Resumen
Antecedentes Existe una controversia en curso sobre si el uso de antidepresivos altera el riesgo de suicidio en adultos con depresión y otras indicaciones de tratamiento.
Métodos Revisión sistemática de estudios observacionales, buscando en MEDLINE, PsycINFO, Web of Science, PsycARTICLES y SCOPUS para estudios de casos y controles y de cohortes. Se incluyeron estudios sobre la depresión y diversas indicaciones no especificadas (incluido el uso no indicado en la etiqueta) que informaron el riesgo de suicidio o intento de suicidio para pacientes adultos que usaban inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y otros antidepresivos de nueva generación en relación con los no usuarios. Los efectos se agregaron metanalíticamente con modelos de efectos aleatorios, informando estimaciones de riesgo relativo (RR) con IC del 95%. El sesgo de publicación se evaluó mediante la asimetría del gráfico de embudo y el método de recorte y relleno. El conflicto de interés financiero (fCOI) se definió como presente cuando la cátedra de los autores principales estaba patrocinada por la industria, recibieron pagos de la industria o cuando el estudio fue patrocinado por la industria.
Resultados Se incluyeron 27 estudios, 19 sobre depresión y 8 sobre diversas indicaciones no especificadas (n = 1,45 millones de sujetos). Los ISRS no se relacionaron definitivamente con el riesgo de suicidio (suicidio e intento de suicidio combinados) en la depresión (RR = 1,03, 0,70–1,51) y todas las indicaciones (RR = 1,19, 0,88–1,60). Cualquier antidepresivo de nueva generación se asoció con un mayor riesgo de suicidio en la depresión (RR = 1,29, 1,06-1,57) y todas las indicaciones (RR = 1,45, 1,23-1,70). Los estudios con fCOI informaron estimaciones de riesgo significativamente más bajas que los estudios sin fCOI. Los gráficos en embudo eran asimétricos y la imputación de los estudios faltantes con el método de recorte y llenado produjo estimaciones de riesgo considerablemente más altas.
Conclusiones La exposición a antidepresivos de nueva generación se asocia con un mayor riesgo de suicidio en pacientes adultos de atención rutinaria con depresión y otras indicaciones de tratamiento. El sesgo de publicación y el fCOI probablemente contribuyan a una subestimación sistemática del riesgo en la literatura publicada.
Registro Open Science Framework, https://osf.io/eaqwn/
Introducción
Existe una controversia en curso sobre si los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y otros antidepresivos de nueva generación (ADO) como la venlafaxina, el bupropión o la mirtazapina alteran el riesgo de suicidio y de intento de suicidio (en adelante, riesgo de suicidio) en adultos. 1–4 Si bien algunos expertos en prevención del suicidio recomiendan los antidepresivos como una importante estrategia de prevención del suicidio, 5 otros argumentan que los antidepresivos pueden aumentar el riesgo de suicidio. 6 Una mirada crítica a la evidencia puede explicar esta discrepancia.
Los estudios con el más alto nivel de evidencia, ensayos controlados aleatorios (ECA), produjeron hallazgos inconsistentes. Algunos metanálisis de ECA para el tratamiento agudo de la depresión y otras indicaciones de tratamiento en adultos, incluidos los análisis de revisiones regulatorias, encontraron un riesgo de suicidio significativamente mayor con antidepresivos en comparación con placebo, 7-12 pero otros no. 13-17 Se han realizado dos metanálisis de ECA a largo plazo; ambos indican que los antidepresivos pueden aumentar el riesgo de suicidio en pacientes con depresión. 18 19 Sorprendentemente, ningún metanálisis de ECA encontró una disminución del riesgo de suicidio con los antidepresivos en comparación con el placebo.
