BMJ 2021 ; 375 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2021-067570 (Publicado el 23 de diciembre de 2021)Citar esto como: BMJ 2021; 375: e067570
- Christof Prugger , profesor titular 1 ,
- Angela Spelsberg , epidemióloga 2 ,
- Ulrich Keil , profesor 3 ,
- Juan Erviti , investigador 4 ,
- Peter Doshi , profesor asociado 5
- Correspondencia a: C Prugger christof.prugger@charite.de christof.prugger@charite.de
Las vías de aprobación aceleradas se han utilizado cada vez más durante los últimos 30 años para llevar nuevos medicamentos al mercado. La premisa básica ha sido brindar a los pacientes un acceso más temprano a los medicamentos, lo que a menudo se logra confiando en formas menos sólidas de evidencia en el momento de la aprobación, como mostrar eficacia frente a criterios de valoración sustitutos en lugar de resultados del paciente. 1
Las aprobaciones aceleradas a menudo se combinan con requisitos para realizar estudios posteriores a la autorización para confirmar que los medicamentos brindan de manera segura el beneficio anticipado. Pero ha surgido una larga historia de preocupaciones sobre la conveniencia de cambiar las evaluaciones de eficacia y seguridad clínicamente importantes de antes a después de la autorización. 1 2 3 4 Los estudios posteriores a la autorización a menudo no se obtienen: muchos estudios nunca se inician, muchos llevan años más de lo planeado y algunos no confirman los resultados de la autorización previa. La evidencia sobre los resultados relevantes a menudo permanece inconclusa durante varios años, 5 6 7 y los eventos de seguridad posteriores a la autorización se observan con mayor frecuencia para los medicamentos con aprobación acelerada. 8Los reguladores rara vez sancionan a las empresas por no cumplir con los requisitos del estudio posterior a la autorización, y los medicamentos rara vez se retiran. 2
Las vacunas Covid-19 son el ejemplo más reciente y destacado de aprobación regulatoria acelerada. Aquí, discutimos la necesidad de fortalecer el diseño, la realización, la presentación de informes y la difusión de los estudios posteriores a la autorización, utilizando las vacunas covid-19 como estudio de caso. Analizamos de cerca la mejora del panorama de transparencia para los estudios posteriores a la autorización requeridos por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), centrándonos en 21 estudios de este tipo para dos vacunas de ARNm, y argumentamos que la evaluación de estos estudios no debe dejarse solo en manos de los reguladores. . Con la participación activa de la comunidad científica en general, los estudios posteriores a la autorización podrían finalmente cumplir su promesa de brindar respuestas a preguntas importantes de manera oportuna.
Evidencia limitada en el momento de la aprobación condicional
La EMA otorgó autorizaciones de comercialización condicionales para cuatro vacunas covid-19 tras los resultados de los análisis intermedios de los ensayos controlados aleatorios de fase III. Las autorizaciones de la Unión Europea para las vacunas de Pfizer-BioNTech, Moderna, AstraZeneca y Janssen son «condicionales», lo que refleja que, en el momento de la autorización, se disponía de menos pruebas de las que tradicionalmente se requerían para la aprobación completa sobre su seguridad y eficacia. 9 10 11 12
A los dos meses, cuando se evaluaron los ensayos, los fabricantes informaron una alta eficacia en relación con los controles contra el covid-19 confirmado en laboratorio (de prácticamente cualquier gravedad), pero quedaban importantes incógnitas. Estos incluyeron la eficacia contra la infección por SARS-CoV-2, así como el covid-19 grave y la durabilidad de la eficacia después de dos años (la duración planificada del ensayo pivotal Pfizer-BioNTech ( NCT04368728 )). 13 14 15 16
La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Enumeró importantes incógnitas restantes en su revisión de diciembre de 2020: si las vacunas covid-19 reducen el riesgo de ingreso hospitalario, ingreso a la unidad de cuidados intensivos, covid-19 severo y mortalidad, así como si las vacunas son efectivas en poblaciones con alto riesgo de covid-19 grave. 17 18 Los grupos de interés particular, como los ancianos, los enfermos crónicos o los inmunodeprimidos, estuvieron infrarrepresentados en los ensayos o fueron excluidos de ellos. 19 20 21 La transmisión continua en países con altos niveles de vacunación destaca la importancia de una evaluación continua de la eficacia en el mundo real.
