- Hussain S Lalani
, becario de medicina general 1 2 , - Sarosh Nagar , estudiante de pregrado investigador 1 3 ,
- Ameet Sarpatwari , profesor asistente de medicina 1 2 ,
- Rachel E Barenie , profesora asistente de farmacia 1 4 ,
- Jerry Avorn , profesor de medicina 1 2 ,
- Benjamin N Rome , instructor en medicina 1 2 ,
- Aaron S Kesselheim , profesor de medicina 1 2
- Correspondencia a: H Lalani hlalani@bwh.harvard.edu o @DrHussainL en Twitter)
- Aceptado el 2 de febrero de 2023
Abstracto
Objetivo Estimar la inversión pública de EE. UU. en el desarrollo de vacunas de ARNm covid-19.
Diseño Estudio de cohorte retrospectivo.
Contexto Ciencia financiada con fondos públicos desde enero de 1985 hasta marzo de 2022.
Fuentes de datos Institutos Nacionales de la Salud (NIH) Report Portfolio Online Reporting Tool Gastos y resultados (RePORTER) y otras bases de datos públicas. Las subvenciones financiadas por el gobierno se calificaron como relacionadas directa, indirecta o probablemente con cuatro innovaciones clave subyacentes a las vacunas covid-19 de ARNm: nanopartículas lipídicas, síntesis o modificación de ARNm, estructura de proteína de pico de prefusión y biotecnología de vacunas de ARNm, según el investigador principal, título del proyecto y resumen.
Medida de resultado principal Inversión pública directa en investigación y desarrollo de vacunas, estratificada por justificación, organismo de financiación del gobierno y antes de la pandemia (1985-2019) frente a la pandemia (del 1 de enero de 2020 al 31 de marzo de 2022).
Resultados Se identificaron 34 becas de investigación financiadas por los NIH que estaban directamente relacionadas con las vacunas covid-19 de ARNm. Estas subvenciones, combinadas con otras subvenciones y contratos del gobierno de EE. UU. identificados, totalizaron $ 31,9 mil millones (£ 26,3 mil millones; € 29,7 mil millones), de los cuales $ 337 millones se invirtieron antes de la pandemia. Antes de la pandemia, los NIH invirtieron $116 millones (35 %) en ciencia básica y traslacional relacionada con la tecnología de vacunas de ARNm, y la Autoridad de Investigación y Desarrollo Biomédico Avanzado (BARDA) ($148 millones; 44 %) y el Departamento de Defensa ($72 millones ; 21%) invertido en el desarrollo de vacunas. Después de que comenzó la pandemia, $29.200 millones (92 %) de los fondos públicos de EE. UU. compraron vacunas, $2.200 millones (7 %) financiaron ensayos clínicos y $108 millones (<1 %) apoyaron la fabricación más la ciencia básica y traslacional.
Conclusiones El gobierno de EE. UU. invirtió al menos $ 31,9 mil millones para desarrollar, producir y comprar vacunas de ARNm covid-19, incluidas inversiones considerables en las tres décadas anteriores a la pandemia hasta marzo de 2022. Estas inversiones públicas se tradujeron en millones de vidas salvadas y fueron cruciales en el desarrollo la tecnología de vacunas de ARNm que también tiene el potencial de abordar futuras pandemias y tratar enfermedades más allá del covid-19. Para maximizar el impacto general en la salud, los formuladores de políticas deben garantizar un acceso mundial equitativo a las tecnologías sanitarias financiadas con fondos públicos.
