Hallazgos   Este análisis intermedio preespecificado de un ensayo clínico aleatorizado incluyó a 40382 participantes que recibieron al menos 1 dosis de una serie de vacunas inactivadas de 2 dosis desarrolladas a partir de SARS-CoV-2 WIV04 (5 µg / dosis) o HB02 (4 µg / dosis ) o un control de hidróxido de aluminio solo, con un punto final primario de la incidencia de COVID-19 sintomático al menos 14 días después de la segunda inyección. La eficacia de las 2 vacunas, en comparación con un control de hidróxido de aluminio solo, fue del 72,8% en el grupo WIV04 y del 78,1% en el grupo HB02; ambas comparaciones fueron estadísticamente significativas.

Significado   Dos vacunas de SARS-CoV-2 inactivadas demostraron eficacia contra COVID-19 sintomático en comparación con un control de hidróxido de aluminio solo.

Importancia   Aunque se han desarrollado vacunas eficaces contra COVID-19, aún se necesitan vacunas adicionales.

Objetivo   Evaluar la eficacia y los eventos adversos de 2 vacunas COVID-19 inactivadas.

Diseño, entorno y participantes   Análisis intermedio preespecificado de un ensayo de fase 3 aleatorizado, doble ciego, en curso en los Emiratos Árabes Unidos y Bahrein entre adultos de 18 años o más sin antecedentes conocidos de COVID-19. La inscripción al estudio comenzó el 16 de julio de 2020. Los conjuntos de datos utilizados para el análisis intermedio de eficacia y eventos adversos se bloquearon el 20 de diciembre de 2020 y el 31 de diciembre de 2020, respectivamente.

Intervenciones Los   participantes fueron asignados al azar para recibir 1 de 2 vacunas inactivadas desarrolladas a partir de SARS-CoV-2 WIV04 (5 µg / dosis; n = 13 459) y HB02 (4 µg / dosis; n = 13 465) cepas o una cepa de hidróxido de aluminio (alumbre ) –Sólo control (n = 13 458); recibieron 2 inyecciones intramusculares con 21 días de diferencia.

Resultados y medidas   principales El resultado primario fue la eficacia contra COVID-19 sintomático confirmado por laboratorio 14 días después de una segunda dosis de vacuna entre los participantes que no tenían evidencia virológica de infección por SARS-CoV-2 en el momento de la aleatorización. El resultado secundario fue la eficacia contra COVID-19 grave. Se recopiló la incidencia de eventos adversos y reacciones entre los participantes que recibieron al menos 1 dosis.

Resultados  Entre los 40382 participantes asignados al azar para recibir al menos 1 dosis de las 2 vacunas o el control de alumbre solo (edad media, 36,1 años; 32261 [84,4%] hombres), 38206 (94,6%) que recibieron 2 dosis, contribuyeron al menos Una medida de seguimiento después del día 14 después de la segunda dosis, y tuvo resultados negativos en la prueba de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa en el momento de la inscripción, se incluyeron en el análisis de eficacia primario. Durante una mediana (rango) de duración de seguimiento de 77 (1-121) días, se identificó COVID-19 sintomático en 26 participantes en el grupo WIV04 (12,1 [IC del 95%, 8,3-17,8] por 1000 personas-año), 21 en el grupo HB02 (9,8 [IC del 95%, 6,4-15,0] por 1000 años-persona) y 95 en el grupo de solo alumbre (44,7 [IC del 95%, 36,6-54,6] por 1000 años-persona), resultando en una eficacia de la vacuna, en comparación con alumbre solo, del 72,8% (IC del 95%, 58,1% -82,4%) para WIV04 y del 78,1% (IC del 95%,P  <0,001 para ambos). Se produjeron dos casos graves de COVID-19 en el grupo de solo alumbre y ninguno en los grupos de vacuna. Se produjeron reacciones adversas 7 días después de cada inyección en el 41,7% al 46,5% de los participantes en los 3 grupos; Los eventos adversos graves fueron raros y similares en los 3 grupos (WIV04: 64 [0,5%]; HB02: 59 [0,4%]; solo alumbre: 78 [0,6%]).

Conclusiones y relevancia   En este análisis intermedio preespecificado de un ensayo clínico aleatorizado, el tratamiento de adultos con cualquiera de las 2 vacunas inactivadas del SARS-CoV-2 redujo significativamente el riesgo de COVID-19 sintomático y los eventos adversos graves fueron poco frecuentes. La recopilación de datos para el análisis final está pendiente.

Registro de   ensayos ClinicalTrials.gov Identificador: NCT04510207 ; Registro chino de ensayos clínicos: ChiCTR2000034780

Se necesitan con urgencia vacunas eficaces contra COVID-19 para controlar la pandemia mundial. Se están desarrollando más de 280 vacunas candidatas en todo el mundo, 23 de las cuales ya se encuentran en ensayos de fase 3 utilizando diferentes plataformas. ¹ Entre las plataformas, las vacunas inactivadas se han estudiado ampliamente. Por lo general, son seguros y se utilizan ampliamente para la prevención de infecciones respiratorias, como la influenza, así como otras enfermedades infecciosas, como la hepatitis A, la poliomielitis y la rabia. ² Las vacunas inactivadas también tienen la ventaja de que se pueden almacenar y enviar fácilmente a una temperatura de entre 2 ° C y 8 ​​° C durante años, lo que las hace adecuadas para muchos países de bajos ingresos y lugares con capacidad limitada de almacenamiento en frío.

Se ha demostrado que dos vacunas inactivadas contra COVID-19 son generalmente seguras y han inducido respuestas de anticuerpos en adultos de 18 años o más en ensayos de fase 1/2. ^3 , 4 Sin embargo, su eficacia aún no se ha demostrado y su seguridad debe evaluarse en una muestra de mayor tamaño. Por lo tanto, se está llevando a cabo un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico de fase 3 para evaluar la eficacia y seguridad de estas vacunas contra COVID-19 en adultos sanos. Los resultados presentados aquí representan un análisis intermedio preespecificado de los hallazgos del ensayo.