Los datos de seguridad sobre acontecimientos adversos poco frecuentes, así como sobre los daños a medio o largo plazo de cualquier frecuencia, estaban necesariamente limitados en el momento del lanzamiento masivo de la vacuna, dejando algunas de las cuestiones más importantes sobre eficacia y seguridad para la fase de posautorización. Desde la autorización y el lanzamiento de la vacuna, se han publicado numerosos estudios que informan una alta efectividad de la vacuna a nivel de población y entre grupos particulares como los trabajadores de la salud y las personas mayores. 22 23 24 25 26 27. Pero muchos de estos estudios tienen limitaciones importantes, incluida la falta de datos sobre ingresos hospitalarios, muerte y poblaciones de alto riesgo, como residentes de hogares de ancianos y personas con comorbilidades. Quizás, lo que es más importante, estos estudios se realizaron fuera del marco regulatorio; si bien pueden ser relevantes, no responden a preguntas específicas formuladas por los reguladores y pueden tener una influencia limitada en las decisiones regulatorias.
Estudios posteriores a la autorización
Después de la autorización de comercialización condicional de la EMA, los fabricantes de vacunas Pfizer-BioNTech y Moderna acordaron realizar 13 y 8 estudios posteriores a la autorización, respectivamente, 28 29 para evaluar importantes incógnitas que incluyen: riesgo de enfermedad potenciada asociada a la vacuna 28 29 ; efectos en mujeres embarazadas y en período de lactancia, personas inmunodeprimidas, frágiles o con comorbilidades o trastornos autoinmunitarios o inflamatorios; interacción potencial entre diferentes vacunas; y proporcionar datos de seguridad a largo plazo.
La autorización condicional garantiza que todas las obligaciones posteriores a la autorización sean legalmente vinculantes y evaluadas por la EMA. Los requisitos están codificados en planes de gestión de riesgos redactados por el fabricante y acordados por el regulador antes de la autorización. Son «una característica exigible de la autorización». 30 Los planes de gestión de riesgos son documentos a disposición del público que detallan todos los estudios posteriores a la autorización planificados y en curso exigidos por la EMA (consulte el recuadro complementario en bmj.com). Estos estudios posteriores a la autorización (fase IV) contribuyen al sistema de farmacovigilancia de la UE junto con los esquemas de notificación de eventos adversos espontáneos más conocidos, EudraVigilance y el esquema de tarjeta amarilla del regulador del Reino Unido.
Si bien la industria farmacéutica es oficialmente responsable de realizar estudios posteriores a la autorización y cumplir con los plazos acordados para los hitos (como el desarrollo de protocolos y la finalización del estudio), el trabajo real de diseño, realización e informe de estos importantes estudios puede ser realizado por varias organizaciones ajenas a la industria. actores, como instituciones académicas. La EMA también encarga a los socios académicos y del sector privado que lleven a cabo algunos estudios posteriores a la autorización a través del proyecto ACCESS (preparación para el monitoreo de la vacuna covid-19). 31
Escrutinio independiente
Creemos que los investigadores deberían participar tanto en la planificación como en la evaluación de los estudios posteriores a la autorización. El escrutinio independiente de los estudios sancionados por los reguladores puede ayudar a cerrar las brechas de conocimiento sobre la eficacia y seguridad de los medicamentos autorizados a través de vías aceleradas, al garantizar que se hagan y respondan las preguntas correctas de manera oportuna. Un escrutinio adicional ayudaría a mejorar el historial históricamente pobre de los estudios posteriores a la autorización requeridos. Los investigadores independientes pueden garantizar la transparencia, evaluar los métodos de estudio, monitorear el progreso y evaluar los resultados ( recuadro 1 ).
Formas prácticas en las que los investigadores pueden participar en la evaluación de estudios posteriores a la autorización
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Garantizar la transparencia : los documentos del estudio, incluido el protocolo del estudio y los informes del estudio clínico intermedio o final, deben estar disponibles en las bases de datos de registro, como el registro electrónico de estudios posteriores a la autorización de la UE, 32 pero no siempre son accesibles en la práctica.
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Evaluación de los métodos de estudio : examinar los protocolos de estudio; ¿Están bien diseñados? ¿Se están formulando las preguntas correctas? ¿Son apropiados los métodos para responder a las preguntas de investigación? Las directrices actuales para un buen diseño de estudios son elaboradas por la Red Europea de Centros de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia, 33 y los investigadores pueden evaluar los estudios en función de estos estándares.