Sin embargo, los hallazgos de los metanálisis de ECA para la depresión tienen varias salvedades. Una limitación importante son los criterios de exclusión extensos, por ejemplo, abuso de sustancias, condiciones médicas comórbidas y tendencias suicidas agudas. 20 Los participantes incluidos en ECA, por lo tanto, no son representativos del paciente promedio visto en la práctica de rutina del «mundo real». 21 22 El entorno de tratamiento experimental de los ECA, con su corta duración de estudio generalmente limitada a unas pocas semanas, sus evaluaciones integrales, seguimiento cercano y visitas frecuentes no es representativo de la práctica de atención primaria, donde se prescriben la mayoría de los antidepresivos. 23 24Finalmente, los sesgos sistemáticos en el informe de eventos adversos graves como suicidios e intentos de suicidio a favor de los antidepresivos parecen ser generalizados en los ECA. 14 25-27
Los estudios observacionales bien diseñados con pacientes representativos tratados en la práctica habitual pueden, por tanto, proporcionar validez externa. El último metanálisis de estudios observacionales fue publicado en 2009 por Barbui et al 28 e informó que el uso de ISRS se relaciona con un menor riesgo de suicidio en adultos con depresión. A pesar de que se publicaron hace más de una década, estos hallazgos aún son influyentes en la investigación contemporánea, la orientación clínica y el debate científico. Por ejemplo, basándose en el estudio Barbui, una meta-revisión reciente publicada en JAMA Psychiatry concluyó que existe «evidencia muy sugerente que respalda el papel protector de los antidepresivos contra las tendencias suicidas en adultos». 29
El objetivo de este estudio fue actualizar el metaanálisis de Barbui et al 28 y examinar si la incorporación de evidencia más reciente apoyaría la conclusión de que los ISRS protegen contra el suicidio en adultos con depresión. Además, ampliamos el estudio de Barbui centrándonos tanto en los ISRS como en la ADO, e incluimos estudios sobre la depresión y otras indicaciones comunes de tratamiento psiquiátrico y no psiquiátrico. Dado el impacto sustancial de la publicación selectiva y los conflictos de intereses financieros (fCOI) en la investigación sobre antidepresivos, 30–33 también intentamos controlar estos importantes sesgos.
Métodos
Estrategia de búsqueda y criterios de selección
Llevamos a cabo nuestra revisión sistemática de acuerdo con la guía de elementos de informe preferidos para revisiones sistemáticas y metaanálisis (PRISMA). 34 La revisión se registró con PROSPERO el 21 de enero de 2020, pero al 23 de noviembre de 2020, la solicitud aún se estaba procesando debido a la demora masiva causada por la pandemia de COVID-19. Como se nos informó de inmediato que el proceso de evaluación tomaría varios meses, el protocolo de estudio también se registró en Open Science Framework el 3 de febrero de 2020 ( https://osf.io/eaqwn/). Se realizaron búsquedas en las bases de datos MEDLINE, PsycINFO, Web of Science, PsycARTICLES y SCOPUS para todos los estudios originales en inglés publicados desde 1990 hasta enero de 2020, utilizando los términos ‘antidepresivos’, ‘inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina’, ‘inhibidor de la recaptación de serotonina norepinefrina’ y todos antidepresivos individuales de nueva generación en combinación con «suicidio», «intento de suicidio» o «autolesión». La estrategia de búsqueda detallada y el término de búsqueda en Pubmed se muestran en el suplemento en línea .
Material suplementario
Además, se realizaron búsquedas en MEDLINE, PsycINFO y en la base de datos alemana PSYNDEX en busca de registros que no estuvieran en inglés, pero no se encontraron estudios adicionales que cumplieran con nuestros criterios de inclusión. Para encontrar estudios no publicados, buscamos estudios observacionales registrados en ClinicalTrials.gov. Un estudio cumplió con nuestros criterios de inclusión, pero ya se incluyó a través de nuestra búsqueda en la base de datos. La selección de títulos y resúmenes y las evaluaciones posteriores de los textos completos fueron realizadas de forma independiente por dos investigadores (SA y SK) durante febrero y marzo de 2020. Cualquier discrepancia se resolvió por consenso y, si fue necesario, mediante arbitraje por parte del investigador principal (MPH).