Este ensayo de fase 3, doble ciego, aleatorizado, fue diseñado por el Instituto de Productos Biológicos Co, Ltd de Wuhan y el Instituto de Productos Co, Ltd de Beijing, los cuales pertenecen a China National Biotec Group Company Limited. El ensayo en curso se está realizando y los investigadores están recopilando datos en la Ciudad Médica Sheikh Khalifa en Abu Dhabi y el Centro de Salud Al Qarain en Sharjah, ambos en los Emiratos Árabes Unidos (EAU); el Complejo Médico Salmanyia en Bahrein; El Centro Médico Vacsera y el Centro Médico Katameya en Egipto; y el Hospital Prince Hamza en Jordania. Una junta independiente de monitoreo de datos y seguridad monitorea los datos de seguridad y evalúa los riesgos entre los participantes. El protocolo del estudio ( Suplemento 1) fue aprobado por la junta de revisión institucional de cada país participante (Comité de Ética de Investigación de la Salud COVID19 de Abu Dhabi, comité de ética de investigación del Ministerio de Salud y Prevención de los EAU, comité de ética de investigación independiente en la Autoridad Reguladora de Salud Nacional de Bahrein, junta de revisión institucional en el Hospital Prince Hamza en Jordania, y el comité de ética de la investigación de la Dirección Central de Investigación y Desarrollo Sanitario, Ministerio de Salud y Población de Egipto). Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes antes de la inscripción.

Los adultos de 18 años o más sin antecedentes conocidos de SARS-CoV, SARS-CoV-2 o infección por síndrome respiratorio de Oriente Medio (a través de una consulta en el lugar) fueron elegibles para la inscripción. Se excluyeron los participantes con síntomas respiratorios dentro de los 14 días anteriores a la inscripción y aquellos con enfermedades respiratorias graves confirmadas o sospechadas o diversas enfermedades agudas o crónicas que pueden afectar la adherencia. Los criterios de inclusión y exclusión detallados se muestran en los métodos electrónicos en el Suplemento 2 .

Los participantes fueron asignados al azar a 1 de los 2 grupos de candidatos a vacunas o un grupo de control que recibió adyuvante de hidróxido de aluminio (alumbre) solamente (en una proporción de 1: 1: 1), de acuerdo con números de serie únicos generados por un estadístico independiente. Se utilizó un método de asignación al azar en bloques estratificados, con el lugar del estudio como factor de estratificación y el tamaño del bloque en cada estrato de 15. La asignación de agrupación aleatoria oculta y los códigos ciegos se mantuvieron en sobres firmados y sellados y se cegaron a los investigadores, participantes y estadísticos. . Los participantes recibieron 2 inyecciones intramusculares con 21 días de diferencia.

El desarrollo de las 2 vacunas inactivadas se describió previamente. ^3 – 6En resumen, se aislaron 2 cepas de SARS-CoV-2 (WIV04 y HB02) de 2 pacientes en el Hospital Jinyintan, Wuhan, China, y se usaron por separado para desarrollar las 2 vacunas (denominadas vacunas WIV04 y HB02 en lo sucesivo). Las cepas de virus se cultivaron en líneas de células Vero calificadas para la proliferación, seguido de purificación e inactivación de β-propanolido. La vacuna WIV04 se adsorbió con 0,5 mg de alumbre y el HB02 se adsorbió con 0,45 mg de alumbre, y cada una se empaquetó en jeringas precargadas en 0,5 ml de solución salina tamponada con fosfato estéril sin conservante. El contenido de proteína total, determinado por el método de Lowry, fue de 5 μg en la vacuna WIV04 y de 4 μg en la vacuna HB02. Debido a que el producto final de las vacunas contenía adyuvante, se seleccionó adyuvante de alumbre de la misma dosis (0,5 mg) como control de placebo y se empaquetó en jeringas precargadas en 0. 5 mL de solución salina tamponada con fosfato estéril sin conservante. Las vacunas y los controles fueron aprobados por los Institutos Nacionales de Control de Alimentos y Medicamentos de China y se suministraron en viales de dosis única codificados y de apariencia idéntica.

Los participantes fueron educados sobre COVID-19 y síntomas relacionados y fueron monitoreados a través de un seguimiento activo por parte de los investigadores (llamada telefónica cada semana y examen personal en el momento de la inyección de la vacuna), informes activos de los participantes y hospitales centinela. y vinculación pasiva con los sistemas médicos locales. Se definieron casos sospechosos de COVID-19 si los participantes tenían (1) al menos 2 de los siguientes síntomas que duraban al menos 2 días: fiebre (temperatura axilar ≥37,5 ° C), escalofríos, dolor de garganta, congestión nasal, mialgia, fatiga, dolor de cabeza , náuseas o vómitos, o diarrea o (2) al menos 1 signo o síntoma respiratorio (incluyendo tos, dificultad para respirar), nuevo trastorno olfativo o del gusto, o evidencia radiográfica de neumonía similar a COVID-19. Se solicitó a los participantes con síntomas similares a la infección por SARS-CoV-2 que acudieran a los hospitales designados de inmediato para realizar pruebas de laboratorio, incluido el ensayo en tiempo real de la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) de muestras de torunda nasal o nasofaríngea y anticuerpos IgG específicos pruebas de muestras de suero mediante kits comerciales de ELISA (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas). Se definió un caso confirmado por laboratorio si el paciente tenía un resultado positivo en la prueba de RT-PCR. Los casos fueron diagnosticados y el estado de gravedad se clasificó como leve, moderado, severo o crítico de acuerdo con el Esquema de diagnóstico y tratamiento para COVID-19 publicado por la Comisión Nacional de Salud de China. incluyendo el ensayo de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa en tiempo real (RT-PCR) de muestras de frotis nasales o nasofaríngeos y pruebas de anticuerpos IgG específicos de muestras de suero mediante kits comerciales de ELISA (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas). Se definió un caso confirmado por laboratorio si el paciente tenía un resultado positivo en la prueba de RT-PCR. Los casos fueron diagnosticados y el estado de gravedad se clasificó como leve, moderado, severo o crítico de acuerdo con el Esquema de diagnóstico y tratamiento para COVID-19 publicado por la Comisión Nacional de Salud de China. incluyendo el ensayo de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) en tiempo real de muestras de frotis nasales o nasofaríngeos y pruebas de anticuerpos IgG específicos de muestras de suero mediante kits comerciales de ELISA (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas). Se definió un caso confirmado por laboratorio si el paciente tenía un resultado positivo en la prueba de RT-PCR. Los casos fueron diagnosticados y el estado de gravedad se clasificó como leve, moderado, severo o crítico de acuerdo con el Esquema de diagnóstico y tratamiento para COVID-19 publicado por la Comisión Nacional de Salud de China.⁷ con modificaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y los criterios de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. (Métodos electrónicos en el Suplemento 2 ).