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Monitorear el progreso del estudio : analice las entradas en los registros del estudio para considerar si los hitos importantes, como la presentación de análisis intermedios e informes finales de estudios clínicos, se están logrando a tiempo, como se especifica en los planes de gestión de riesgos.
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Resultados del examen : ¿se llevó a cabo y analizó el estudio como se especifica en el protocolo del estudio? Por ejemplo, ¿se analizaron los criterios de valoración primarios preespecificados? ¿Se informan los resultados de manera transparente y consistente en los diferentes informes de estudios (los hallazgos en el registro del estudio son completamente consistentes con los de una publicación de una revista, por ejemplo)?
La participación del paciente y del público en el proceso también es vital, particularmente en la etapa de diseño. Solo a través de la participación del paciente y del público desde el principio podemos estar seguros de que los estudios exigidos por los reguladores aborden los problemas que más les importan a los pacientes. Además, se debe obtener el consentimiento informado específico de los participantes en los estudios posteriores a la autorización para permitir el intercambio de datos de pacientes individuales para un escrutinio independiente.
El escrutinio independiente importa. Mayo-Wilson y sus colegas, por ejemplo, encontraron serias discrepancias en el informe de los ensayos de gabapentina para el dolor neuropático y quetiapina para la depresión bipolar en diferentes fuentes. Estas discrepancias entre las características clave del ensayo, como el tamaño del efecto y el nivel de significación, fueron lo suficientemente grandes como para influir en la interpretación de los resultados del ensayo que afectan la aprobación del fármaco y la investigación adicional. 34Un escrutinio similar de los estudios posteriores a la autorización también ha identificado importantes incoherencias e inexactitudes; por ejemplo, un estudio posterior a la autorización de dabigatrán etexilato para pacientes con insuficiencia renal moderada sometidos a cirugía de reemplazo de cadera o rodilla observó cambios importantes en el tamaño de la muestra y un análisis intermedio que se produjo entre el protocolo y el informe final del estudio (que se retrasó). 35 36
Contrariamente al proceso actual, por el cual los reguladores y las compañías farmacéuticas negocian los requisitos posteriores a la autorización a puerta cerrada, abogamos por una revisión abierta de los diseños de estudio propuestos por científicos y pacientes independientes, abordando cuestiones como los objetivos del estudio, las poblaciones especiales de interés, el tamaño del estudio. y duración, resultados primarios y secundarios, y el marco de tiempo óptimo para informar los resultados. Dicha transparencia es aún más importante en vista de los informes emergentes de «mala investigación, gestión de datos laxa y falta de supervisión regulatoria» en una de las empresas de investigación contratadas que participan en un ensayo fundamental de la vacuna covid-19. 37
Para ilustrar la gama de estudios posteriores a la autorización que necesitan el escrutinio de un tercero, compilamos una lista de 21 estudios especificados en los planes de gestión de riesgos después de la autorización condicional por parte de la EMA de las vacunas Pfizer-BioNTech y Moderna contra el covid-19 (consulte la tabla complementaria en bmj .com). Los protocolos de estudio o la información resumida estaban disponibles solo para cinco de los 13 estudios de Pfizer-BioNTech y cinco de los ocho estudios de Moderna. Dos estudios de Pfizer-BioNTech tenían como objetivo informar el desarrollo de nuevas versiones de la vacuna o estudiar los efectos adversos de una dosis de refuerzo en poblaciones sanas y pacientes inmunodeprimidos (C4591001, BNT162-01 Cohorte 13). De manera similar, dos estudios de Moderna tenían como objetivo probar los efectos de diferentes dosis o una dosis de refuerzo sobre los eventos adversos graves y la inmunogenicidad como puntos finales primarios en poblaciones sanas (20-0003, ARNm-1273-P201). Uno de los estudios más interesantes del plan de gestión de riesgos (EU-PAS 40404) evalúa los resultados de seguridad de cuatro vacunas diferentes en poblaciones específicas de interés (Pfizer-BioNTech, Moderna, AstraZeneca y Janssen). EU-PAS 40404 es también el único estudio independiente de los fabricantes de vacunas.
No pudimos localizar ni un protocolo ni información resumida para los otros ocho estudios de Pfizer-BioNTech y tres de Moderna. A juzgar por los títulos, algunos podrían proporcionar información sobre resultados difíciles como covid-19 severo o ingresos hospitalarios (C4591011, C4591012, W1235284, W1235286). Pero la falta de documentos de estudio disponibles públicamente indica que estos estudios no se han priorizado y se encuentran en una etapa muy temprana.
