estamos de acuerdo, pero enfatizamos que el oficial de prensa de Cochrane debería incluir solo investigadores sin conflictos financieros de interés.

7) Los editores Cochrane parecen abogar por la censura científica

Los editores de Cochrane escribieron que “el debate científico es bienvenido, y las diferencias de opinión entre las diferentes ‘voces’ Cochrane no son inesperadas. Sin embargo, la confianza del público puede verse menoscabada, causar ansiedad innecesaria y poner en riesgo la salud pública si ese debate no se lleva a cabo de manera adecuada. Esto es especialmente cierto cuando tales debates tienen lugar en público. Ya existe un lobby antivacunal formidable y creciente. Si el resultado de esta controversia es una menor absorción de la vacuna entre las mujeres jóvenes, esto tiene el potencial de provocar que las mujeres sufran y mueran innecesariamente por cáncer de cuello uterino. “Creemos que nuestra crítica a la revisión Cochrane es apropiada y tiene un interés general. Creemos que proporcionar una evaluación de todas las pruebas reduce la incertidumbre y permite al público tomar decisiones informadas basadas en los beneficios y los daños de las vacunas contra el VPH. Los debates sobre las fuentes de evidencia deben tener lugar en público, especialmente cuando las intervenciones de salud pública están en juego.

8) Conclusión

No “exageramos sustancialmente” (1) nuestras críticas a la revisión de la vacuna Cochrane HPV (2). Los editores de Cochrane prácticamente ignoraron varias de nuestras críticas. La revisión del VPH Cochrane aún está incompleta e ignora evidencia importante de sesgo.

Los editores de Cochrane declararon que “algunas de las críticas informarán la próxima versión de esta revisión Cochrane y la revisión planificada de estudios comparativos de vacunas contra el VPH” y que los editores “reconocen las preocupaciones públicas sobre los adyuvantes a base de aluminio” (1).

Los editores también declararon que “confiar en los informes publicados en las revistas científicas puede introducir sesgos debido a informes incompletos y selectivos” (1). Acordamos y recordamos a los editores de Cochrane que la revisión Cochrane sobre los inhibidores de la neuraminidasa cambió sustancialmente sus conclusiones después de que se actualizó y se basó en informes de estudios clínicos en lugar de publicaciones en revistas (31).

Con nuestro análisis (2), hemos contribuido a un debate científico en un área que es compleja y parcial. Los autores de la revisión del VPH Cochrane declararon que realizarán una “Solicitud de datos disponibles no publicados”, como informes de estudios clínicos que “se integrarán en futuras actualizaciones de la revisión” (3). Podemos ofrecerles estos datos, que hemos utilizado para nuestra propia revisión sistemática que hemos enviado para su publicación.

Información del artículo

Conflictos de interés: LJ y PCG no tienen ningún conflicto de intereses para declarar. TJ recibió un subsidio del Instituto Nacional del Reino Unido para la Investigación en Salud para una revisión Cochrane de inhibidores de la neuraminidasa para la influenza. Además, TJ recibe regalías de sus libros publicados por Il Pensiero Scientifico Editore, Roma y Blackwells. TJ es ocasionalmente entrevistado por compañías de investigación de mercado sobre productos farmacéuticos de fase I o II. En 2011-13, TJ actuó como testigo experto en litigios relacionados con el oseltamivir antiviral, en dos casos de litigio sobre posibles daños relacionados con la vacuna y en un caso laboral sobre vacunas contra la influenza en trabajadores de la salud en Canadá. Ha sido consultor de Roche (1997-99), GSK (2001-2), Sanofi-Synthelabo (2003) e IMS Health (2013). En 2014 fue contratado como asesor científico de un equipo legal que actúa en oseltamivir. TJ tiene un potencial conflicto financiero de interés en el medicamento oseltamivir. En 2014-16, TJ fue miembro de tres consejos asesores de Boerhinger Ingelheim. TJ era titular de una subvención del Cochrane Methods Innovations Fund para desarrollar una guía sobre el uso de datos reglamentarios en las revisiones Cochrane. TJ fue miembro de un comité independiente de monitoreo de datos para un ensayo clínico Sanofi Pasteur sobre una vacuna contra la influenza. Entre 1994 y 2013, TJ fue el coordinador del Campo de Vacunas Cochrane. TJ fue uno de los firmantes del Nordic Cochrane Centre Reclamo a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) por mala administración en la EMA en relación con la investigación de presuntos daños a las vacunas contra el VPH y las consiguientes quejas ante el Defensor del Pueblo Europeo. TJ es co-titular de una subvención de la Fundación John y Laura Arnold para el desarrollo de un centro de apoyo de RIAT (2017-2020) y Jean Monnet Network Grant, 2017-2020 para la Red de Derecho y Política de Salud de Jean Monnet. TJ es un colaborador no remunerado del proyecto Más allá de la transparencia en investigación y regulación farmacéutica dirigido por la Universidad Dalhousie y financiado por los Institutos Canadienses de Investigación en Salud (2018-2022).