Los criterios de elegibilidad fueron estudios de casos y controles y de cohortes en adultos con depresión o diversas indicaciones de tratamiento psiquiátrico y no psiquiátrico no especificadas, incluido el uso no indicado en la etiqueta (es decir, muestras heterogéneas de atención primaria y de la comunidad). También se incluyeron estudios que informaron estimaciones de riesgo para cualquier clase de antidepresivos no especificada cuando fue posible inferir de los datos o fuentes externas (p. Ej., Tasas de prescripción para diferentes clases de antidepresivos en la población subyacente) que al menos el 75% de todas las prescripciones en la muestra del estudio eran SSRI o oAD, es decir, todos los medicamentos excepto los IMAO y los tricíclicos (los medicamentos individuales cubiertos se especifican en el término de búsqueda de Pubmed en el suplemento en línea). Se incluyeron sólo los estudios que informaron una estimación del riesgo para un grupo expuesto en relación con un grupo no expuesto. Por lo tanto, se excluyeron los estudios que comparaban el riesgo de suicidio con ISRS o ADO con fármacos más antiguos (p. Ej., Tricíclicos) y los estudios que examinaban variaciones en el riesgo de suicidio en diferentes fases de tratamiento en sujetos expuestos (p. Ej., Riesgo de suicidio durante la terapia aguda versus terapia de continuación / mantenimiento). Para minimizar los factores de confusión por indicación, se requirió que los grupos expuestos y no expuestos fueran ampliamente comparables en términos de características clínicas y socioeconómicas. Por lo tanto, excluimos los estudios que compararon el riesgo de suicidio en usuarios de antidepresivos con alto riesgo de suicidio inicial (p. Ej., Pacientes psiquiátricos hospitalizados) con un grupo no expuesto con bajo riesgo inicial (p. Ej., personas de la población general) si las diferencias en el riesgo inicial no se controlaron estadísticamente (p. ej., mediante el emparejamiento de puntajes de propensión o el ajuste de covariables). Si el grupo no expuesto consistía en pacientes con un riesgo de suicidio inicial comparable al grupo expuesto (p. Ej., Cuando ambos grupos comprendían pacientes psiquiátricos hospitalizados), entonces también incluimos estudios con estimaciones de riesgo no ajustadas.
Resultados
Nuestros resultados primarios fueron el riesgo de suicidio e intento de suicidio en pacientes expuestos a antidepresivos de nueva generación en comparación con los pacientes no expuestos según el análisis estadísticamente mejor ajustado informado en el estudio primario. El suicidio y el intento de suicidio se analizaron por separado y, para permitir la comparación con el estudio de Barbui, 28también como resultado compuesto. Además, realizamos análisis separados para la depresión y todas las indicaciones de tratamiento (incluida la depresión y diversas afecciones no especificadas), así como para los ISRS, la oAD y cualquier antidepresivo de nueva generación (que comprende ISRS, oAD y cualquier clase no especificada). Si los estudios no informaron una estimación de riesgo general para todo el período de observación, sino estimaciones separadas para períodos de tratamiento mutuamente excluyentes (p. Ej., Terapia aguda, terapia de continuación y mantenimiento), siempre elegimos la estimación de riesgo para el período de tratamiento más temprano. Esta decisión se especificó a priori en el protocolo para minimizar el sesgo de supervivencia, ya que un cuerpo de evidencia consistente indica que el riesgo de suicidio es mayor al comienzo de un episodio de enfermedad cuando los pacientes están muy angustiados. 35–38
Análisis de los datos
Para permitir la comparabilidad, la calidad del estudio se calificó con la misma escala de 10 puntos aplicada por Barbui et al . 28 Esta escala evalúa la calidad del estudio en base a seis dominios (marco poblacional; diseño del estudio; descripción de datos demográficos; descripción de datos clínicos; descripción de datos de resultado y ajuste de covariables) y varía de 0 (calidad mínima) a 10 (calidad máxima). 39 40 La escala y su sistema de calificación se muestran en el suplemento en línea . La calidad de la evidencia para cada resultado se evaluó según el sistema GRADE. 41 42El estudio fCOI se codificó como presente cuando un autor principal (es decir, primer o último autor) había recibido honorarios de la industria farmacéutica (p. Ej., Como orador, consultor o asesor); cuando la cátedra de un autor principal fue financiada por la industria farmacéutica; o cuando el estudio fue patrocinado por la industria. Ambos evaluamos la declaración de la fCOI realizada en el estudio primario y también buscamos en Internet y las declaraciones en otras publicaciones de los mismos autores.
