Investigadores luchan para cambiar la historia negativa de un medicamento contra la depresión

Investigaciones

(Researchers fight to undo a depression drug’s dark history)
Worst Pills Best Pills Newsletter, mayo de 2017
Traducido por Salud y Fármacos

En agosto pasado, en una carta enviada a la presidenta de la American Psychiatric Association (APA), 16 investigadores y académicos solicitaron la retracción de un artículo que promueve los beneficios de citalopram (CELEXA) para el tratamiento de la depresión en niños y jóvenes [1].

Los autores del comunicado aseguran que el estudio lo escribieron personas contratadas por el entonces fabricante del medicamento, Laboratorios Forest (ahora Allergan [2, 3]). En este estudio se tergiversa seriamente la efectividad y seguridad del medicamento.

La historia de la presunta mala conducta relacionada con esta publicación se descubrió recientemente al acceder a documentos presentados en el transcurso de un litigio, y ofrece una rara oportunidad para conocer las técnicas empleadas por las compañías farmacéuticas para influir en la literatura científica y el impacto a largo plazo que esta práctica puede tener en el cuidado del paciente.

Impacto inicial 
El estudio original de citalopram fue publicado en 2004 en the American Journal of Psychiatry, la revista oficial de la APA [4]. La autora principal, Karen Wagner MD, influyente en su área, ahora es la presidenta electa de la American Academy of Child and Adolescent Psychiatry [5].

El artículo de Wagner apareció como un ensayo clínico objetivo, doble-ciego, aleatorio controlado, lo que constituye un estándar de oro en la investigación de medicamentos. Fue uno de los primeros estudios publicados en el que se documentó la efectividad del tratamiento de la depresión de los niños y adolescentes, y en el cual se informa únicamente de efectos secundarios leves con el uso de citalopram.

Aunque citalopram no ha sido (y nunca será) aprobado por la FDA para uso en niños y adolescentes [6], Wagner y sus colaboradores concluyeron que su estudio de ocho semanas, “apoyaba fuertemente el uso de citalopram en niños y adolescentes con depresión mayor” [7].

Forest, ávido por promover el uso de citalopram para el tratamiento de estos jóvenes pacientes, promocionó agresivamente la publicación de Wagner: lo presentó a las sociedades profesionales, a los medios de comunicación y propuso que Wagner presidiera un programa de educación médica continuada, con el fin de educar a los médicos acerca de este estudio [8].

La publicación y la comercialización agresiva del estudio tuvo su impacto. Un estudio en el Reino Unido demostró que las prescripciones para niños y adolescentes, que habían declinado en el año anterior a la publicación del estudio de Wagner, tuvieron un gran incremento el año siguiente, superando rápidamente a la fluoxetina (PROZAC, SELFEMRA) como el antidepresivo más popular para niños, durante los siguientes seis años [9].

Divulgación de documentos secretos 
Históricamente, la industria farmacéutica ha mantenido un riguroso control de los datos de sus estudios con medicamentos. Sin embargo, cuando un paciente afectado demanda al fabricante, este riguroso control se rompe y el fabricante, por orden judicial, se ve obligado a entregar los documentos. Desafortunadamente, los documentos obtenidos por este medio, a menudo permanecen sellados bajo custodia judicial fuera del acceso público.

Estos documentos sólo se divulgan al público en casos excepcionales. Esto sucedió en una demanda judicial contra Forest que se resolvió en parte en 2014, cuando los abogados de los pacientes lucharon con éxito y lograron que se divulgaran y subieran a un archivo público en línea los documentos corporativos oficiales, relacionados con el estudio de Wagner [10].

Control de la compañía
Karen Wagner MD y los coautores de la publicación de citalopram, no redactaron el manuscrito original según consta en los documentos que se hicieron públicos [11].

En su lugar, el documento fue escrito por Natasha Mitcher, quién había sido contratada por el departamento de marketing de Forest. Esto permitió que la compañía mantuviese el control sobre el contenido, como escribió uno de los colegas de Mitcher:

“…he escuchado rumores de que no todos los datos publicados son tan buenos como los resultados iniciales. Por eso creo que tiene sentido preparar un borrador interno que se le pueda entregar a Karen Wagner (o cualquiera) para revisión y comentarios” de esta manera lo hacemos más rápido y tenemos mayor control [12].

Cuando se escribió el documento de citalopram, para Forest era una práctica común contratar escritores ‘fantasmas (ghostwriters). En 2004, el plan de marketing para escitalopram (LEXAPRO), un medicamento virtualmente idéntico al citalopram [13], decía que Forest “introduciría mensajes sobre Lexapro en artículos sobre depresión, ansiedad y comorbilidad, preparados por médicos prestigiosos (key opinión leaders) o escritores fantasmas [14].

