Químicos, nutrición y trastorno del espectro autista: una mini revisión

Frente Neurosci . 2016; 10: 174. Publicado en línea el 20 de abril de 2016. Doi:  10.3389 / fnins.2016.00174 PMCID: PMC4837386 PMID: 27147957

Takeo Fujiwara , ^1, 2, * Naho Morisaki , ¹ Yukiko Honda , ^1, 3 Makiko Sampei , ¹ y Yukako Tani ^1, 2, 4

Resumen

Introducción

El trastorno del espectro autista (TEA) es un trastorno del desarrollo tipificado por alteraciones de la comunicación y las habilidades sociales (Grabrucker, 2012 ). Un aumento reciente de casos de TEA de 4 a 5 de cada 10,000 personas en 1966 a 100 casos de 10,000 personas en la actualidad (Fombonne, 2009 ) puede no explicarse únicamente por factores genéticos (Abrahams y Geschwind, 2010 ). Por lo tanto, es necesario determinar si los factores ambientales juegan un papel en la aparición de TEA (Grabrucker, 2012 ), y un estudio reciente que utilizó muestras de gemelos informó que alrededor del 50% de los casos de TEA pueden explicarse por factores ambientales (Hallmayer et al. ., 2011 ).

En la presente mini revisión, informamos varios estudios relativamente nuevos que han evaluado la asociación entre los TEA y los factores ambientales al enfocarse en las exposiciones químicas o nutricionales porque estos son factores modificables. Estas exposiciones incluyeron fumar / tabaco, alcohol, contaminación del aire, pesticidas, químicos que alteran el sistema endocrino, metales pesados, micronutrientes y ácidos grasos. La obesidad de los padres también se incluyó como exposición porque la obesidad materna puede ser un indicador de exposición a sustancias químicas o nutrición.

Humo o tabaco

Aunque no son consistentes, los estudios poblacionales más recientes han sugerido que el tabaquismo materno durante el embarazo no está directamente asociado con el TEA después de ajustar el nivel socioeconómico (Burstyn et al., 2010 ; Kalkbrenner et al., 2012 ; Lee et al., 2012 ; Tran et al., 2013 ). Por ejemplo, Lee et al. ( 2012) realizó un estudio de casos y controles anidado basado en la población de 3958 casos de TEA y 38,983 controles en un estudio longitudinal basado en registros que consistió en individuos de 4 a 17 años, y encontró que el tabaquismo materno durante las 8 a 12 semanas de gestación se asoció significativamente con un aumento de las probabilidades de autismo de alto funcionamiento en un modelo no ajustado (razón de probabilidades [OR] = 1,22, intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,09, 1,36); sin embargo, este hallazgo dejó de ser estadísticamente significativo después de ajustar por el nivel socioeconómico de los padres. Además, Tran et al. ( 2013) llevó a cabo un estudio de casos y controles anidado basado en la población que comprende 16185 muestras, incluidos 4020 casos de TEA, según la Cohorte Nacional de Nacimientos de Finlandia. El tabaquismo materno durante todos los embarazos no se asoció con el estado de TEA de las crías después de ajustar por factores de confusión.

Teniendo en cuenta que estos estudios se realizaron principalmente entre caucásicos, el impacto del tabaquismo en el desarrollo del TEA puede diferir según la raza. Zhang y col. ( 2010 ) realizaron un estudio de casos y controles con 190 niños Han de 3 a 21 años con y sin autismo en China, y encontraron que la exposición materna al humo de segunda mano durante el embarazo se asoció significativamente con el autismo (OR = 3,53, IC del 95% : 1.30, 9.56), lo que sugiere que el tabaquismo materno puede estar asociado con el TEA entre los asiáticos.

Alcohol

Pocos estudios han evaluado el impacto del consumo materno de alcohol en la aparición de TEA entre la descendencia. Dos estudios de control anidados basados ​​en la población en países del norte de Europa informaron que la ingesta materna de alcohol durante el embarazo no se asoció con el TEA (Daniels et al., 2008 ; Eliasen et al., 2010 ).