Los estudios de posautorización a los que los fabricantes dan prioridad parecen ser aquellos destinados a desarrollar nuevas vacunas u obtener la aprobación para dosis adicionales de las vacunas actuales. Se está pasando por alto la necesidad de datos sobre resultados concretos, como ingresos hospitalarios y de cuidados intensivos o muerte en poblaciones de riesgo moderado o alto.
Acceder a los documentos del estudio
Se puede acceder a los documentos y datos de los estudios posteriores a la autorización desde bases de datos o registros buscando los números de identificación del ensayo especificados en el plan de gestión de riesgos de cada vacuna (ver tabla complementaria). Algunos de los estudios más importantes para las vacunas covid-19 son la continuación de los ensayos de fase III, requeridos por los reguladores. Afortunadamente, se espera la publicación proactiva de documentos de ensayos clave, como informes de estudios clínicos, en Europa siguiendo el reglamento de la UE 536/2014. 38 Aunque aún no se ha implementado por completo, la EMA ha comenzado a publicar documentos de ensayos de la UE en el Registro Europeo de Ensayos Clínicos, haciendo pública información importante sobre protocolos de ensayos, estado e informes de estudios clínicos. 39Del mismo modo, los informes de estudios clínicos y otros documentos que respaldaban la autorización de mercado condicional ahora están disponibles en el sitio web de publicación de datos clínicos de la EMA. 40
La EMA planea lanzar su nuevo sistema de información de ensayos clínicos en enero de 2022 como un punto de entrada único para enviar datos de ensayos clínicos en la UE. Los informes de estudios clínicos y posiblemente otra información de este sistema se harán públicos, sujetos a las normas de transparencia de la UE. La EMA dice que el sistema ya es completamente funcional y que los investigadores deberían considerar participar en su programa de capacitación sobre cómo usarlo. La EMA está implementando actualmente un análisis de datos y una red de interrogación en el mundo real para generar evidencia oportuna sobre la seguridad y efectividad de los medicamentos a partir de bases de datos de atención médica.
Hasta la fecha, la EMA es el único regulador que proporciona acceso a datos y documentos de estudios posteriores a la autorización obligatorios, haciendo que los datos resumidos de los protocolos y los informes de estudios estén disponibles a través del Registro electrónico de estudios posteriores a la autorización de la UE (Registro PAS de la UE). 32 El registro permite el acceso público a los detalles administrativos, los objetivos del estudio y los resultados principales, los detalles metodológicos y los documentos publicados, incluido el protocolo completo con una lista de verificación firmada, los conflictos de intereses y el código de conducta firmado, pero no todos estos datos se proporcionan de manera consistente. . La información básica del estudio de los estudios posteriores a la autorización requeridos por la EMA también se puede encontrar en otras bases de datos de registro como ClinicalTrials.gov.
Cuando los datos y otra información no están disponibles públicamente, los residentes de la UE pueden realizar solicitudes de libertad de información para cualquier registro en poder de la agencia, incluidos los datos clínicos no publicados, utilizando un formulario en línea en el sitio web de la EMA. 41 Desafortunadamente, las divulgaciones pueden retrasarse 42 y los documentos a menudo se divulgan con redacciones (para proteger la privacidad o la información comercial confidencial) que pueden obstaculizar los esfuerzos de los investigadores.
Aunque la FDA de EE. UU. Y Health Canada también exigen estudios posteriores a la autorización, aún no se ha implementado ninguna publicación proactiva de documentos y datos de prueba. Sin embargo, Health Canada proporciona un fácil acceso público a la información clínica relacionada con los estudios que sustentan la autorización. 43 44 Hasta donde sabemos, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido no tiene planes para la divulgación proactiva de datos.
Hacer que suceda
Dado que los estudios posteriores a la autorización obligatorios contribuyen considerablemente a la evaluación de la eficacia y seguridad de los medicamentos y las vacunas, en particular los autorizados a través de programas acelerados, el acceso público a los datos en poder de los reguladores es fundamental y debe incluir datos a nivel de pacientes, si están disponibles. Idealmente, el acceso se establecería en la etapa de planificación para permitir el debate entre los reguladores, los titulares de autorizaciones de comercialización y la comunidad científica durante todo el proceso, desde la preparación del protocolo hasta la presentación de los informes del estudio.