Cambiaron los resultados
Gracias al control sobre los datos del ensayo y el manuscrito original, Forest pudo de manera selectiva, sesgar los resultados del escrito de Wagner en favor del citalopram. Si solo hubieran presentado los datos basados en el protocolo que se desarrolló antes de comenzar el estudio, el medicamento no habría sido más efectivo que el placebo [15].

El equipo de escritores fantasmas modificó estos resultados al incluir datos de ocho personas que se habían dado cuenta que durante el ensayo estaban tomado citalopram por un error en el envase [16]. Estos pacientes podrían haber respondido mejor al tratamiento al saber que estaban tomando medicamento activo y no placebo. Al incluirlos en los resultados, el medicamento parecía ser más efectivo, que lo que de otra forma hubiera sido. En efecto, cuando se retiró a estos participantes de los resultados, el citalopram no demostró ser más efectivo que el placebo. La inclusión de estos ocho participantes “no ciegos”, constituye una violación al protocolo de estudio y no fue reportado en el escrito de Wagner [17].

A pesar de que el documento de Wagner sólo describe efectos secundarios leves, como náuseas y fatiga, no se documentaron signos preocupantes de agitación. De hecho, ocho sujetos que tomaron citalopram desarrollaron signos de agitación, hipomanía (alegría inusual, emoción o irritabilidad) ansiedad y otros estados de excitación emocional, mientras que únicamente una persona que tomó placebo experimentó tales síntomas psiquiátricos [18].

Lo peor de todo, es que mientras Forest publicó rápidamente el documento de Wagner y lo difundió de manera agresiva, la compañía retuvo los resultados de un segundo estudio en adolescentes, que demostró resultados aún más negativos. En este segundo estudio, que no fue publicado hasta 2006, citalopram ni siquiera alcanzó a probar ser más efectivo que el placebo. Además, el doble de participantes que tomaban citalopram presentó conductas o comportamientos suicidas, en comparación con aquellos que tomaban placebo (aunque el número de estos eventos fue tan pequeño, que se podía suponer que era por azar) [19].

Daño irreversible
Es poco probable que la APA retracte el artículo escrito a nombre de Wagner, en respuesta a la carta enviada en agosto pasado, teniendo en cuenta que la directora de American Journal of Psychiatry, rechazó rotundamente un requerimiento similar para su retracción en 2016 [20].

Ya en 2009, cuando se reveló la existencia de la demanda a Celexa, los editores de la revista, también se mantuvieron firmes en su decisión, y no retractaron el artículo, diciendo solamente que los autores habían cometido un error al no dar a conocer al escritor fantasma ni los resultados negativos del estudio de 2006 [21]. (Los editores aparentemente desconocían en ese momento que la inclusión de participantes no ciegos había influido en los resultados del estudio).

Incluso si se retracta el estudio de Wagner, puede ser ya imposible cambiar totalmente el impacto que el estudio ha causado en las prácticas prescriptivas. El estudio se cita en múltiples revisiones sistemáticas y su impacto se magnifica por el hecho de que tan solo dos ensayos aleatorios controlados han probado la eficacia de citalopram en la depresión de niños y adolescentes [22].

Las ventas de citalopram puede que hayan disminuido después de que la FDA emitiera un comunicado de seguridad en 2011 advirtiendo sobre los posibles riesgos cardiacos. Sin embargo, el medicamento sigue siendo popular [23] y la etiqueta aprobada por la FDA sugiere de manera equivocada, que su uso en pediatría es seguro [24], a pesar de que no ha sido aprobado para esta población.

UpToDate, que es una amplia fuente de recursos en la web para médicos de diversas especialidades, ahora recomienda fluoxetina y sertralina (ZOLOFT) como primera y segunda opción respectivamente para el tratamiento de la depresión infantil.

Pero también afirma que “escitalopram o citalopram son elecciones razonables, según su eficacia en ensayos aleatorios”. Para apoyar esta recomendación, UpToDate cita una revisión que se basa en el estudio de Wagner, sin ninguna referencia a la demanda o a las críticas [25].

Lo que Ud. puede hacer 
No use citalopram o escitalopram, un medicamento casi idéntico, para tratar la depresión en niños o adolescentes, pues estos medicamentos no han mostrado ser efectivos en estudios clínicos y pueden incrementar el riesgo de suicidio en pacientes jóvenes. Nunca suspenda abruptamente un medicamento de prescripción, sin consultar primero con el médico que le hizo la prescripción.