La contaminación del aire

En la última década, la literatura sobre el efecto de la exposición a la contaminación del aire durante el embarazo sobre el riesgo de TEA ha aumentado enormemente. Aunque se necesita un gran estudio que utilice muestreo de aire directo basado en personas, los modelos analíticos utilizados para calcular los efectos basados ​​en la residencia se han vuelto cada vez más complejos para estimar correctamente la exposición durante un tiempo específico. Independientemente de este cambio en la medición del efecto de las exposiciones, la mayoría de los estudios han demostrado una asociación positiva entre la exposición a la contaminación del aire y los TEA (Suades-Gonzalez et al., 2015 ). Hallazgos recientes apoyan que la exposición a material particulado (PM) <2.5 μm de diámetro (PM _2.5 ) durante el tercer trimestre causa el efecto más perjudicial en el desarrollo de TEA (Kalkbrenner et al., 2015 ; Raz et al.,2015 ; Talbott et al., 2015 ; Weisskopf et al., 2015 ).

Uno de los estudios anteriores que midió la contaminación del aire durante el embarazo se realizó en 2011 utilizando la distancia de la residencia a las carreteras principales como su proxy. Al comparar 304 casos de TEA y 259 controles, Volk et al. ( 2011 ) informaron que las madres de niños con TEA tenían más probabilidades de haber vivido cerca de una autopista durante el tercer trimestre (OR 2,22, IC: 1,16, 4,42) o en el momento del parto (OR 1,86, IC: 1,04, 4,42). Este estudio planteó otra pregunta de investigación: ¿qué tipo de contaminación del aire tiene el mayor efecto sobre la aparición de TEA? La evidencia del efecto del ozono o de los nitróxidos en los TEA no ha sido concluyente (Becerra et al., 2013 ; Gong T. et al., 2014 ; Guxens et al., 2016), pero la exposición materna a partículas pequeñas como PM diesel (Windham et al., 2006 ; Roberts et al., 2013 ), PM 2.5 (Becerra et al., 2013 ; Volk et al., 2013 ; Raz et al., 2015 ; Talbott et al., 2015 ), y PM <10 μm de diámetro (PM ₁₀ ) (Volk et al., 2013 ; Kalkbrenner et al., 2015 ) ha sido reportado más consistentemente con un mayor riesgo de TEA. Varios estudios de casos y controles han investigado el efecto de los contaminantes atmosféricos peligrosos (HAP), como los metales y los compuestos orgánicos volátiles, sobre los TEA (Windham et al., 2006 ; Kalkbrenner et al., 2010 ; Roberts et al.,2013 ; von Ehrenstein et al., 2014 ) y todos los estudios realizados en los Estados Unidos muestran que los casos de TEA tienen una exposición elevada de HAP de 1,3 a 2,0 veces. Sin embargo, dos informes de países europeos (Guxens et al., 2016 ) y un estudio de gemelos separado en Suecia (Gong T. et al., 2014 ) no mostraron asociación entre la exposición materna a la contaminación del aire y los TEA.

La mayoría de los estudios sobre el efecto de la contaminación del aire en los TEA han sido propensos a factores de confusión residuales, como un nivel socioeconómico bajo, que se relaciona con entornos de vida peores y un mayor riesgo de TEA (Bell y Ebisu, 2012 ; Shmool et al., 2014 ).

Plaguicidas

La evidencia de estudios previos ha sugerido una fuerte relación entre la exposición a pesticidas y el TEA. A pesar de la rápida rotación en los nombres de productos comerciales, los organofosforados (OP) y los organoclorados (OC) todavía se utilizan a pesar de su neurotoxicidad (Kalkbrenner et al., 2014 ). La asociación entre TEA y plaguicidas se ha observado en estudios que midieron las exposiciones de la exposición residencial a la deriva agrícola (Roberts et al., 2007 ; Roberts e English, 2013 ), cuestionarios administrados sobre el uso de insecticidas (Keil et al., 2014 ) , y evaluaron bio-especímenes para detectar metabolitos (Rauh et al., 2006 ; Eskenazi et al., 2007 ; Cheslack-Postava et al., 2013) y numerosos pesticidas, incluidos, entre otros, OC (Roberts et al., 2007 ; Cheslack-Postava et al., 2013 ; Roberts e English, 2013 ; Braun et al., 2014 ) y OP (Rauh et al., 2006 ; Eskenazi et al., 2007 ; Shelton et al., 2014 ) plaguicidas.