El compromiso de los investigadores independientes con los estudios regulatorios sigue siendo en gran medida un esfuerzo voluntario y no financiado. Los organismos de financiación deberían considerar dar mayor prioridad a estos esfuerzos, ya que el dinero gastado aquí ayudaría a mejorar la confiabilidad, el valor y la puntualidad de importantes estudios posteriores a la autorización. Las revistas también tienen la función de proporcionar un lugar para las críticas de terceros y los análisis de los estudios posteriores a la autorización, de manera similar a la forma en que muchas revistas respaldaron la iniciativa de restauración de ensayos invisibles y abandonados (RIAT), en la que los investigadores externos vuelven a analizar los datos del estudio subyacente independientemente de los autores de los ensayos originales. 45
Tanto la comunidad científica como el público perciben cada vez más la urgente necesidad de una evaluación independiente de los requisitos reglamentarios. 46 La evaluación rigurosa de la seguridad y eficacia de las vacunas covid-19 en la fase posterior a la autorización es de importancia crítica y cada vez más posible gracias a los requisitos de transparencia reforzados para los reguladores. Sin un escrutinio externo, corremos el riesgo de repetir los errores del pasado, con muchas promesas hechas pero poco cumplidas.
Las agencias reguladoras deben continuar mejorando la transparencia al otorgar acceso completo a todos los documentos regulatorios y datos de estudios disponibles. Y los investigadores deberían participar en la evaluación independiente de este material. La investigación regulatoria (evaluación de terceros de estudios financiados por la industria ordenada por las autoridades reguladoras), independiente de los fabricantes y de los intereses políticos, podría aliviar la presión sobre los reguladores 47 y mejorar la confianza pública al ayudar a garantizar la seguridad, eficacia y valor de todos los medicamentos, incluido el covid -19 vacunas, particularmente aquellas autorizadas a través de vías regulatorias aceleradas.
Mensajes clave
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La aprobación acelerada de medicamentos por parte de las autoridades reguladoras a menudo pospone la evaluación de criterios de valoración importantes de eficacia y seguridad hasta que los medicamentos estén ampliamente disponibles.
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Para dichos medicamentos, los estudios posautorización bien diseñados, realizados, analizados e informados son vitales para garantizar la confianza de que los beneficios superan los riesgos.
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Las vacunas Covid-19 se administraron ampliamente después de una autorización «condicional» basada en ensayos clínicos breves, cuando quedaron sin respuesta preguntas importantes
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Los reguladores requieren que los patrocinadores lleven a cabo estudios de seguridad y eficacia posteriores a la autorización, que a menudo siguen siendo relativamente desconocidos fuera de los círculos de especialistas, y existe un historial de cumplimiento y supervisión regulatoria insuficientes.
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Los investigadores independientes deben ayudar a examinar el diseño, la realización, la presentación de informes de datos y la transparencia general de los estudios posteriores a la autorización exigidos por los reguladores, en particular para las intervenciones de salud pública global como las vacunas covid-19.
Notas al pie
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Colaboradores y fuentes: los autores han estudiado ampliamente el papel, la práctica y la contribución de los estudios posteriores a la comercialización a la farmacovigilancia en Europa. CP concibió el artículo, escribió el primer borrador e integró las aportaciones de los coautores y las discusiones en versiones sucesivas. Todos los autores contribuyeron a la redacción y edición. CP es el garante del artículo.
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Participación del paciente: No se involucró a ningún paciente. La difusión a este grupo no es aplicable.
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Conflicto de intereses: hemos leído y entendido la política de BMJ sobre la declaración de intereses y tenemos los siguientes intereses que declarar: PD ha recibido fondos para viajes de la European Respiratory Society (2012) y el Centro de Monitoreo de Uppsala (2018); subvenciones de la FDA (a través de University of Maryland M-CERSI; 2020), Laura and John Arnold Foundation (2017-22), American Association of Colleges of Pharmacy (2015), Patient-Centered Outcomes Research Institute (2014-16), Cochrane Fondo de Innovación de Métodos (2016-18) e Instituto Nacional de Investigación en Salud del Reino Unido (2011-14); fue miembro no remunerado del comité directivo de IMEDS en la Fundación Reagan-Udall para la FDA (2016-2020) y es editor de The BMJ . Todos los demás autores declaran ninguno.
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