Un comité de adjudicación de puntos finales (EAC) en los EAU que comprende 3 expertos en contenido determinó de forma independiente el diagnóstico y la gravedad del caso. Luego, los resultados se enviaron a una EAC separada en China que comprendía 5 expertos para tomar la decisión final. Los miembros de EAC desconocían la asignación de grupo en el momento de la adjudicación. La adjudicación de casos sospechosos se muestra en un diagrama de flujo en la Figura 1 en el Suplemento 2. Se recolectaron hisopos nasofaríngeos para la prueba de RT-PCR de todos los participantes antes de cada dosis y el día 14 después de la segunda dosis. Los sistemas médicos locales también se vincularon para identificar a los participantes con COVID-19 sintomático y asintomático. Los casos asintomáticos se definieron como aquellos en los que los pacientes tenían resultados positivos en la prueba de PCR que indicaban evidencia virológica de infección por SARS-CoV-2 pero sin síntomas preespecificados.

El criterio de valoración principal de la eficacia fueron los casos de COVID-19 sintomáticos confirmados por laboratorio que ocurrieron al menos 14 días después de recibir la segunda dosis de vacuna. El criterio de valoración secundario de la eficacia fueron los casos graves de COVID-19 y / o la muerte que ocurrieron al menos 14 días después de recibir la segunda dosis. Tres análisis exploratorios de eficacia post hoc incluyeron casos asintomáticos de COVID-19 después del día 14 después de la segunda dosis, casos que ocurrieron entre la primera inyección y el día 14 después de la segunda dosis, y casos por subgrupo (lugar, sexo, edad, estado basal de IgG ).

Se pidió a los participantes que registraran cualquier reacción adversa específica en el lugar de la inyección (p. Ej., Dolor, enrojecimiento, hinchazón) y reacciones adversas sistémicas (p. Ej., Fiebre, dolor de cabeza, fatiga) en tarjetas de diario dentro de los 7 días de cada inyección. Cualquier otro síntoma y signo no solicitado también se registró durante el seguimiento. Los criterios de clasificación de los eventos adversos y la relación con la recepción de una inyección fueron decididos por los investigadores antes de desenmascarar, y los detalles se muestran en el protocolo ( Suplemento 1 ), así como en las publicaciones anteriores de los ensayos de fase 1/2. ^3 , 4

Se recogieron muestras de sangre antes de la primera inyección y el día 14 después de la segunda inyección. Las muestras de suero de los primeros 900 participantes en los 3 centros (Sheikh Khalifa Medical City, Abu Dhabi, y Al Qarain Health Center, Sharjah, EAU; el Complejo Médico Salmanyia en Bahrein) fueron seleccionadas como la subcohorte de inmunogenicidad para las pruebas de capacidad de neutralización utilizando SARS infeccioso. -Virus CoV-2 (cepa 19nCoV-CDC-Tan-Strain04 [QD01]) mediante la dosis infecciosa del cultivo celular al 50%. Los detalles de los ensayos de inmunogenicidad se describieron previamente ⁴ y se proporcionan en los métodos electrónicos en el Suplemento 2. Una respuesta de anticuerpos positiva (seroconversión) se definió como un título posterior a la inyección de al menos 1:16 si el título inicial era inferior a 1: 4 o un aumento de al menos 4 veces en el título posterior a la inyección desde el valor inicial si el título inicial era al menos 1: 4 .

El tamaño de la muestra se calculó de acuerdo con la recomendación de la OMS de lograr 150 casos en los grupos de vacuna y control, con una eficacia de la vacuna objetivo del 60% y un límite inferior del 30%. ⁸ La probabilidad de error tipo I se fijó en 0,025 unilateral y la potencia estadística fue 0,90. Con base en la tasa de incidencia estimada de 850 por 100 000 personas-año en los sitios de estudio, se requirió un total de 44 488 participantes, anticipando una tasa de abandono del 15%. ^{9 Los} detalles del cálculo del tamaño de la muestra se muestran en el protocolo ( Suplemento 1 ).

El plan de análisis estadístico se incluye en el Suplemento 3 . Para acelerar el proceso de aplicación de la vacuna, se planificaron 2 análisis intermedios en el protocolo cuando el número combinado de casos incidentes de COVID-19 en el grupo de solo alumbre y cualquiera de los grupos de vacuna llegó a 50 (un tercio de los casos planificados necesarios para análisis final) o 100 (dos tercios de los casos previstos), según lo recomendado por la OMS. ⁸ En el análisis intermedio, la función de gasto de O’Brien-Fleming ¹⁰se utilizó para controlar que el error de tipo I familiar esté dentro de un α de dos lados de .05. Con los casos planificados de 50 o 100, el nivel de significancia nominal se calculó en .0001 (unilateral) y .006 (unilateral) para el primer y segundo análisis intermedio. Sin embargo, el nivel de significancia nominal preciso utilizado debía calcularse sobre la base de los casos observados (eMethods en el Suplemento 2 ). Según el número de eventos en el momento de los análisis que se informan aquí, el umbral de significación se estableció en .0124.

Se utilizó la regresión de Poisson para calcular la eficacia de los 2 grupos de vacunas en comparación con el grupo de solo alumbre, con el número de casos incidentes como variable dependiente, el grupo de tratamiento como variable independiente y los años-persona como compensación. El análisis de eficacia primario se realizó con datos de una población de análisis completa modificada, que incluyó participantes que recibieron 2 dosis, contribuyeron con al menos 1 visita de seguimiento de eficacia después del día 14 después de la segunda dosis y tuvieron resultados negativos en la prueba de RT-PCR en el momento de la inscripción. . Dado el tamaño de la población de estudio de este ensayo clínico aleatorizado, no es probable que las covariables faltantes al inicio del estudio hayan afectado el cálculo de la eficacia primaria y no se imputaron. Los participantes que se retiraron del ensayo fueron censurados en el momento de la pérdida durante el seguimiento.

Se realizaron varios análisis de sensibilidad preespecificados para probar la solidez de los resultados. Primero, se calculó la eficacia entre los participantes que recibieron al menos 1 inyección, contribuyeron con al menos 1 visita de seguimiento de la eficacia después de la primera dosis y tuvieron resultados negativos en la prueba de RT-PCR en el momento de la inscripción (población de análisis completo-1); entre los participantes que recibieron al menos 2 inyecciones y contribuyeron con al menos 1 visita de seguimiento de eficacia independientemente de los resultados de la prueba de RT-PCR en el momento de la inscripción (población de análisis completo modificado-2); y entre los participantes que siguieron completamente el protocolo (población por protocolo-1 y -2). Las definiciones y el número de participantes en cada análisis se muestran en la Tabla electrónica 1 en el Suplemento 2 .