Shelton y col. ( 2014 ) compararon 486 casos de TEA y 316 controles, y encontraron una asociación con la exposición a OP y TEA, que se fortaleció más tarde en el embarazo para las madres que vivían dentro de los 1,75 km del uso agrícola de OP durante su tercer trimestre. También encontraron una mayor exposición a los piretroides en pacientes con TEA. Eskenazi y col. ( 2007 ) y Rauh et al. ( 2006 ) informaron que los casos de TEA tenían metabolitos de OP más altos durante el inicio o la mitad del embarazo. Otros estudios de casos y controles informaron que la exposición al imidacloprid mediante el uso constante de un tratamiento para mascotas con pulgas / garrapatas durante el período de embarazo se asoció con el TEA (Kalkbrenner et al., 2014 ; Keil et al., 2014 ).

Productos químicos disruptores endocrinos

Aunque el bifenilo policlorado (PCB) y varias dioxinas como la tetraclorodibenzodioxina fueron prohibidas por el Convenio de Estocolmo en 2001, todavía se detectan en humanos debido a su larga vida media en el medio ambiente, así como al consumo de peces depredadores en los que tales los productos químicos tienden a acumularse. Todavía se utilizan otros productos químicos, como el bisfenol A (BPA), en muchos alimentos enlatados, recibos, juguetes y equipos médicos, y algunos productos químicos como los éteres de difenilo polibromados y los ftalatos pueden incluso haber aumentado la carga corporal (Zota et al., 2008). , 2014 ). Los estudios sobre estos productos químicos son escasos con hallazgos mixtos.

Las asociaciones entre ASD y PCB son inconsistentes (Kim et al., 2010 ; Cheslack-Postava et al., 2013 ; Braun et al., 2014 ), y los riesgos aparentemente elevados en un estudio piloto (Cheslack-Postava et al., 2013 ) han sido criticados por un posible sesgo debido a la falta de ajuste por orden de nacimiento (Kalkbrenner et al., 2014 ). Kardas y col. informaron concentraciones séricas más altas de BPA en un estudio de casos y controles de 48 casos de TEA y 41 controles, pero no se informó ninguna medición de la exposición prenatal (Kardas et al., 2016 ). Braun y col. ( 2014 ) y Miodovnik et al. ( 2011) no encontraron ninguna asociación con la puntuación de la Escala de Respuesta Social (SRS), la medición de los rasgos de ASD y la concentración de BPA en suero u orina materna y en sus estudios de cohorte; sin embargo, Braun et al. ( 2009 ) encontraron que las concentraciones de BPA a mitad del embarazo se asociaron con un aumento en la externalización de conductas problemáticas en la primera infancia.

Sin embargo, los estudios sobre los ftalatos sugieren principalmente una asociación entre el TEA y los ftalatos. Miodovnik y col. ( 2011 ) estudiaron 137 niños y encontraron que los metabolitos de ftalato más altos en la orina materna en el tercer trimestre se asociaron con una puntuación más baja en varias de las subescalas de SRS entre los 7 y los 9 años de edad (Miodovnik et al., 2011 ). Larsson y col. ( 2009 ) siguieron a 4779 niños e informaron que aquellos de 1 a 6 años que vivían en hogares con pisos de cloruro de polivinilo (una fuente importante de ftalatos) tenían 2,4 veces más probabilidades de ser diagnosticados con TEA (Larsson et al., 2009 ). Kardas y col. ( 2016 ) también informaron concentraciones séricas más altas de ftalatos en casos de TEA (Kardas et al., 2016). Braun y col. ( 2014 ) no pudo detectar una asociación entre los ftalatos en la orina materna y el TEA, y Phillipat et al. (Philippat et al., 2015 ) tampoco pudo detectar una asociación entre los niveles de ftalatos en el polvo doméstico y el TEA; sin embargo, Phillipat et al. explicó que la falta de asociación puede deberse al hecho de que la exposición medida puede haber reflejado solo de manera deficiente la exposición real de los ftalatos.