Experiencia de los autores : PCG es coautor de 17 revisiones Cochrane, incluidas varias revisiones basadas en informes de estudios clínicos. TJ es coautor de 17 revisiones Cochrane, incluida la primera revisión Cochrane que utilizó informes de estudios clínicos. LJ es coautor de varios artículos sobre las vacunas contra el VPH. 

Autores de las contribuciones : LJ escribió el primer borrador. LJ, PCG y TJ contribuyeron a la concepción, redacción,

revisión crítica para contenido intelectual importante y la aprobación final del artículo.

Agradecimientos : nos gustaría agradecer a los editores de Cochrane por tomar en cuenta nuestro análisis y a los editores de BMJ-EBM por permitirnos responder a través de su revista.

Procedencia y revisión por pares : Encargado; no revisado por pares externamente

Información de copyright : © Autor (es) del artículo (o su (s) empleador (es) a menos que se indique lo contrario en el texto del artículo) 2017. Todos los derechos reservados. No se permite el uso comercial a menos que se otorgue expresamente.

Referencias

  1. Tovey D, editor en jefe de Soares-Weiser K. Cochrane, responde al artículo BMJ EBM que critica la revisión del VPH. 2018; 3 de septiembre https://www.cochrane.org/news/cochranes-editor-chief-responds-bmj-ebm-article-criticizing-hpv-review.
  2. Jørgensen L, Gøtzsche PC, Jefferson T. La revisión de la vacuna contra el VPH Cochrane fue incompleta e ignoró evidencia importante de sesgo. BMJ Evidence-Based Medicine. 2018 27 de julio; bmjebm-2018-111012.
  3. Arbyn M, Xu L, Simoens C, Martin-Hirsch PP. Vacunación profiláctica contra el virus del papiloma humano para prevenir el cáncer de cuello uterino y sus precursores. John Wiley & Sons, Ltd; 2018. Disponible en: http://cochranelibrary-wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009069.pub3/full
  4. Golder S, Loke YK, Wright K, Norman G. Informes de eventos adversos en estudios publicados y no publicados sobre intervenciones de atención médica: una revisión sistemática. PLOS Medicina. 2016 Sep 20; 13 (9): e1002127.
  5. Jørgensen L, Gøtzsche PC, Jefferson T. El índice de los programas de estudios clínicos de la industria de vacunas contra el virus del papiloma humano (VPH) y los estudios no financiados por la industria: una base necesaria para abordar el sesgo de información en una revisión sistemática. Revisiones sistemáticas. 2018 18 de enero, 7: 8.
  6. Seguridad de la vacuna Hawkes N. HPV: Cochrane lanza una investigación urgente para revisar después de las críticas. BMJ. 2018 9 de agosto; 362: k3472.
  7. El editor en jefe de Cochrane responde al artículo BMJ EBM que critica la revisión del VPH. Disponible en: / news / cochranes-editor-chief-responds-bmj-ebm-article-criticising-hpv-review
  8. Skinner SR, Szarewski A, Romanowski B, Garland SM, Lazcano-Ponce E, Salmerón J, et al. Eficacia, seguridad e inmunogenicidad del virus del papiloma humano 16/18 Vacuna con adyuvante AS04 en mujeres mayores de 25 años: seguimiento interino de 4 años del estudio VIVIANE controlado con asignación aleatoria, doble ciego, fase 3. Lanceta. 2014 20 de diciembre; 384 (9961): 2213-27.
  9. Estudio de eficacia de la vacuna contra el virus del papiloma humano (VPH) contra el precáncer cervical en adultos jóvenes con GlaxoSmithKline (GSK) Biologicals HPV-16/18 – Resultados del estudio – ClinicalTrials.gov. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT00122681
  10. Vacunación profiláctica contra el virus del papiloma humano para prevenir el cáncer de cuello uterino y sus precursores – Arbyn, M – 2011 | Biblioteca Cochrane. Disponible en: https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD009069/full
  11. Arbyn M, Bryant A, Martin-Hirsch PP, Xu L, Simoens C, Markowitz L. Vacunación profiláctica contra el virus del papiloma humano para prevenir el cáncer de cuello uterino y sus precursores. Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas. John Wiley & Sons, Ltd; 2013. Disponible en: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009069.pub2/abstract
  12. Consulta de expertos sobre el uso de placebos en ensayos de vacunas. Organización Mundial de la Salud. 2013. Disponible en: apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/94056/9789241506250_eng.pdf?sequence=1