También se realizaron tres análisis exploratorios post hoc. Primero, los casos asintomáticos después de 14 días después de la segunda dosis se incluyeron en el cálculo de eficacia. En segundo lugar, los casos sintomáticos que ocurrieron entre la primera inyección y el día 14 después de la segunda dosis se incluyeron en el cálculo de la eficacia, con el propósito de probar la eficacia general contra los casos sintomáticos después de la primera dosis. En tercer lugar, se realizaron análisis de subgrupos según las características iniciales, incluidos los lugares de estudio, el sexo, los grupos de edad (<60 y ≥60 años) y el estado basal de IgG. No se realizaron pruebas de interacción entre subgrupos debido a la potencia limitada.

Las tasas de incidencia de eventos adversos y reacciones en cada grupo se describen en la cohorte total de participantes que recibieron al menos 1 inyección. El análisis exploratorio de inmunogenicidad se realizó en la subcohorte de inmunogenicidad por protocolo. χ ² pruebas o prueba exacta de Fisher (cuando los datos eran escasos) se utilizaron para analizar datos categóricos, y tSe utilizaron pruebas o pruebas U de Mann-Whitney (para datos distribuidos de forma no normal) para analizar los títulos de anticuerpos transformados logarítmicamente entre los grupos de vacuna y de control. El umbral de significación para los criterios de valoración secundarios y de inmunogenicidad se estableció en 0,05 bilateral, pero debido al potencial de error de tipo I, estos análisis deben interpretarse como exploratorios. Los análisis fueron realizados por estadísticos independientes utilizando el software SAS, versión 9.4 (SAS Institute Inc).

En el momento del bloqueo del conjunto de datos para el análisis intermedio el 20 de diciembre de 2020, los datos sobre casos de incidentes aún no estaban disponibles en los sitios de Egipto y Jordania, donde la inscripción comenzó más tarde y totalizó 3469 participantes; por lo tanto, los 2 sitios no se incluyeron en el análisis actual. Se siguen recopilando datos de seguimiento en todos los sitios de estudio, y los datos de los sitios de Egipto y Jordania se incluirán en el análisis final.

En los sitios de los Emiratos Árabes Unidos y Bahrein, se seleccionaron 46 270 voluntarios para su calificación y 40 411 fueron asignados al azar: 13 470 al grupo WIV04, 13 470 al grupo HB02 y 13 471 al grupo solo alumbre ( Figura 1 ). Entre todos los participantes, 40 382 recibieron la primera dosis (13 459 en el grupo WIV04, 13 465 en el grupo HB02 y 13 458 en el grupo solo alumbre). De estos participantes, 39 223 recibieron la segunda dosis (13 066 en el grupo WIV04, 13 086 en el grupo HB02 y 13 071 en el grupo solo alumbre), entre los cuales 38206 (12743 en el grupo WIV04, 12726 en el grupo HB02 y 12737 en el grupo de solo alumbre) tuvieron resultados negativos en la prueba de PCR antes de la primera dosis y se incluyeron en la población de análisis completo modificado para el análisis de eficacia primario.

Las características basales en la población de análisis completo modificada se muestran en la Tabla 1.. La edad media (DE) de los participantes fue de 36,1 (9,3) años y 32 261 (84,4%) eran hombres. Se reclutó un total de 25 634 participantes (67,1%) del centro de estudio en Abu Dabi y 5135 (13,4%) del centro de estudio en Sharjah, ambos en los Emiratos Árabes Unidos, y 7437 (19,5%) fueron reclutados del centro de estudio en Bahréin. Los países de origen participantes fueron los Emiratos Árabes Unidos (23,6%), India (13,9%), Bangladesh (10,0%), China (9,7%), Pakistán (9,4%), Bahrein (7,1%), Egipto (5,1%), Filipinas ( 3,9%), Nepal (2,3%) y Siria (2,2%). Los datos demográficos en las muestras del estudio se aproximaron a la estructura de la población en los Emiratos Árabes Unidos, donde el 72,0% de las personas son hombres y el 88,5% son expatriados; el predominio masculino de los participantes del ensayo probablemente también reflejó la exclusión de mujeres embarazadas y mujeres con intención de embarazo. Entre los participantes, 30 035 se sometieron a pruebas de anticuerpos IgG antes de recibir la primera dosis y 1925 (6,4%) tuvieron resultados positivos. Las características iniciales de los participantes que recibieron al menos 1 dosis (conjunto de análisis de seguridad) se muestran en la Tabla 2 enSe encontraron el Suplemento 2 y patrones similares a los de la población de análisis completo modificada. Los recuentos diarios de dosis administradas en los sitios de prueba de los EAU y Bahrein y el número nacional diario de casos incidentes de COVID-19 desde el 16 de julio de 2020 hasta el 20 de diciembre de 2020 se muestran en la Figura 2 en el Suplemento 2 .

El 12 de noviembre de 2020 se realizó el primer análisis intermedio con un total de 70 incidentes. El 20 de diciembre de 2020, se bloqueó el conjunto de datos de eficacia y se planificó un segundo análisis intermedio. Los detalles de los 2 análisis intermedios y los niveles de significancia nominal calculados por la función de gasto de O’Brien-Fleming se describen en los métodos electrónicos en el Suplemento 2 .

Al 20 de diciembre de 2020, los participantes tenían una duración de seguimiento mediana (rango) de 77 (1-121) días, comenzando 14 días después de la segunda dosis (el comienzo del período de seguimiento del caso de resultado primario). Un total de 962 participantes tenían síntomas preespecificados similares a la infección por SARS-CoV-2 después de recibir la primera dosis y posteriormente fueron evaluados para el diagnóstico y adjudicación de casos (eFigura 1 en el Suplemento 2 ). Después de la revisión por los 2 EAC, se confirmaron 255 casos sintomáticos de COVID-19, 142 en el período de seguimiento del caso primario y 113 fuera del período de seguimiento. Entre los 142 casos en el período de seguimiento, 26 estaban en el grupo WIV04, 21 estaban en el grupo HB02 y 95 estaban en el grupo de solo alumbre ( Tabla 2 ; Figura 2A). La tasa de incidencia (por 1000 personas-año) fue de 12,1 (IC del 95%, 8,3-17,8) en el grupo WIV04, 9,8 (IC del 95%, 6,4-15,0) en el grupo de HB02 y 44,7 (IC del 95%, 36,6- 54.6) en el grupo de solo alumbre. Esto resultó en una eficacia de la vacuna, en comparación con el grupo de solo alumbre, del 72,8% ([IC 95% 58,1% -82,4%]; P  <0,001) para el grupo WIV04 y 78,1% ([IC 95%, 64,8% -86,3%]; p  <0,001) para el grupo HB02 ( Tabla 2  Figura 2 A). La eficacia fue similar en los análisis de sensibilidad entre varias poblaciones de estudio (eTabla 3 en el Suplemento 2 ).