Metales pesados

Existe evidencia suficiente de que la exposición materna a metales pesados ​​como plomo, mercurio, cadmio y arsénico provocan un aumento de los trastornos del neurodesarrollo y restringen el crecimiento fetal e infantil incluso con exposiciones de bajo nivel (De Palma et al., 2012 ; Ornoy et al. al., 2015 ). Sin embargo, se han realizado menos investigaciones sobre metales pesados ​​en relación con los TEA. Recientemente, Rossignol et al. ( 2014) revisó sistemáticamente la literatura sobre tóxicos ambientales y resumió 40 estudios de casos y controles que compararon una variedad de concentraciones de metales pesados ​​(es decir, plomo, mercurio, arsénico, cadmio, aluminio, fluoruro, manganeso, cromo, níquel, uranio y estaño) en sangre , cabello, cerebro, dientes u orina en niños con TEA en comparación con controles, así como siete estudios similares sobre la porfirina urinaria, que se considera que tiene una carga de metales pesados ​​(Rossignol et al., 2014 ). Los metales más estudiados fueron el mercurio (29 estudios) y el plomo (25 estudios). Aunque los estudios de porfirina urinaria sugieren colectivamente una mayor carga de metales pesados ​​entre los niños con TEA, un estudio reciente de Dickerson et al. ( 2015) encontraron que entre 2489 niños la prevalencia de TEA era mayor cuando las madres vivían más cerca de instalaciones industriales que liberaban arsénico, plomo o mercurio.

Un metaanálisis de siete estudios sobre el nivel medio de mercurio en el cabello en un total de 343 casos de TEA y 317 controles no mostró ninguna asociación significativa entre el mercurio y el TEA (De Palma et al., 2012 ) y tampoco lo hizo una cohorte reciente. estudio de van Wijngaarden et al. ( 2013 ) sobre 1784 niños y adultos jóvenes. Algunos estudios que evaluaron la sangre han encontrado una asociación entre el mercurio y el TEA (Ip et al., 2004 ; Desoto y Hitlan, 2007 ; Geier et al., 2010 ), mientras que otros no (Hertz-Picciotto et al., 2010 ; Stamova et al., 2011 ; Albizzati et al., 2012 ; Adams et al., 2013 ; Rahbar et al., 2013). Sin embargo, la falta de ajuste por factores protectores fuertes como el aceite de pescado que se ingieren concomitantemente en muchos de los estudios (Karagas et al., 2012 ) y el posible conflicto de intereses con las industrias (Kern et al., 2015 ) pueden estar enmascarando asociaciones existentes, ya que los estudios sobre el mercurio en el aire informan consistentemente una asociación entre la exposición al mercurio y los TEA (Windham et al., 2006 ; Roberts et al., 2013 ).

Micronutrientes

Los micronutrientes son esenciales para la neurogénesis y el desarrollo de la red neuronal (Curtis y Patel, 2008 ). Niveles más bajos de magnesio (Strambi et al., 2006 ), zinc (Adams y Vogelaar, 2005 ), selenio (Adams y Vogelaar, 2005 ), vitamina A (Adams y Vogelaar, 2005 ), complejo de vitamina B (Adams y Vogelaar, 2005). ; Pineles et al., 2010 ), vitamina D (Adams y Vogelaar, 2005 ; Gong ZL et al., 2014 ; Kocovska et al., 2014 ), vitamina E (Adams y Vogelaar, 2005 ) y carnitina (Filipek et al. ., 2004) en sangre, cabello u otros tejidos entre niños con TEA. Además, la asociación entre una deficiencia de micronutrientes durante el embarazo, como el ácido fólico (Schmidt et al., 2011 , 2012 ; Suren et al., 2013 ) y la vitamina D (Cannell, 2008 ; Grant y Soles, 2009 ), ha sido reportado como un riesgo para que la descendencia desarrolle TEA.