Introducción
Uno de los mayores éxitos de salud pública que surgieron de la pandemia de covid-19 fue el desarrollo de vacunas de ARNm seguras y efectivas contra el SARS-CoV-2. 1 2 3 4 Aproximadamente el 92% de los estadounidenses completamente vacunados recibieron una vacuna basada en ARNm, lo que marca la primera vez que este sistema de administración de vacunas se utiliza a gran escala. 5 Solo en el primer año, se estima que todas las vacunas contra el covid-19 previnieron colectivamente 20 millones de muertes en todo el mundo, incluida la prevención de 1,1 millones de muertes en los EE. UU. 5 6
El éxito de las vacunas de ARNm contra el SARS-CoV-2 fue posible gracias al ingenio científico y los avances biotecnológicos de los 30 años anteriores, incluida la financiación sustancial de los gobiernos de EE. UU. y otros países. Después de que comenzara la pandemia a principios de 2020, EE. UU. realizó inversiones financieras históricas para completar ensayos clínicos y proporcionó garantías de compra anticipada para cientos de millones de dosis de vacunas incluso antes de que se demostrara completamente su seguridad y eficacia. Esto aceleró el desarrollo y redujo el riesgo para los desarrolladores de vacunas. 7 8Cada nuevo medicamento comercializado en los EE. UU. entre 2010 y 2016 estuvo relacionado con algunas investigaciones anteriores apoyadas por los Institutos Nacionales de la Salud (NIH), y una cuarta parte de los nuevos medicamentos están vinculados a la financiación pública en etapa avanzada a través de un centro de investigación académico o uno de sus giros privados. -fuera de empresas. 9 10 11 12 13 14
Las estimaciones del alcance de la inversión pública para las vacunas covid-19 varían ampliamente. Por ejemplo, la Autoridad de Investigación y Desarrollo Biomédico Avanzado (BARDA) informó que gastó $ 40 mil millones (£ 33 mil millones; € 37 mil millones) en vacunas hasta 2021. 15 Mientras tanto, un informe estima que el gobierno invirtió $ 900 millones en investigación preclínica para múltiples vacunas candidatas. 16 Otros autores han señalado que los $ 15 mil millones gastados en la investigación de vacunas contra el VIH informaron el desarrollo de vacunas contra el coronavirus. 17Todavía no está claro cuánto invirtió directamente el gobierno de los EE. UU. específicamente en las vacunas covid-19 de ARNm. Para comprender mejor la financiación pública de los EE. UU. que respalda este desarrollo de tecnología sanitaria sin precedentes, buscamos cuantificar y clasificar las inversiones públicas realizadas por el gobierno de los EE. UU. en el desarrollo de vacunas de ARNm covid-19 antes y durante los dos primeros años de la pandemia.
Métodos
Identificamos el financiamiento público a través de tres fuentes de datos principales: la herramienta de informes en línea Gastos y resultados (RePORTER) de la cartera de investigación de los NIH, la base de datos de contratos del Departamento de Defensa y la cartera de contramedidas médicas de BARDA. 18 19 20 21 Revisamos la literatura científica que describe la historia del desarrollo de la vacuna mRNA covid-19 y nos enfocamos en cuatro categorías de invenciones indispensables 22 : desarrollo de nanopartículas lipídicas como un sistema de administración de fármacos, síntesis y modificación de mRNA y ácido nucleico ribonucleico pequeño que interfiere (ARNip), la definición de la estructura de la proteína de «punta» de prefusión del SARS-CoV-2 y el desarrollo de la biotecnología de vacunas de ARN para su uso en humanos.
Estrategia de búsqueda
Utilizamos un análisis de red de patentes publicado de vacunas covid-19 de ARNm que identificó 88 invenciones patentadas clave y vínculos con organizaciones que otorgan licencias para la tecnología. 23 Ese análisis omitió patentes relacionadas con la estructura de la proteína de pico de prefusión, por lo que identificamos 33 patentes adicionales después de revisar los sitios web de los fabricantes de vacunas de ARNm y buscar en Google Patentes a los científicos identificados en nuestra revisión científica. 24 Identificamos a todos los inventores enumerados en estas 121 patentes (n=177) y complementamos la lista con otros investigadores que identificamos a partir de informes publicados sobre la historia del desarrollo de vacunas de ARNm (n=17) y de noticias y comunicados de prensa (n=8 ). 23La lista completa de patentes revisadas y científicos identificados está disponible en el material complementario (eTable 1 y eTable 2).
Después de revisar las patentes y atribuciones en la literatura, dos autores (HSL y SN) asignaron de forma independiente las contribuciones de cada científico a uno o más de los cuatro inventos críticos. Se incluyeron todas las invenciones potenciales para mantener una estrategia de búsqueda amplia.
Desarrollamos términos de búsqueda emparejando el nombre de cada científico con un término estandarizado que describe la(s) invención(es) asociada(s) con el investigador. Además de las cuatro categorías de inventos, agregamos una quinta categoría para identificar cualquier investigación relacionada específicamente con los coronavirus. Optimizamos los términos de búsqueda revisando el número de publicaciones recuperadas en PubMed, para ser lo más inclusivos posible. Los cinco términos de búsqueda completos fueron: [Nombre del científico] Y [lípido o nanopartícula o nanopartícula lipídica]; [nombre del científico] Y [ARNm O ARNsi]; [nombre del científico] Y [prefusión O pico]; [nombre del científico] Y [vacuna* O inmunidad*]; [nombre del científico] Y [coronavirus O COVID-19 O SARS-CoV-2].