Entre los casos incidentes de COVID-19, se identificaron 2 casos graves en el grupo de solo alumbre y ninguno en los 2 grupos de vacuna, lo que resultó en una eficacia del 100% en los grupos de vacuna contra COVID-19 grave ( Tabla 2 ) . Sin embargo, estos resultados deben interpretarse con precaución dado el pequeño número de casos graves incidentes. No se produjeron eventos de mortalidad durante el seguimiento.

Se identificaron un total de 47 casos asintomáticos de COVID-19 14 días después de la segunda dosis: 16 en el grupo WIV04, 10 en el grupo HB02 y 21 en el grupo solo alumbre. Por lo tanto, el número total de casos de COVID-19 (incluidos los casos sintomáticos y asintomáticos) fue de 42 en el grupo de WIV04, 31 en el grupo de HB02 y 116 en el grupo de solo alumbre. Un análisis post hoc que agregó los casos asintomáticos dio como resultado una eficacia de la vacuna del 64,0% (IC del 95%, 48,8% -74,7%) para la vacuna WIV04 y del 73,5% (IC del 95% 60,6% -82,2%) para la vacuna HB02 ( Tabla 2 ).

Se identificaron un total de 113 casos sintomáticos de COVID-19 entre la recepción de la primera dosis y 14 días después de recibir la segunda dosis: 43 en el grupo WIV04, 27 en el grupo HB02 y 43 en el grupo solo alumbre ( Figura 2B). Por lo tanto, el número total de casos después de la primera dosis fue de 69 en el grupo de WIV04, 48 en el grupo de HB02 y 138 en el grupo de solo alumbre. Un análisis post hoc que incluyó adicionalmente esos casos dio como resultado una eficacia de la vacuna del 50,3% (IC del 95%: 33,6% -62,7%) para la vacuna WIV04 y del 65,5% (IC del 95%: 52,0% -75,1%) para la vacuna HB02 contra los síntomas casos de COVID-19 después de la primera dosis. La tasa de incidencia fue similar entre los grupos hasta la fecha de la segunda dosis para el grupo de HB02 y hasta 14 días después de la segunda dosis para el grupo de WIV04, en comparación con el grupo de solo alumbre, después de lo cual las tasas de incidencia fueron más bajas en los grupos de vacuna. en comparación con el grupo de solo alumbre.

En análisis de subgrupos post hoc, se observaron tasas de eficacia similares en diferentes sitios de estudio y para hombres y mujeres (eTabla 4 en el Suplemento 2 ). Los participantes de 60 años o más fueron reclutados a partir de finales de octubre de 2020; hubo 213 participantes en el grupo WIV04, 201 en el grupo HB02 y 198 en el grupo de solo alumbre. No se produjeron casos incidentes de COVID-19 en ninguno de los grupos, por lo que no se calculó la eficacia. Entre los participantes con resultados positivos en la prueba de anticuerpos IgG en el momento de la inscripción (640 en el grupo WIV04, 666 en el grupo HB02 y 619 en el grupo solo alumbre), solo ocurrió un caso incidente en el grupo solo alumbre y no se calculó la eficacia. La interpretación de los resultados de estos subgrupos es limitada en ausencia de pruebas de interacción, que no se pudieron realizar debido al poder estadístico limitado.

Los títulos medios geométricos del anticuerpo neutralizante al inicio del estudio fueron 2,3 en los 2 grupos de vacunas y 2,4 en el grupo de solo alumbre, mientras que los títulos medios geométricos el día 14 después de la segunda dosis fueron 94,5 (IC del 95%, 89,7-99,5) en el grupo WIV04, 156,0 (IC del 95%, 149,6-162,7) en el grupo de HB02 y 2,7 ​​(IC del 95%, 2,6-2,8) en el grupo de solo alumbre ( Tabla 3 ). La tasa de seroconversión fue del 99,3% en el grupo de WIV04, del 100,0% en el grupo de HB02 y del 2,3% en el grupo de solo alumbre.

Los síntomas de reacción sistémica y en el lugar de la inyección (según los informes solicitados) se muestran en la Figura 3 y en la Tabla 5 del Suplemento 2. Dentro de los 7 días posteriores a cada inyección, el total de reacciones adversas fue informado por 5957 participantes (44,2%) en el grupo WIV04, 5623 (41,7%) en el grupo HB02 y 6250 (46,5%) en el grupo solo alumbre. La reacción adversa más común en el grupo WIV04, el grupo HB02 y el grupo de solo alumbre fue el dolor en el lugar de la inyección (24,3%, 19,4% y 27,9%), seguido de dolor de cabeza (12,9%, 13,1% y 12,6%). . La mayoría de las reacciones adversas fueron de gravedad leve (grado 1 o 2) y fueron transitorias y autolimitadas, sin necesidad de tratamiento especial. Durante 8 a 28 días después de la inyección, las reacciones adversas solicitadas no aumentaron, mientras que las reacciones adversas no solicitadas aumentaron del 11,1% al 16,1% en el grupo WIV04, del 10,7% al 15,5% en el grupo HB02 y del 10,6% al 15,4% en el alumbre. -sólo grupo.

Los eventos adversos no solicitados (relacionados o no relacionados con la inyección) se muestran en la Tabla electrónica 6 en el Suplemento 2 ; Los eventos adversos totales fueron reportados por el 48,3% de los participantes en el grupo WIV04, el 46,1% en el grupo HB02 y el 50,5% en el grupo de solo alumbre. Un total de 201 eventos adversos graves ocurrieron durante el seguimiento con tasas similares en los 3 grupos: 0,5% en el grupo WIV04, 0,4% en el grupo HB02 y 0,6% en el grupo de solo alumbre (eTabla 7 en el Suplemento 2 ) . Se consideró que dos eventos adversos posiblemente estaban relacionados con las inyecciones, y ambos estaban en el grupo de HB02 (eTabla 8 en el Suplemento 2): un hombre de 30 años fue diagnosticado con posible mielitis desmielinizante después de recibir la primera dosis, pero las pruebas fisiopatológicas posteriores excluyeron la posibilidad de esclerosis múltiple e identificaron que el hombre era heterocigoto para la variante de deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga, y una una mujer de 35 años tuvo vómitos graves (grado 3) después de recibir la segunda dosis, lo que resultó en visitas de emergencia, pero se alivió después de recibir ondansetrón.