Estos estudios previos avanzaron a estudios de intervención para confirmar la causalidad o la posibilidad de usar nutrientes para tratar el TEA. Varios estudios han informado que la intervención nutricional mostró una tendencia hacia la mejora en pacientes con TEA. Por ejemplo, un estudio doble ciego en 20 niños (de 3 a 8 años) con TEA que tomaron un suplemento multivitamínico y mineral de base amplia sugirió el posible beneficio de mejorar el comportamiento general y el lenguaje receptivo, aunque este hallazgo no fue significativo. (Adams y Holloway, 2004 ). Otro estudio doble ciego informó que la suplementación de L-carnosina en niños (de 3 a 12 años) con TEA mostró mejoras estadísticamente significativas en los síntomas de TEA (Chez et al., 2002). En otro estudio, también se informó que los suplementos orales de magnesio y vitamina B6 produjeron mejoras en las interacciones sociales, la comunicación, el comportamiento restringido estereotipado y el funcionamiento anormal / retardado entre los niños (de 1 a 10 años) con TEA (Mousain-Bosc et al. ., 2006 ).

Varios estudios han informado de la asociación entre género y TEA en la relación con los micronutrientes. Por ejemplo, un estudio realizado en las Islas Feroe (Kocovska et al., 2014 ) observó la tendencia de que los hombres con TEA tengan niveles más bajos de vitamina D y 25 (OH) D3. De manera similar, otro estudio sugirió que los efectos diferenciales del estrógeno y la testosterona en el metabolismo de la vitamina D podrían explicar la diferencia de género de los TEA (Cannell, 2008 ).

Ácidos grasos

Dado que el desarrollo neuronal requiere ácidos grasos esenciales, particularmente ácidos grasos omega-3 de cadena larga durante los períodos críticos de crecimiento, y la inflamación puede estar asociada con el TEA (Ornoy et al., 2015 ), el nivel de ácidos grasos puede desempeñar un papel importante en el desarrollo. de TEA. Varios estudios han demostrado que la composición de ácidos grasos de los glóbulos rojos y del plasma entre los casos de TEA difiere de la de las personas sin TEA. Específicamente, los niveles de ácidos grasos omega-3 (Vancassel et al., 2001 ; Bell et al., 2004 ; Brigandi et al., 2015 ), ácido docosahexaenoico (DHA) (Meguid et al., 2008 ; Wiest et al. , 2009 ; El-Ansary et al., 2011 ; Al-Farsi et al., 2013; Brigandi et al., 2015 ) y ácido araquidónico (AA) (Meguid et al., 2008 ; El-Ansary et al., 2011 ; Brigandi et al., 2015 ; Yui et al., 2016 ) fueron significativamente menores en glóbulos rojos o plasma de casos de TEA en comparación con los controles, aunque algunos estudios no respaldaron estas afirmaciones (Bu et al., 2006 ; Bell et al., 2010 ). Hasta la fecha, solo un estudio ha examinado que la ingesta materna de ácidos grasos durante el embarazo está asociada con el TEA (Lyall et al., 2013). Las mujeres con una mayor ingesta de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) antes y durante el embarazo tenían un riesgo reducido de tener un hijo con TEA que aquellas con una menor ingesta de PUFA. El análisis de PUFA específicos mostró que las mujeres en el cuartil más alto de ingesta de ácidos grasos omega-6 tenían una reducción del 34% en el riesgo de tener un hijo con TEA en comparación con aquellas en el cuartil más bajo, con resultados similares para la ingesta de ácido linoleico. En lo que respecta a los ácidos grasos omega-3, las mujeres con ingestas muy bajas (es decir, el 5% más bajo de la distribución) tenían un riesgo significativamente mayor de tener un hijo con TEA en comparación con aquellas en el 90% medio de la distribución.