Se utilizó un modelo de efectos aleatorios de varianza inversa y se calcularon las estimaciones del riesgo relativo (RR) con IC del 95% según los OR o CR extraídos de los estudios primarios. Usamos los ajustes de Sidik-Jonkman y Hartung-Knapp recomendados en el Manual Cochrane. 43 El sesgo de publicación se infirió a partir de la asimetría del gráfico de embudo y se probó con el método de recorte y relleno. 44 La heterogeneidad (inconsistencia de los resultados entre los estudios) se estimó con las estadísticas I 2 . Todos los análisis se realizaron con los paquetes R metafor y metagen. El código R y los datos sin procesar están disponibles en línea, https://osf.io/eaqwn/ .
Participación del paciente
Los pacientes o el público no participaron en el diseño, la realización, los informes o los planes de difusión de nuestra investigación.
Resultados
Resultados de búsqueda e inclusión de estudios primarios
La búsqueda bibliográfica identificó 9542 registros, que se redujeron a 6676 después de eliminar los duplicados. Después de la selección de títulos y resúmenes, se excluyeron 6602 registros adicionales y se evaluó la elegibilidad de 74 textos completos. Se retuvo un número final de 32 estudios. De estos, cinco se centraron en afecciones únicas distintas de la depresión, otros trastornos afectivos o trastornos de ansiedad. Estos estudios no se incluyeron en la síntesis cuantitativa (metanálisis), pero los resultados se informan cualitativamente en el suplemento en línea . El proceso de selección de estudios se muestra en la figura 1. En total, se incluyeron 27 estudios en el metanálisis, de los cuales 19 sobre depresión (más otros trastornos afectivos y de ansiedad) y 8 sobre diversas indicaciones de tratamiento no especificadas (que comprenden muestras de atención primaria y comunitaria con principalmente depresión, otros trastornos afectivos y de ansiedad, pero también otras indicaciones de tratamiento y uso no indicado en la etiqueta, por ejemplo, dolor e insomnio). Toda la muestra del estudio comprendió un total de 1,45 millones de sujetos. En nuestro conjunto de datos se incluyen también los seis estudios de depresión en adultos incorporados en el metanálisis de Barbui. 28 Las características de los estudios primarios se resumen en la versión complementaria en línea.. En resumen, se realizaron 8 estudios en América del Norte (7 en EE.UU. y 1 en Canadá), 17 estudios en Europa y 2 en otros lugares (1 en Australia y 1 en Nueva Zelanda); 9 estudios tenían fCOI (entre ellos, los 6 estudios de ISRS incluyeron el metanálisis de Barbui) y 18 no tenían fCOI. Las calificaciones de la calidad de los estudios variaron de 4 a 9 puntos (mediana = 8, IQR = 2). Las calificaciones de calidad detalladas de todos los estudios se muestran en el suplemento en línea .
Diagrama de flujo PRISMA. PRISMA, elementos de informe preferidos para revisiones sistemáticas y metaanálisis.
Metanálisis para la depresión
En la figura 2 se proporciona un resumen de todos los metanálisis . El diagrama de bosque y el diagrama de embudo, así como la prueba de Egger para la asimetría del diagrama de embudo se muestran en el suplemento en línea. La estimación del efecto del suicidio con cualquier antidepresivo de nueva generación fue RR = 1,29, 0,90-1,86. Para los ISRS, la estimación del efecto fue RR = 1,09, 0,51–2,33, y para la oAD, fue RR = 1,31, 0,62–2,76. El gráfico en embudo para cualquier antidepresivo de nueva generación fue asimétrico y el método de recorte y relleno sugirió cinco estudios faltantes. La imputación de estudios faltantes reveló un riesgo significativamente mayor, RR = 1,64, 1,14-2,36. Para el intento de suicidio, la estimación del efecto para cualquier antidepresivo de nueva generación fue RR = 1,31, 1,03–1,68 (para ISRS, RR = 0,99, 0,57–1,72; para oAD, RR = 1,32, 0,79–2,23). El método de recorte y relleno estimó que faltaban ocho estudios y, con la imputación de estos estudios, el resultado fue RR = 1,61, 1,24–2,10. La estimación del efecto para el suicidio y el intento de suicidio combinados (resultado compuesto) con cualquier antidepresivo de nueva generación fue RR = 1,29, 1,06-1. 57 (para ISRS, RR = 1,03, 0,70–1,51; para oAD, RR = 1,28, 0,86–1,90). El método de recorte y relleno sugirió que faltaban 12 estudios y el resultado con la imputación de los estudios faltantes fue RR = 1,59, 1,28–1,98.