REPORTERO DEL NIH
Esta base de datos electrónica incluye todas las subvenciones de investigación financiadas por los NIH desde 1985, incluidas las subvenciones fuera y dentro de las agencias gubernamentales, como los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, la Agencia para la Investigación y la Calidad de la Atención Médica, la Administración de Recursos y Servicios de Salud, la Administración para Niños y Familias y la Departamento de Asuntos de Veteranos de los Estados Unidos. 18Buscamos el número de identificación de PubMed para cada artículo en el NIH RePORTER para identificar subvenciones de investigación y extrajimos detalles clave, incluido el investigador principal, el título, el año, la agencia gubernamental y el monto de la financiación. Por convención, cada entrada en el NIH RePORTER cubre un año fiscal; las subvenciones a menudo se financian para años fiscales consecutivos. Eliminamos y consolidamos todas las subvenciones duplicadas, incluidos los subproyectos, en una categoría de subvenciones financiadas por NIH.
Dos autores (HSL y SN) calificaron de forma independiente cada subvención financiada por los NIH para determinar si estaba relacionada con una invención científica crítica en el desarrollo de la vacuna covid-19, adaptando los métodos descritos anteriormente. 12 13 14Asignaron un punto si el(los) investigador(es) principal(es) era(n) uno de los 205 investigadores identificados en la búsqueda descrita anteriormente y un segundo punto si el título y el resumen del proyecto incluían referencias a cualquiera de las cuatro categorías de invenciones estudiadas o al covid-19. . Estas subvenciones de NIH se clasificaron como directamente relacionadas (recibiendo dos puntos), indirectamente relacionadas (un punto) o no relacionadas (cero puntos) con el desarrollo de la vacuna mRNA covid-19. Para todas las subvenciones de los NIH que recibieron dos puntos, dos autores (HSL y SN) revisaron y calificaron de forma independiente los resúmenes de las subvenciones según su relevancia para una invención científica crítica en el desarrollo de la vacuna mRNA covid-19. Los desacuerdos entre evaluadores en la puntuación fueron adjudicados por un tercer autor cegado (ASK).
Departamento de Defensa
Realizamos búsquedas en la base de datos electrónica de contratos del Departamento de Defensa utilizando los cinco términos de búsqueda completos de PubMed mencionados anteriormente para identificar los contratos emitidos y extrajimos el monto y la justificación de la financiación. 24 Esta base de datos documenta contratos desde 2017, con contratos anteriores almacenados en GitHub (comunicación personal de Jared Adams, Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa (DARPA), 4 de octubre de 2021). Para dar cuenta de los fondos emitidos antes de 2017, revisamos USASpending.gov y revisamos comunicados de prensa, informes y hojas informativas de DARPA, como la agencia dentro del Departamento de Defensa responsable de invertir en tecnologías emergentes. 25
Autoridad de Investigación y Desarrollo Biomédico Avanzado
Revisamos la cartera de BARDA de inversiones en vacunas de ARNm realizadas por el Departamento de Salud y Servicios Humanos como parte de Operation Warp Speed y extrajimos los fondos otorgados a Pfizer-BioNTech y Moderna, incluido el tamaño, la fecha y la justificación de cada subvención. 19 Verificamos todas las subvenciones con anuncios como comunicados de prensa. También revisamos el financiamiento de programas y organizaciones que colaboran con BARDA y el Departamento de Defensa, incluida la Oficina Ejecutiva del Programa Conjunto para la Defensa Química, Biológica, Radiológica y Nuclear, desde la creación de BARDA en 2006.26
análisis estadístico
Sobre la base de estos hallazgos, tabulamos la inversión pública directa del gobierno de EE. UU. en vacunas de ARNm covid-19. Estratificamos los resultados por períodos previos a la pandemia (1985-2019) versus pandémicos (del 1 de enero de 2020 al 31 de marzo de 2022), la agencia gubernamental que proporciona el financiamiento y el propósito específico del financiamiento: apoyar la ciencia básica y traslacional, ensayos clínicos, vacunas desarrollo (incluida la formulación de vacunas, las pruebas de laboratorio y el apoyo a ensayos clínicos), la capacidad de fabricación y la compra de suministros de vacunas para uso doméstico y donaciones globales. Convertimos todos los valores a dólares estadounidenses de 2022 utilizando el índice de precios al consumidor para todos los consumidores urbanos. 27
Participación del paciente y del público
Realizamos grupos de enfoque con organizaciones de defensa de los pacientes para comprender qué aspectos de este estudio tenían la mayor importancia a corto y largo plazo para los pacientes y el público en general. Discutimos estrategias para difundir nuestros resultados públicamente para llegar a una amplia audiencia. Usamos estos aprendizajes para desarrollar materiales para el público en general. Debido a la naturaleza técnica de la investigación, los pacientes no participaron directamente en el diseño del estudio ni en el proceso de recopilación de datos.