En este ensayo aleatorizado de fase 3 en adultos, 2 vacunas inactivadas de virus completo mostraron una eficacia del 72,8% y del 78,1% contra los casos sintomáticos de COVID-19. Las 2 vacunas tuvieron reacciones adversas graves raras con una frecuencia similar a la del control de solo alumbre, y la mayoría no estaban relacionadas con las vacunas. Un análisis exploratorio encontró que las 2 vacunas indujeron anticuerpos neutralizantes medibles, similar a los resultados de los ensayos de fase 1/2. ^4 , 5

Recientemente se han publicado los resultados provisionales de los ensayos de fase 3 de vacunas que utilizan otras plataformas, incluidas las 2 vacunas de ARNm (BNT162b2 y ARNm-1273) y 3 vacunas basadas en vectores adenovirales (ChAdOx1 nCoV-19, Gam-COVID-Vac [Sputnik V] y Ad26.COV2.S). ^11 – 15Se informó que la eficacia era del 95,0% para la vacuna BNT162b2 (Pfizer-BioNTech); 94,1% para la vacuna mRNA-1273 (Moderna); 62,1% y 90,0% para la vacuna ChAdOx1 nCoV-19, dependiendo del esquema de dosis (2 dosis estándar o una dosis baja seguida de una dosis estándar); 91,6% para la vacuna Gam-COVID-Vac; y 66,9% para la vacuna Ad26.COV2.S. Todas las vacunas, incluidas las 2 vacunas inactivadas examinadas en el estudio actual, han cumplido con las recomendaciones de la OMS y la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. De ser al menos un 50% más efectivas que el comparador inactivo. ^{16 No se puede hacer} una comparación directa de las estimaciones puntuales de la eficacia porque las diferencias en la eficacia podrían deberse a variaciones en las plataformas de fabricación (y los mecanismos subyacentes de cómo funcionan las diferentes vacunas en el cuerpo humano), ²características de las poblaciones de estudio, prevalencia de infección y variantes de virus predominantes en los sitios de estudio. El ensayo actual se realizó en el Medio Oriente, donde la tasa de incidencia de SARS-CoV-2 (44,7 por 1000 personas-año en el grupo de solo alumbre) fue más baja que en otros estudios (79,8 por 1000 personas-año en el mRNA- 1273, ¹¹ 72,9 por 1000 personas-año en el ensayo BNT162b2, ¹² 149,2 por 1000 personas-años en el ensayo ChAdOx1 nCoV-19, ¹⁴ y 112,4 por 1000 personas-año Ad26.COV2.S ensayo ¹⁵ ). El estudio actual incluyó principalmente a adultos jóvenes y sanos de Oriente Medio y otros países asiáticos, mientras que los otros estudios incluyeron principalmente poblaciones de países occidentales y tuvieron una mayor proporción de participantes mayores.

Una creciente preocupación es si las vacunas de investigación emergentes pueden proteger contra el SARS-CoV-2 variantes, ^17 – 21 en particular el variantes detectadas por primera vez en el Reino Unido (B.1.1.7 linaje [501Y.V1]), Sudáfrica (B.1.351 linaje [501Y.V2]) y Brasil (linaje P.1 [501Y.V3]), con variaciones en el gen S. Un estudio reciente no encontró protección de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 contra la variante B.1.351. ²² No se pudo probar la eficacia de las 2 vacunas inactivadas contra estas variantes emergentes dado que las variantes no eran comunes en los países de Oriente Medio en el momento del ensayo. Un estudio de 2021 evaluó la actividad neutralizante de muestras de suero de participantes que recibieron 2 dosis de la vacuna HB02 contra variantes emergentes del SARS-CoV-2.^{23 Los} resultados del estudio encontraron una capacidad neutralizante similar o ligeramente mayor de las muestras de suero vacunado HB02 contra las variantes D614G y B.1.1.7 en comparación con el pseudovirus de tipo salvaje, pero la variante B.1.351 mostró más resistencia a la neutralización del suero vacunado. (por un factor de 2,5) que el virus de tipo salvaje. En el mismo estudio, también se probó otra vacuna inactivada, la CoronaVac, y se encontraron resultados similares. ²³ Se necesitan más estudios para investigar la capacidad de neutralización, así como la eficacia de las vacunas inactivadas contra la emergente SARS-CoV-2 variantes con aumento de la transmisión.

Este estudio tiene varias limitaciones. Primero, el estudio no incluyó mujeres embarazadas ni menores de 18 años; por tanto, se desconoce la eficacia y seguridad de las vacunas inactivadas en estos grupos. No se han informado los resultados de los ensayos de fase 1/2 entre estos grupos, pero la evaluación de la seguridad e inmunogenicidad de las 2 vacunas en niños y adolescentes está en curso. En segundo lugar, el ensayo se realizó principalmente en hombres jóvenes generalmente sanos en el Medio Oriente, y no hubo poder suficiente para probar la eficacia entre aquellos con enfermedades crónicas, mujeres, adultos mayores, aquellos en otras poblaciones geográficas y aquellos con SARS previo. Infecciones por CoV-2; esto incluye a las personas que son más vulnerables a los casos graves de COVID-19 y la mortalidad. ²⁴En tercer lugar, solo hubo 2 casos graves de COVID-19 entre los participantes, por lo que no se pueden sacar conclusiones sobre la prevención de los casos graves. En cuarto lugar, el estudio no pudo abordar la cuestión de si las vacunas inactivadas previenen contra la infección asintomática, que requiere una vigilancia formal de todo el estudio mediante pruebas virológicas y serológicas. En quinto lugar, 2 sitios de estudio (Egipto y Jordania) no se incluyeron en el análisis provisional actual debido a un problema de disponibilidad de datos; los 2 sitios se incluirán en el análisis final del ensayo. Sin embargo, es poco probable que los resultados se alteren materialmente dado que solo se reclutaron 3469 participantes de los 2 sitios. En sexto lugar, el ensayo está en curso y se siguen recopilando datos según se especifica en el protocolo para refinar aún más las estimaciones de eficacia a largo plazo, los posibles eventos adversos protección contra enfermedades graves y mortalidad, y durabilidad de la inmunidad. Aunque no se observó ningún fenómeno de potenciación dependiente de anticuerpos o enfermedad respiratoria potenciada asociada a la vacuna en los estudios preclínicos en diferentes modelos animales,^5 , 6 ensayos ^de fase 1/2, ^3 , 4 y el ensayo de fase 3 actual con un gran tamaño de muestra, se necesita un seguimiento más prolongado para proporcionar conclusiones firmes sobre la posibilidad de una enfermedad potenciada por la vacuna.