Resultados metaanalíticos para todos los resultados de la depresión y todas las indicaciones de tratamiento. Se muestran las estimaciones de riesgo relativo con IC del 95%. Cualquier EA, todos los antidepresivos de nueva generación; ISRS, inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina; otra EA, otro antidepresivo de nueva generación (no ISRS) (incluye inhibidores de la recaptación de serotonina noradrenalina y antidepresivos atípicos); k, número de comparaciones; n, número de estudios primarios; I 2 , heterogeneidad.
Metanálisis para todas las indicaciones de tratamiento
La estimación del riesgo de suicidio con cualquier antidepresivo de nueva generación en la depresión más diversas afecciones no especificadas (incluido el uso no aprobado) fue RR = 1,44, 1,15-1,80 (para ISRS, RR = 1,33, 0,86-2,04; para ADO, RR = 1,28 , 0,74-2,21). El método de recorte y relleno estimó que faltaban cinco estudios y el resultado correspondiente después de la imputación de los estudios faltantes fue RR = 1,62, 1,28–2,06. El riesgo de intento de suicidio con cualquier antidepresivo de nueva generación fue RR = 1,47, 1,17–1,85 (para ISRS, RR = 1,08, 0,67–1,75; para oAD, RR = 1,34, 0,81–2,21). El método de recorte y relleno sugirió que faltaban siete estudios y el resultado después de la imputación de los estudios faltantes fue RR = 1,79, 1,40–2,28. El riesgo de suicidio e intento de suicidio combinado con cualquier antidepresivo de nueva generación fue RR = 1,45, 1,23–1,70 (para ISRS, RR = 1,19, 0,88–1,60; para ADO, RR = 1,28, 0,90–1,80). El método de recorte y relleno estimó que faltaban 14 estudios; el resultado después de la imputación de los estudios faltantes fue RR = 1,75, 1,47-2,08.
La calidad de la evidencia según GRADE se calificó como muy baja para todos los resultados, tanto en la depresión como en todas las indicaciones, debido a la inconsistencia sustancial de los resultados entre los estudios (todos los I 2 ≥88%).
Análisis de sensibilidad y de subgrupos
Se encontró que tres estimaciones del efecto eran posibles valores atípicos. Un análisis de sensibilidad con estos posibles efectos atípicos excluidos no reveló diferencias significativas en comparación con los resultados basados en el conjunto de datos completo (ver el suplemento en línea ). Los análisis de subgrupos para el resultado compuesto en asociación con cualquier antidepresivo de nueva generación se informan en la tabla 1.. No se encontraron diferencias significativas en los subgrupos para la indicación del tratamiento (depresión frente a cualquier no especificado), edad (adultos mayores frente a adultos más jóvenes), diseño del estudio (cohorte frente a casos y controles), calidad del estudio (alta frente a baja) y ajuste de covariables (ajustada frente a no ajustada) . Hubo una diferencia significativa de subgrupos para la clase de antidepresivos. Las estimaciones de riesgo para ISRS (RR = 1,19, 0,88–1,60) y oAD (RR = 1,28, 0,90–1,80) no difirieron significativamente, pero los estudios que examinaron cualquier clase no especificada informaron estimaciones de mayor riesgo (RR = 1,87, 1,55–2,25). Los estudios norteamericanos (todos menos uno de EE. UU.) Informaron un riesgo de suicidio significativamente menor con los antidepresivos de nueva generación (RR = 0,82, 0,68–0,99), mientras que los estudios europeos informaron un riesgo significativamente mayor (RR = 1,82, 1,51–2,20).