Los informes sobre los beneficios de la suplementación con ácidos grasos en niños con TEA no son concluyentes. Recientemente, Mankad et al. ( 2015 ) realizaron un ensayo aleatorizado controlado de 6 meses de 1,5 g / día de ácidos grasos omega-3 o un placebo en 38 niños de 2 a 5 años con TEA y no encontraron evidencia de la eficacia de los ácidos grasos omega-3 en mejorar los síntomas centrales (Mankad et al., 2015 ). Sin embargo, Ooi et al. ( 2015 ) realizaron un estudio abierto de 12 semanas de 1 g / día de ácidos grasos omega-3 en 41 niños de 7 a 18 años con TEA y encontraron mejoras significativas en los síntomas centrales y los problemas de atención (Ooi et al. , 2015 ). Yui y col. ( 2012) realizaron un ensayo controlado aleatorio de 16 semanas de suplementación con AA y DHA o un placebo en 13 individuos de 6 a 28 años con autismo, y encontraron mejoras significativas en el aislamiento social y la comunicación (Yui et al., 2012 ). Estos estudios fueron relativamente pequeños, por lo que los hallazgos pueden ser coincidentes, por lo que se necesita un ensayo controlado aleatorio más grande.

Obesidad parental

La obesidad materna se puede asociar con tener hijos con TEA debido a la acumulación de los químicos antes mencionados, o puede servir como un indicador de una mala nutrición (Dodds et al., 2011 ; Kawicka y Regulska-Ilow, 2013 ; Ornoy et al., 2015 ). Según un estudio de cohorte sueco de 333,057 participantes, que incluyó a 6420 personas con TEA, el sobrepeso u obesidad materna evaluados en la primera visita prenatal se asoció con tener una descendencia con TEA (Gardner et al., 2015 ). Sin embargo, la asociación entre un índice de masa corporal materno elevado y el riesgo de TEA no fue clara en los análisis de hermanos emparejados.

En un estudio de cohorte prospectivo basado en la población de 92.909 niños (de 4 a 13 años de edad), Suren et al. ( 2014 ) investigaron la asociación entre TEA y obesidad paterna registrada en los cuestionarios respondidos por los padres. Encontraron que la obesidad paterna se asoció con un riesgo creciente de TEA (OR ajustado: 1,73, IC del 95%: 1,07, 2,82), mientras que la obesidad materna mostró solo una asociación débil con TEA (Suren et al., 2014 ).

Resumen y direcciones futuras

En resumen, varias exposiciones químicas como la contaminación del aire (p. Ej., PM 2.5), pesticidas, BPA, ftalatos, mercurio o plomo, y deficiencias nutricionales como ácido fólico, vitamina D o ácidos grasos posiblemente estén asociadas con la aparición de TEA. mientras que otros factores de riesgo tradicionales como el humo / tabaco, el alcohol o los PCB tienen menos probabilidades de estar asociados con el TEA. Aparentemente, ningún factor ambiental por sí solo puede explicar el desarrollo de TEA, lo que sugiere que los factores ambientales aguas arriba, como el estado socioeconómico, deben considerarse como factores de riesgo para TEA, que no se han investigado tan rigurosamente (Fujiwara, 2014). Además, pocos estudios han investigado el efecto acumulativo o sinérgico de las diferentes exposiciones químicas y deficiencias nutricionales simultáneamente. El impacto de múltiples exposiciones a sustancias químicas y deficiencias de nutrientes, que sugieren una asociación con el TEA, deben estudiarse juntos para evaluar si el efecto es aditivo o multiplicativo. Además, no todos los niños expuestos a estos químicos o nutrientes pueden tener riesgo de desarrollar TEA, lo que sugiere que algún polimorfismo genético relacionado con TEA, como CD38 (Higashida et al., 2012 ), puede tener un efecto de interacción con estas exposiciones ambientales durante el período aparición de TEA, como se estudió en la exposición de polimorfismo mental y genético pesado relacionado con el metabolismo (Rossignol et al., 2014). Además, se investigaron pocas exposiciones químicas o nutricionales para dilucidar el mecanismo de la diferencia de género en la prevalencia de TEA. Estos temas descubiertos deben investigarse en investigaciones futuras.

Contribuciones de autor

TF concibió el enfoque de la revisión, realizó una revisión de la literatura, resumió y finalizó el manuscrito. NM, YH, MS y YT revisaron la literatura, redactaron el primer borrador y finalizaron el manuscrito. Todos los autores aprobaron la versión final del manuscrito.

Fondos

Este estudio fue financiado por la Agencia Japonesa para el Desarrollo de la Investigación Médica (16gk0110001h0003).

Referencias