En este análisis intermedio preespecificado de un ensayo clínico aleatorizado, el tratamiento de adultos con cualquiera de las dos vacunas inactivadas contra el SARS-CoV-2 redujo significativamente el riesgo de COVID-19 sintomático. La recopilación de datos para el análisis final está pendiente.

Autor para correspondencia: Xiaoming Yang, MD, China National Biotec Group Company Limited, B2 Shuangqiao Rd, Chaoyang District, Beijing, China ( yangxiaoming@sinopharm.com ); An Pan, PhD, Escuela de Salud Pública, Tongji Medical College, Universidad de Ciencia y Tecnología de Huazhong, 13 Hangkong Rd, Distrito de Qiaokou, Wuhan, China ( panan@hust.edu.cn ).

Aceptado para publicación: 12 de mayo de 2021.

Publicado en línea: 26 de mayo de 2021. doi: 10.1001 / jama.2021.8565

Contribuciones de los autores : El Dr. Pan tuvo acceso completo a todos los datos del estudio y asume la responsabilidad de la integridad de los datos y la precisión del análisis de datos. Los doctores Al Kaabi, Yuntao Zhang y Xia contribuyeron por igual al estudio.

Concepto y diseño: Al Kaabi, Yuntao Zhang, Xia, Y. Yang, Xiaoming Yang.

Adquisición, análisis o interpretación de datos: Xia, Al Qahtani, Abdulrazzaq, Al Nusair, Hassany, Jawad, Abdalla, Al Mazrouei, Al Karam, Li, Xuqin Yang, W. Wang, Lai, Chen, Huang, Q. Wang, T. Yang, Liu, Ma, Abdelhadi, Khan, Saifuddin Fasihuddin, Tú, Xie, Y. Zhao, Jiang, G. Zhao, Yanbo Zhang, Mahmoud, ElTantawy, Xiao, Koshy, Zaher, H. Wang, Duan, Pan, Xiaoming Yang.

Redacción del manuscrito: Yuntao Zhang, Xia, Y. Yang, G. Zhao, Yanbo Zhang, Pan.

Revisión crítica del manuscrito para contenido intelectual importante: Al Kaabi, Xia, Al Qahtani, Abdulrazzaq, Al Nusair, Hassany, Jawad, Abdalla, Al Mazrouei, Al Karam, Li, Xuqin Yang, W. Wang, Lai, Chen, Huang, Q. Wang, T. Yang, Liu, Ma, Abdelhadi, Khan, Saifuddin Fasihuddin, Tú, Xie, Y. Zhao, Jiang, Mahmoud, ElTantawy, Xiao, Koshy, Zaher, H. Wang, Duan, Xiaoming Yang.

Análisis estadístico: Xia, Jiang, G. Zhao, Yanbo Zhang.

Financiamiento obtenido: Yuntao Zhang, Li, W. Wang, Y. Zhao, Xiaoming Yang.

Soporte administrativo, técnico o material: Xia, Abdelhadi, Xiao, Koshy, H. Wang, Duan, Xiaoming Yang.

Supervisión: Xia, Abdelhadi, Xiaoming Yang.

Divulgaciones sobre conflictos de intereses: Los doctores Xiaoming Yang, Yuntao Zhang y Duan y la Sra. Y. Yang, la Sra. Y. Zhao, la Sra. H. Wang y el Sr. Li informaron haber recibido subvenciones del Ministerio de Ciencia y Tecnología de la República Popular de China (2020YFC0842100) durante la conducta de El estudio. El Dr. Yuntao Zhang, la Sra. Y Yang, la Sra. Xuqin Yang, el Sr. Lai, la Sra. Q. Wang, el Sr. T. Yang, el Sr. Liu y el Dr. Xiaoming Yang son empleados de China National Biotec Group Company Limited; El Sr. Li, el Sr. Chen y los Dres. Huang y Duan son empleados del Instituto de Productos Biológicos Co, Ltd de Wuhan; y el Sr. W. Wang, el Sr. Ma, la Sra. Y. Zhao y la Sra. H. Wang son empleados del Instituto de Productos Biológicos Co, Ltd de Beijing, todas empresas que desarrollaron la vacuna y patrocinaron el ensayo. Los doctores Jiang y G. Zhao son empleados de Beijing Key-Tech Statistical Consulting Co, Ltd, y recibió honorarios de China National Biotec Group Company Limited para realizar el análisis de datos. Los Dres. Al Kaabi, Abdalla, Hussein, Al Mazrouei, Al Karam, Hussain y Khan y el Sr. Fasihuddin informaron ser empleados de la Compañía de Servicios de Salud de Abu Dhabi. Los doctores Mahmoud y Zaher, el Sr. ElTantawy, el Sr. Xiao y el Sr. Koshy informaron ser empleados de G42 Healthcare. La Sra. H. Wang informó haber recibido subvenciones de la Comisión Municipal de Ciencia y Tecnología de Beijing durante la realización del estudio y tener una patente para 202010575098.9 pendiente, una patente para 202010537733.4 pendiente, una patente para 202010537730.0 pendiente, una patente para 202110052921.2 pendiente y una patente para 202110052933.5 pendiente. Los doctores Xiaoming Yang y Duan y el Sr. Li tienen pendiente una patente para 202010559132.3. No se informaron otras divulgaciones. Los Dres. Al Kaabi, Abdalla, Hussein, Al Mazrouei, Al Karam, Hussain y Khan y el Sr. Fasihuddin informaron ser empleados de la Compañía de Servicios de Salud de Abu Dhabi. Los doctores Mahmoud y Zaher, el Sr. ElTantawy, el Sr. Xiao y el Sr. Koshy informaron ser empleados de G42 Healthcare. La Sra. H. Wang informó haber recibido subvenciones de la Comisión Municipal de Ciencia y Tecnología de Beijing durante la realización del estudio y tener una patente para 202010575098.9 pendiente, una patente para 202010537733.4 pendiente, una patente para 202010537730.0 pendiente, una patente para 202110052921.2 pendiente y una patente para 202110052933.5 pendiente. Los doctores Xiaoming Yang y Duan y el Sr. Li tienen pendiente una patente para 202010559132.3. No se informaron otras divulgaciones. Los Dres. Al Kaabi, Abdalla, Hussein, Al Mazrouei, Al Karam, Hussain y Khan y el Sr. Fasihuddin informaron ser empleados de la Compañía de Servicios de Salud de Abu Dhabi. Los doctores Mahmoud y Zaher, el Sr. ElTantawy, el Sr. Xiao y el Sr. Koshy informaron ser empleados de G42 Healthcare. La Sra. H. 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Wang informó haber recibido subvenciones de la Comisión Municipal de Ciencia y Tecnología de Beijing durante la realización del estudio y tener una patente para 202010575098.9 pendiente, una patente para 202010537733.4 pendiente, una patente para 202010537730.0 pendiente, una patente para 202110052921.2 pendiente y una patente para 202110052933.5 pendiente. Los doctores Xiaoming Yang y Duan y el Sr. Li tienen pendiente una patente para 202010559132.3. No se informaron otras divulgaciones. Comisión de Tecnología durante la realización del estudio y tener una patente para 202010575098.9 pendiente, una patente para 202010537733.4 pendiente, una patente para 202010537730.0 pendiente, una patente para 202110052921.2 pendiente y una patente para 202110052933.5 pendiente. Los doctores Xiaoming Yang y Duan y el Sr. Li tienen pendiente una patente para 202010559132.3. No se informaron otras divulgaciones. Comisión de Tecnología durante la realización del estudio y tener una patente para 202010575098.9 pendiente, una patente para 202010537733.4 pendiente, una patente para 202010537730.0 pendiente, una patente para 202110052921.2 pendiente y una patente para 202110052933.5 pendiente. Los doctores Xiaoming Yang y Duan y el Sr. Li tienen pendiente una patente para 202010559132.3. No se informaron otras divulgaciones.