Riesgo de suicidio e intento de suicidio combinado en asociación con la exposición a antidepresivos de nueva generación
Conflictos de intereses financieros
En los análisis de subgrupos, el estudio fCOI surgió como el modificador de efecto más importante. El estudio fCOI se relacionó con la ubicación del estudio; mientras que 6 de 8 (75%) estudios norteamericanos tenían fCOI, solo 3 de 17 (18%) estudios europeos la tenían. El estudio fCOI también se relacionó con la clase de antidepresivos examinada. Mientras que 9 de 15 estudios (60%) de ISRS tenían fCOI, 0 de 12 estudios (0%) de cualquier clase no especificada lo tenían. Después de controlar el fCOI en modelos de metarregresión, la clase de antidepresivos ya no fue un moderador significativo y las estimaciones del efecto para los ISRS y cualquier clase no especificada fueron comparables. La ubicación del estudio siguió siendo un moderador significativo, pero el efecto se redujo sustancialmente después de ajustar por fCOI (ver información complementaria en línea). En los estudios de depresión, el fCOI moderó significativamente las estimaciones del efecto para el resultado compuesto (Q = 21,87, gl = 1, p <0,001). Los estudios con fCOI no fueron concluyentes (RR = 0,91, 0,77–1,09), mientras que los estudios sin fCOI informaron un riesgo de suicidio significativamente mayor (RR = 1,94, 1,46–2,59). El estudio fCOI también moderó las estimaciones del efecto para el resultado compuesto en los estudios de todas las indicaciones de tratamiento (Q = 37,17, gl = 1, p <0,001). Los estudios con fCOI no informaron una asociación definida (RR = 0,96, 0,82–1,12), pero los estudios sin fCOI mostraron un riesgo sustancialmente mayor (RR = 2,02, 1,66–2,46). Los diagramas de bosque estratificados por subgrupos de fCOI se muestran en la figura 3 . Los resultados para el suicidio y el intento de suicidio por separado fueron comparables (ver el suplemento en línea). Finalmente, el gráfico en embudo fue asimétrico en los estudios con fCOI, tanto visual como estadísticamente (prueba de Egger: t = −2.1368, gl = 26, p = 0.042), pero no encontramos asimetría en el gráfico en embudo en estudios sin fCOI (prueba de Egger : t = −0,8456, gl = 31, p = 0,404). Ambos gráficos de embudo se muestran en el complemento en línea .
Diagrama de bosque para el riesgo de suicidio por subgrupos de conflictos de intereses financieros (fCOI). ISRS, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; IRSN: inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina; atypAD, antidepresivos atípicos; oAD, otros antidepresivos de nueva generación (no ISRS) (incluye SNRI y atypAD); oAD1, venlafaxina; oAD2, mirtazapina; oAD3, bupropión; oAD4, trazodona; oAD5, nefazodona; S, suicidio; SA, intento de suicidio; RR: estimación del riesgo relativo.
Discusión
Nuestro metanálisis de estudios observacionales no reveló una asociación definida entre la exposición a los ISRS y el riesgo de suicidio e intento de suicidio por separado y combinado en pacientes con depresión. Por lo tanto, nuestros hallazgos contradicen el riesgo significativamente menor informado en el metanálisis anterior de Barbui y sus colegas. 28 Si bien el estudio de Barbui se basó en 9 comparaciones de 6 estudios primarios, nuestro metanálisis actualizado incluyó 14 comparaciones de 11 estudios primarios (incluidos los 6 estudios primarios del metanálisis de Barbui). También es importante señalar que los seis estudios en adultos sobre ISRS para la depresión incluidos en Barbui et al 28fueron realizados por autores principales con fCOI. En vista de la asociación significativa entre fCOI y estimaciones de riesgo más bajas detectadas en nuestro análisis, esto probablemente ha resultado en estimaciones de riesgo sistemáticamente subestimadas en el estudio de Barbui.