  13. Actualización de Krause P. sobre la regulación de vacunas: acelerar el desarrollo de vacunas. FDA / CBER / OVRR. Disponible en: https://c.ymcdn.com/sites/www.casss.org/resource/resmgr/CMC_Euro_Speaker_Slides/2014_CMCE_KrausePhil.pdf
  14. Thiriot DS, Ahl PL, Cannon J, Lobel GM. Método para la preparación de adyuvante de hidroxifosfato de aluminio. WO2013078102A1, 2013. Disponible en: https://patents.google.com/patent/WO2013078102A1/en
  15. Pagliusi SR, Teresa Aguado M. Eficacia y otros hitos para la introducción de la vacuna contra el virus del papiloma humano. Vacuna. 2004 16 de diciembre; 23 (5): 569-78.
  16. Grupo de trabajo IARC HPV. Puntos finales principales para pruebas profilácticas de vacuna contra el VPH [Internet]. Lyon (FR): Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer; 2014. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK304971/
  17. Trimble CL, Frazer IH. Desarrollo de vacunas terapéuticas contra el VPH. Lancet Oncol. 2009 Oct; 10 (10): 975-80.
  18. Motamedi M, Böhmer G, Neumann HH, von Wasielewski R. CIN III lesiones y regresión: análisis retrospectivo de 635 casos. BMC Infect Dis. 2015 21 de noviembre; 15. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4654894/
  19. Moscicki AB, Ma Y, Wibbelsman C, Darragh TM, Powers A, Farhat S, et al. Tasa y riesgos para la regresión de CIN-2 en adolescentes y mujeres jóvenes. Obstet Gynecol. 2010 Dec; 116 (6): 1373-80.
  20. de Sanjose S, Quint WG, Alemany L, Geraets DT, Klaustermeier JE, Lloveras B, et al. La atribución del genotipo del virus del papiloma humano en el cáncer de cuello uterino invasivo: un estudio retrospectivo de corte transversal a nivel mundial. Lancet Oncol. 2010; 11: 1048-56.
  21. Bassler D, Briel M, Montori VM, Lane M, Glasziou P, Zhou Q, et al. Detener los ensayos aleatorios temprano para el beneficio y la estimación de los efectos del tratamiento: revisión sistemática y análisis de metarregresión. JAMA. 2010 Mar 24; 303 (12): 1180-7.
  22. Garland SM, Hernández-Ávila M, Wheeler CM, Pérez G, Harper DM, Leodolter S, et al. La vacuna cuadrivalente contra el virus del papiloma humano para prevenir enfermedades anogenitales. N Engl J Med. 2007 10 de mayo; 356 (19): 1928-43.
  23. Grupo de estudio FUTURE II. Vacuna cuadrivalente contra el virus del papiloma humano para prevenir lesiones cervicales de alto grado. N Engl J Med. 2007 10 de mayo; 356 (19): 1915-27.
  24. Clendinen C, Zhang Y, Warburton RN, Light DW. Costos de fabricación de las vacunas contra el VPH para los países en desarrollo. Vacuna. 21 de noviembre de 2016; 34 (48): 5984-9.
  25. De Belgische Kamer van volksvertegenwoordigers. Disponible en: https://www.dekamer.be/kvvcr/showpage.cfm?section=qrva&language=nl&cfm=qrvaXml.cfm?legislat=54&dossierID=54-b036-867-0358-2014201504351.xml
  26. Información NC para B, Pike USNL de M 8600 R, MD B, Usa 20894. Declaraciones de interés. Organización Mundial de la Salud; 2013. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK195238/
  27. Detección del cáncer en la Unión Europea (2017) Informe sobre la implementación de la Recomendación del Consejo sobre el cribado del cáncer. Salud y Seguridad Alimentaria. Disponible en: https://docplayer.net/43107833-Cancer-screening-in-the-european-union-2017-report-on-the-implementation-of-the-council-recommendation-on-cancer-screening-health -and-food-safety.html
  28. EUROGIN 2018. Disponible en: https://www.eurogin.com/2018/341-program-committee.html
  29. Conflictos de intereses. Disponible en: http://www.nogracias.eu/wp-content/uploads/2013/05/vacc-HPV-Cochrane_HPV_authorship_201212101.pdf
  30. Herrero R. Vacunas contra el virus del papiloma humano (VPH): protección cruzada limitada contra otros tipos de VPH. J Infect Dis. 2009 1 de abril; 199 (7): 919-22.
  31. Jefferson T, Jones MA, Doshi P, Del Mar CB, Hama R, Thompson MJ, et al. Inhibidores de la neuraminidasa para prevenir y tratar la influenza en adultos y niños. La Biblioteca Cochrane. John Wiley & Sons, Ltd; 2014. Disponible en: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD008965.pub4/full

 

LINK: https://blogs.bmj.com/bmjebmspotlight/2018/09/23/response-to-cochrane-editors-jorgensen-gotzsche-and-jefferson/?utm_campaign=shareaholic&utm_medium=twitter&utm_source=socialnetwork

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