Financiamiento / Apoyo: Este estudio fue apoyado por el Proyecto Nacional de Investigación y Desarrollo Clave de China (2020YFC0842100). La vacuna fue desarrollada y el estudio fue patrocinado por el Instituto Wuhan de Productos Biológicos Co. Ltd., el Instituto de Productos Biológicos Co, Ltd de Beijing, ambos pertenecen a China National Biotec Group Company Limited.

Papel del patrocinador / patrocinador:El Instituto de Productos Biológicos de Wuhan Co.Ltd, el Instituto de Productos Biológicos de Beijing Co.Ltd, ambos pertenecen a China National Biotec Group Company Limited, fueron los patrocinadores del estudio y diseñaron el ensayo, proporcionaron el producto del estudio y supervisaron todas las operaciones del ensayo. . Los patrocinadores utilizaron organizaciones de investigación clínica contratadas para coordinar las interacciones con las autoridades reguladoras y supervisar las operaciones del sitio clínico. Los datos fueron recopilados por el personal de investigación del sitio clínico, administrados por un equipo de administración de datos de una organización de investigación por contrato ciego, monitoreados por una organización de investigación por contrato y supervisados ​​por el patrocinador y una junta independiente de monitoreo de datos y seguridad. El análisis intermedio fue realizado por un estadístico independiente que no participó en el ensayo después de que se recopilaron y verificaron los datos. y bloqueado para los grupos específicos antes de desenmascarar. Los autores del estudio realizaron la preparación del manuscrito y los autores del estudio tomaron la decisión de enviar el manuscrito para su publicación.

Contribuciones adicionales:Agradecemos a todos los investigadores de los Emiratos Árabes Unidos, Bahrein, Egipto y Jordania que contribuyeron al trabajo en el lugar de los ensayos. Agradecemos a todos los participantes en el ensayo y a los miembros de la junta de monitoreo de datos y seguridad. Los miembros de la junta de monitoreo de datos y seguridad incluyeron a Jielai Xia, PhD (Universidad Médica de la Fuerza Aérea); Xuanyi Wang, PhD (Universidad de Fudan); y Xingwang Li, PhD (Capital Medical University). Los miembros tienen experiencia en prevención y tratamiento de enfermedades infecciosas, desarrollo de vacunas y fármacos, epidemiología y estadísticas. Los miembros del comité de evaluación de puntos finales en el Medio Oriente incluyeron a Jameela Alsalman, MD (Departamento de Salud de Bahrein [presidenta]); Dala Al Mansoori, MD (Hospital Tawam, Compañía de Servicios de Salud de Abu Dhabi en los Emiratos Árabes Unidos); y Bassam Mahboub, MD (Autoridad Sanitaria de Dubai, Emiratos Árabes Unidos). Los miembros del comité de evaluación del punto final en China incluyeron a Jingui Wang, MSc (Primer Hospital [presidente] de la Universidad de Pekín); Jinming Li, PhD (Centro Nacional de Laboratorios Clínicos, Comisión Nacional de Salud de la República Popular de China); Bin Cao, PhD (Hospital de la Amistad China-Japón); Jianxing Qiu, PhD (Primer Hospital de la Universidad de Pekín); y Bassam Mahboub, MD (Autoridad Sanitaria de Dubai, Emiratos Árabes Unidos). Todos los miembros de la junta de control de datos y seguridad y del comité de evaluación de puntos finales no informaron ningún conflicto de intereses con las empresas que desarrollaron las vacunas y recibieron una remuneración por su trabajo. Jinming Li, PhD (Centro Nacional de Laboratorios Clínicos, Comisión Nacional de Salud de la República Popular de China); Bin Cao, PhD (Hospital de la Amistad China-Japón); Jianxing Qiu, PhD (Primer Hospital de la Universidad de Pekín); y Bassam Mahboub, MD (Autoridad Sanitaria de Dubai, Emiratos Árabes Unidos). Todos los miembros de la junta de control de datos y seguridad y del comité de evaluación de puntos finales no informaron ningún conflicto de intereses con las empresas que desarrollaron las vacunas y recibieron una remuneración por su trabajo. Jinming Li, PhD (Centro Nacional de Laboratorios Clínicos, Comisión Nacional de Salud de la República Popular de China); Bin Cao, PhD (Hospital de la Amistad China-Japón); Jianxing Qiu, PhD (Primer Hospital de la Universidad de Pekín); y Bassam Mahboub, MD (Autoridad Sanitaria de Dubai, Emiratos Árabes Unidos). Todos los miembros de la junta de control de datos y seguridad y del comité de evaluación de puntos finales no informaron ningún conflicto de intereses con las empresas que desarrollaron las vacunas y recibieron una remuneración por su trabajo.

Declaración de intercambio de datos : consulte el Suplemento 4 .