Nuestro estudio reveló un riesgo de suicidio significativamente mayor en asociación con la exposición a cualquier antidepresivo de nueva generación tanto en la depresión como en todas las indicaciones de tratamiento (es decir, depresión más diversas afecciones no especificadas, incluido el uso no indicado en la etiqueta). Por lo tanto, nuestros resultados son consistentes con varios análisis de los resúmenes de seguridad de la FDA para los ensayos de depresión aguda que revelaron un mayor riesgo de suicidio con los antidepresivos de nueva generación como grupo en comparación con el placebo. 9 10 12 45 También se demostró metaanalíticamente un riesgo significativamente mayor de eventos suicidas con ISRS en general 8 y específicamente con paroxetina en ensayos a corto plazo controlados con placebo. 7 11Nuestros resultados también se corresponden con dos metanálisis de ensayos de depresión a largo plazo, que encontraron un mayor riesgo de suicidio con cualquier antidepresivo. 18 19
Hubo evidencia indicativa de sesgo de publicación. Los estudios más pequeños que informaron un menor riesgo de suicidio con antidepresivos estaban sobrerrepresentados, lo que sugiere que varios estudios con estimaciones de mayor riesgo siguen sin publicarse. Después de corregir el sesgo de publicación mediante el método de recorte y relleno, las estimaciones del efecto resumido indicaron un riesgo de suicidio considerablemente mayor con los antidepresivos de nueva generación. Estos hallazgos son consistentes con la literatura sobre la publicación selectiva de ensayos de antidepresivos [ 33, 46] y la notificación errónea de eventos adversos graves en ensayos de antidepresivos publicados. 14 25 Estos sesgos dan como resultado estimaciones de eficacia infladas sistemáticamente y una subestimación de los daños. 31 47 48Además, encontramos que los estudios con fCOI informaron estimaciones de riesgo significativamente más bajas y que el fCOI también afectó las diferencias de subgrupos para la clase de antidepresivos y la ubicación del estudio. Casi dos tercios de los estudios centrados en los ISRS específicamente tenían fCOI, mientras que ningún estudio sobre ninguna clase no especificada la tenía. Después de corregir para fCOI mediante metarregresión, las estimaciones de riesgo para ISRS y cualquier clase no especificada fueron comparables y ambos indicaron un mayor riesgo. Además, los gráficos en embudo asimétricos sugirieron sesgo de publicación en los estudios con fCOI, pero no en los estudios sin fCOI. Estos hallazgos son consistentes con la literatura que muestra que las fCOI sesgan sistemáticamente la evaluación de beneficio-daño de los medicamentos a favor de la industria, tanto en psiquiatría 32 49-51 como en otros campos médicos. 52–55
Los estudios de vinculación de registros basados en la población permiten estudiar muestras muy grandes y representativas y controlar diversas covariables socioeconómicas y clínicas, lo que aumenta la generalizabilidad de los hallazgos y minimiza la confusión por indicación. Sin embargo, estos estudios tienen limitaciones importantes, como una evaluación incompleta de los períodos de exposición. Por ejemplo, en el estudio de cohorte de Tiihonen et al , 56el registro utilizado para evaluar la exposición a los antidepresivos contenía solo la compra de medicamentos en farmacias en atención ambulatoria, pero no recetas de atención hospitalaria. Esto significa que los suicidios que ocurrieron en el hospital o poco después del alta fueron necesariamente atribuidos al período no expuesto en muchos pacientes con un primer episodio, aunque en la mayoría de estos casos los antidepresivos fueron recetados por un médico del hospital. Dado que el riesgo de suicidio es mayor en las primeras semanas después del ingreso hospitalario e inmediatamente después del alta, 57esta evaluación incompleta de la exposición puede resultar en una subestimación del riesgo de suicidio en el grupo expuesto. Por otro lado, los registros de recetas solo registran si los medicamentos se han dispensado, pero no si los medicamentos se tomaron realmente según lo prescrito. Se sabe que en la farmacoterapia para enfermedades crónicas los pacientes muestran tasas de adherencia bastante bajas. 58 Si algunas personas canjearon una receta pero no usaron los medicamentos por algún motivo, esto puede resultar en una sobreestimación del riesgo de suicidio en el grupo expuesto.