Referencias

  1. Letter to Maria A. Oquendo, M.D. President, American Psychiatric Association. August 1, 2016. http://freepdfhosting.com/227f65241d.pdf. Accessed March 8, 2017.
  2. Humer C, Dey E. Actavis to buy Forest for $25 billion; windfall for investor Icahn. Reuters. February 18, 2014. http://www.reuters.com/article/us-actavis-forestlabs-idUSBREA1H0TI20140219. Accessed March 8, 2017.
  3. Allergan. Actavis plc is now Allergan plc. June 15, 2015. http://www.allergan.com/news/news/thomson-reuters/actavis-plc-is-now-allergan-plc. Accessed March 8, 2017.
  4. Wagner KD, Robb AS, Findling RL, et al. A randomized, placebo-controlled trial of citalopram for the treatment of major depression in children and adolescents. Am J Psychiatry. 2004;161(6):1079-1083.
  5. Jureidini JN, Amsterdam JD, McHenry LB. The citalopram CIT-MD-18 pediatric depression trial: Deconstruction of medical ghostwriting, data mischaracterization and academic malfeasance. Int J Risk Saf Med. 2016;28(1):33-43.
  6. Allergan USA, Inc. Label: citalopram [CELEXA]). January 2017. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/getFile.cfm?setid=4259d9b1-de34-43a4-85a8-41dd214e9177&type=pdf&name=4259d9b1-de34-43a4-85a8-41dd214e9177. Accessed March 8, 2017.
  7. Wagner KD, Robb AS, Findling RL, et al. A randomized, placebo-controlled trial of citalopram for the treatment of major depression in children and adolescents. Am J Psychiatry. 2004;161(6):1079-1083.
  8. United States of America ex rel. Christopher R. Gobble, et al. v. Forest Laboratories Inc., and Forest Pharmaceuticals, Inc. Civil Action No. 03-10395-NMG. February 13, 2009.
  9. John A, Marchant AL, Fone DL, et al. Recent trends in primary-care antidepressant prescribing to children and young people: an e-cohort study. Psychol Med. 2016;46(16):3315-3327.
  10. Jureidini JN, Amsterdam JD, McHenry LB. The citalopram CIT-MD-18 pediatric depression trial: Deconstruction of medical ghostwriting, data mischaracterization and academic malfeasance. Int J Risk Saf Med. 2016;28(1):33-43.
  11. Ibid.
  12. Ibid.
  13. Allergan USA, Inc. Label: escitalopram (LEXAPRO). January 2017. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/getFile.cfm?setid=13bb8267-1cab-43e5-acae-55a4d957630a&type=pdf&name=13bb8267-1cab-43e5-acae-55a4d957630a. Accessed March 8, 2017.
  14. Jureidini JN, Amsterdam JD, McHenry LB. The citalopram CIT-MD-18 pediatric depression trial: Deconstruction of medical ghostwriting, data mischaracterization and academic malfeasance. Int J Risk Saf Med. 2016;28(1):33-43.
  15. Ibid.
  16. Ibid.
  17. Ibid.
  18. Ibid.
  19. Von Knorring AL, Olsson GI, Thomsen PH, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of citalopram in adolescents with major depressive disorder. J Clin Psychopharmacol. 2006;26(3):311-315.
  20. Letter to Maria A. Oquendo, M.D. President, American Psychiatric Association. August 1, 2016. http://freepdfhosting.com/227f65241d.pdf. Accessed March 8, 2017.
  21. Freeman R, Roy M, Editor’s Note. Am J Psychiatry 166(8):942-943.
  22. Hetrick SE, McKenzie JE, Cox GR, Simmons MB, Merry SN. Newer generation antidepressants for depressive disorders in children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev. 2012, 11: CD004851.
  23. John A, Marchant AL, Fone DL, et al. Recent trends in primary-care antidepressant prescribing to children and young people: an e-cohort study. Psychol Med. 2016;46(16):3315-3327.
  24. Allergan USA, Inc. Label: citalopram [CELEXA]). January 2017. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/getFile.cfm?setid=4259d9b1-de34-43a4-85a8-41dd214e9177&type=pdf&name=4259d9b1-de34-43a4-85a8-41dd214e9177. Accessed March 8, 2017.
  25. Moreland CS, Bonin L. Pediatric unipolar depression and pharmacotherapy: Choosing a medication. December 8, 2016. www.uptodate.com. Accessed March 8, 2017.

creado el 27 de Agosto de 2017

 

FUENTE: http://www.saludyfarmacos.org/boletin-farmacos/boletines/ago201704/04_investigadores/

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