Resultados
Identificamos a 205 investigadores y completamos 449 búsquedas en PubMed de su trabajo, lo que arrojó 4627 artículos. Estos artículos se vincularon a 20 825 años fiscales financiados por los NIH en REPORTER y luego se consolidaron en 2676 subvenciones distintas financiadas por los NIH ( fig. 1 ). De estos, identificamos 34 subvenciones de investigación de los NIH (que cubren 165 años fiscales), con $692 millones en financiamiento total, que estaban directamente relacionadas con una de las cuatro invenciones críticas dentro de las vacunas mRNA covid-19, incluidos $116 millones en investigación de los NIH antes de la pandemia. financiamiento que cubre 165 años fiscales ( tabla 1 ). Una lista completa de todas las subvenciones de los NIH está disponible en los materiales complementarios (eTabla 3). Identificamos 603 subvenciones NIH adicionales indirectamente relacionadas con $ 5900 millones en financiamiento (no se revisaron los resúmenes de subvenciones).
Estrategia de búsqueda de NIH RePORTER para identificar investigaciones financiadas por el gobierno de EE. UU. para vacunas covid-19 de ARNm. La figura describe la estrategia de búsqueda y el método analítico de PubMed para identificar las subvenciones de investigación financiadas por los Institutos Nacionales de Salud (NIH) que estaban directamente relacionadas con invenciones clave en las vacunas covid-19 de ARNm. Por convención, las subvenciones financiadas por NIH se enumeran en NIH RePORTER por año fiscal como proyectos principales y subproyectos. Estas subvenciones de NIH a menudo reciben años consecutivos de financiación, por lo que las subvenciones financiadas por NIH a nivel de año fiscal (n=20 825) se consolidaron en distintas subvenciones financiadas por NIH (n=2676) al hacer coincidir el título de la subvención, los investigadores principales y el nombre de la organización . Se eliminaron las subvenciones duplicadas financiadas por NIH. Estos duplicados incluyen subvenciones que se enumeraron en más de un artículo de investigación publicado en PubMed y subvenciones secundarias (o subproyectos),
Categorización de la inversión pública de EE. UU. en vacunas covid-19 de ARNm. Los valores son millones de dólares estadounidenses *
Las inversiones adicionales del Departamento de Defensa y BARDA elevaron la inversión pública total de EE. UU. en investigación y desarrollo antes de la pandemia a $ 337 millones, y una contribución total de $ 31,9 mil millones desde 1985 hasta marzo de 2022, incluidos los gastos de investigación, desarrollo y suministro de vacunas ( tabla 1 ).
Financiamiento previo a la pandemia
De los 337 millones de dólares en inversiones previas a la pandemia en investigación y desarrollo, 116 millones de dólares (35 %) provinieron del NIH, 148 millones de dólares (44 %) de BARDA y 72 millones de dólares (21 %) del Departamento de Defensa (tabla 1 ) . La cantidad de años fiscales financiados por los NIH aumentó de uno entre 1985 y 2001 a 21 en 2019, con un aumento correspondiente en la financiación de los NIH de menos de $1 millón a más de $10 millones (fig. 2 ) . El NIH otorgó $99 millones (85% de las subvenciones) a través del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas. BARDA y el Departamento de Defensa financiaron principalmente el desarrollo de vacunas. El Departamento de Defensa financió CureVac y Moderna, mientras que BARDA invirtió en ciencia básica y traslacional, ensayos clínicos y capacidad de fabricación de la vacuna de ARNm Zika con Moderna ( tabla 1 ).
Subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) (arriba) y financiación de subvenciones (abajo) a nivel de año fiscal directamente relacionadas con el desarrollo de la vacuna mRNA covid-19 de 1985 a 2021 (arriba). Datos obtenidos del análisis NIH RePORTER estratificados por prepandemia (1985-2019) y pandemia (1 de enero de 2020 al 31 de marzo de 2022). Se incluyeron todas las subvenciones financiadas por NIH directamente relacionadas a nivel de año fiscal (n=165). Esto corresponde a 34 subvenciones financiadas por NIH después de la consolidación de años fiscales por subvención. Se excluyeron de la figura dos subvenciones del NIH en 2022, ya que el período de análisis del estudio finalizó el 31 de marzo de 2022 y aún no se habían otorgado subvenciones adicionales. Este análisis no incluye subvenciones ofrecidas por el Departamento de Defensa o la Autoridad de Investigación y Desarrollo Biomédico Avanzado
Financiamiento pandémico
El gobierno federal de EE. UU. invirtió al menos $ 2300 millones en investigación y desarrollo de las vacunas mRNA covid-19 después de que comenzara la pandemia en 2020 hasta marzo de 2022. BARDA apoyó los ensayos clínicos para Moderna ($ 1700 millones), los NIH financiaron ensayos clínicos separados ($ 490 millones ), y se realizaron inversiones en manufactura y ciencia básica o traslacional ($108m).
BARDA gastó $29,200 millones adicionales (92%) ($21,800 millones; 75%) y el Departamento de Defensa ($7,400 millones; 25%) en compromisos anticipados para comprar 2000 millones de dosis de vacunas (tabla 1 ) . Estos compromisos de mercado anticipados incluían dosis destinadas a vacunar a la población de EE. UU. y donaciones de vacunas a nivel mundial (materiales complementarios, eTabla 4).
Moderna recibió más de $18.100 millones, de los cuales $16.200 millones (89%) se destinaron al suministro de vacunas. Pfizer-BioNTech recibió 13.100 millones de dólares, principalmente para el suministro de vacunas. Se compraron mil millones de dosis de vacunas para donación internacional de Pfizer-BioNTech a un precio sustancialmente reducido en comparación con las vacunas destinadas a los estadounidenses (tabla 4).
Innovaciones científicas básicas y traslacionales clave
La ciencia básica y traslacional que respalda las vacunas covid-19 de ARNm involucró al menos cuatro inventos críticos. Una cronología de algunos eventos clave ilustra la progresión gradual de la investigación y el desarrollo a lo largo del tiempo, comenzando con el descubrimiento del ARNm en 1963 hasta la autorización de uso de emergencia de dos vacunas covid-19 de ARNm en diciembre de 2020 (fig. 3 ) .
Cronología de eventos clave seleccionados en la investigación y el desarrollo de vacunas covid-19 de ARNm. Resumen de ciertos eventos clave que llevaron a la invención de las vacunas covid-19 de ARNm basado en el análisis de las subvenciones financiadas por el gobierno otorgadas por los Institutos Nacionales de Salud, el Departamento de Defensa y la Autoridad de Investigación y Desarrollo Biomédico Avanzado y adaptado de la revisión de la literatura histórica. RSV = virus sincitial respiratorio
Las nanopartículas de lípidos evolucionaron a partir del descubrimiento de los liposomas en la década de 1960, con la capacidad de proporcionar una estructura sólida para estabilizar y transportar ácidos nucleicos cargados negativamente, protegiéndolos de la degradación y mejorando la administración del fármaco a la célula objetivo. Pieter Cullis y sus colegas de la Universidad de Columbia Británica fueron pioneros en la innovación con una importante financiación del gobierno canadiense. 30 31
La modificación del ARNm sintetizado en el laboratorio y evitar la detección inmune fue un avance clave liderado por Katalin Karikó y Drew Weissman de la Universidad de Pensilvania. En 2005, después de más de una década de trabajo, lograron sintetizar ARNm sin iniciar una respuesta celular inflamatoria vigorosa a un material extraño. En 2008, modificaron con éxito la pseudouridina, un isómero del nucleósido uridina, mejorando la estabilidad del ARN, alterando las interacciones ARN-proteína para afectar la expresión génica y disminuyendo aún más la respuesta inflamatoria. 22 32 33
El descubrimiento de la estructura y la eficacia de la orientación de las proteínas de prefusión del coronavirus se basó en décadas de investigación sobre la vacuna fallida contra el virus respiratorio sincitial de 1966. La identificación de la proteína F de prefusión del virus respiratorio sincitial en 2013 llevó a comprender que las proteínas de prefusión eran un objetivo superior a Proteínas posteriores a la fusión. En 2016 se descubrió la estructura de prefusión del betacoronavirus humano, un género de coronavirus. Esta tecnología se usó para caracterizar la estructura de la proteína «spike» del SARS-CoV-2 de prefusión semanas después de que comenzara la pandemia a principios de 2020.34Esta investigación fue dirigida por Barney Graham a partir de la Universidad de Vanderbilt. Se mudó a los NIH en 2000, donde trabajó con Kizzmekia Corbett (NIH) y colaboró con Jason McLellan en la Universidad de Texas y Andrew Ward en el Instituto Scripps.