Otro problema es confuso por indicación. La mayoría de los estudios intentaron minimizar este sesgo controlando covariables importantes como los intentos de suicidio previos y la gravedad de la depresión. Sin embargo, a diferencia de los ECA, no se puede excluir que los pacientes con formas más graves de psicopatología fueran más propensos a recibir antidepresivos. Por otro lado, la mayoría de los ISRS y otros antidepresivos de nueva generación son recetados por médicos generales 23 , 24 a menudo para la depresión leve y subclínica. 59 60 Por lo tanto, el uso de antidepresivos no necesariamente indica una psicopatología más grave en pacientes con depresión de atención primaria. Olfson et al 24demostró que los pacientes ambulatorios con depresión con angustia psicológica grave (un fuerte factor de riesgo de suicidio) no son tratados con antidepresivos con más frecuencia que los pacientes ambulatorios con depresión con angustia menos grave o nula. Esto resuena con nuestro hallazgo metaanalítico de que las estimaciones de riesgo ajustadas no fueron significativamente más bajas que las estimaciones no ajustadas. Sorprendentemente, los dos estudios que informaron los efectos protectores contra el suicidio más fuertes no estaban ajustados. 61 62Dependiendo de la muestra estudiada, la confusión por indicación podría resultar en una sobreestimación y una subestimación de las estimaciones de riesgo. De acuerdo, el ajuste de covariables no pudo explicar la alta inconsistencia en los resultados entre estudios. Para explicar mejor la heterogeneidad de las estimaciones de riesgo, presumiblemente se deben considerar aspectos metodológicos más detallados (por ejemplo, ajuste de covariables para el apoyo psicosocial concomitante y los problemas financieros).
Limitaciones
Nuestra escala de calificación de la calidad del estudio hace algunas suposiciones controvertidas (p. Ej., Estudios de cohortes de mayor calidad que los estudios de casos y controles) y es posible que no haya captado aspectos importantes de la calidad del estudio (p. Ej., Tipo de variables de control), por lo que la calificación de calidad debe interpretarse con cuidado. La heterogeneidad, es decir, la inconsistencia de los resultados entre estudios, fue sustancial y socava la validez de los resultados metanalíticos. Incluso los análisis de subgrupos no redujeron la heterogeneidad. Por lo tanto, la calidad de la evidencia se calificó como muy baja y se consideró que las estimaciones del efecto resumen eran muy inciertas. Por último, los gráficos en embudo asimétricos no se deben exclusivamente al sesgo de las publicaciones, por lo que no podemos concluir con certeza que se produjeron informes selectivos.
Conclusiones
Nuestra revisión sistemática y metanálisis de estudios observacionales revelaron que el uso de antidepresivos de nueva generación como grupo se asocia con un mayor riesgo de suicidio en pacientes adultos, especialmente después de controlar el sesgo de publicación y el fCOI. Muchos estudios que muestran un mayor riesgo de suicidio con antidepresivos probablemente permanezcan sin publicar. De manera relacionada, los estudios con fCOI informan estimaciones de riesgo significativamente más bajas que los estudios sin fCOI. Esto tiene dos implicaciones importantes. Primero, contrariamente a las afirmaciones destacadas, 5 29 no encontramos evidencia confiable de que los antidepresivos protejan contra el suicidio. En cambio, parece que el uso de antidepresivos puede incluso aumentar el riesgo de suicidio. En segundo lugar, nuestros hallazgos subrayan la necesidad de una regulación de la investigación aún más estricta para excluir un posible sesgo a través de fCOI. 63–65De acuerdo con la literatura, 32 52 53 55 nuestros resultados sugieren que los estudios con fCOI están sistemáticamente sesgados. Por lo tanto, se justifica el acceso público a los datos brutos y la investigación independiente sobre estos datos realizada por autores sin fCOI.
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