El desarrollo de la biotecnología de la vacuna de ARN era necesario para provocar de forma segura y eficaz una respuesta inmunitaria a las nanopartículas de lípidos y al ARNm modificado. La primera vacuna de ARNm se probó en ratones en 1993, y el primer ensayo en humanos comenzó en 2013 con una vacuna contra la rabia después de que el Departamento de Defensa financiara a CureVac, una compañía biofarmacéutica alemana. El Departamento de Defensa también financió a científicos que trabajan en el desarrollo de vacunas de ARNm para otras enfermedades infecciosas, como Chikungunya, Zika y VIH.
Discusión
En los 35 años previos a la pandemia de covid-19, el gobierno de EE. UU. invirtió directamente más de $330 millones en investigación y desarrollo que hicieron posible el desarrollo, las pruebas y la producción rápida de vacunas covid-19 de ARNm. Durante la pandemia hasta el 31 de marzo de 2022, el gobierno de EE. UU. contribuyó con $30 mil millones adicionales, principalmente a través de BARDA y el Departamento de Defensa, para respaldar los ensayos clínicos y la fabricación de vacunas y comprar vacunas por adelantado, incluso antes de que su eficacia y seguridad estuvieran completamente definidas.
Fortalezas y limitaciones del estudio
Este estudio es el primero en catalogar sistemáticamente las inversiones públicas directas de EE. UU. antes de la pandemia en vacunas covid-19 de ARNm mediante el uso de un método de inversión pública establecido. 12 13 14 Nuestros análisis utilizan datos de tres agencias federales (NIH, BARDA y Departamento de Defensa) y colectivamente agrupan y categorizan la justificación de estas inversiones. Identificamos 121 invenciones patentadas clave en la vacuna mRNA covid-19 y 34 subvenciones financiadas por NIH que cubren 165 años fiscales que contribuyeron directamente a estas invenciones (eTabla 3).
Nuestro enfoque, sin embargo, se limitó a la inversión pública directa por parte del gobierno de los EE. UU. en las vacunas covid-19 de ARNm de primera generación, y no evaluamos la financiación pública para otras vacunas candidatas covid-19, vacunas mucosas o el pan-coronavirus de próxima generación. vacunas. 35 Nuestra estimación de la financiación de los NIH está limitada por la investigación publicada en la literatura. También excluimos las inversiones realizadas por empresas privadas (por ejemplo, farmacéutica, biotecnología, capital de riesgo), otras naciones (por ejemplo, Canadá, Alemania) y fundaciones privadas (por ejemplo, la Fundación Bill y Melinda Gates) porque no pudimos evaluarlas. sistemáticamente. 36 37 38
Nuestra estimación de $ 337 millones es probablemente una subestimación sustancial de la inversión total de fondos públicos antes de la pandemia. Fuimos intencionalmente conservadores al clasificar la financiación como directamente relacionada con estas vacunas; $ 5.9 mil millones adicionales se consideraron indirectamente relacionados. Además, no pudimos incluir datos de la Fundación Nacional de Ciencias porque eran inaccesibles e incompletos.
Comparación con otros estudios
En comparación con estudios previos de inversión pública en vacunas covid-19, nuestros resultados son más sistemáticos y específicos para las vacunas de ARNm. Por ejemplo, un estudio se centró en la financiación de BARDA otorgada a seis vacunas candidatas contra el covid-19. 39 Mientras tanto, un estudio reciente encontró que los NIH invirtieron $17,2 mil millones en investigación sobre todas las tecnologías de vacunas antes de 2020. De esto, $943 millones fueron para vacunas de ARNm, una estimación más alta que la nuestra. 40 Otro análisis encontró que el NIH había invertido $700 millones en investigación y desarrollo de coronavirus desde el brote del síndrome respiratorio agudo severo de 2003.41Sin embargo, los términos de búsqueda de PubMed y NIH RePORTER utilizados en los últimos dos estudios fueron amplios y no enfatizaron las invenciones patentadas ni tuvieron en cuenta la relevancia de cada subvención. Finalmente, el proyecto de mapeo de covid-19 evaluó la financiación de vacunas, terapias y diagnósticos combinados. 42
Incluimos la investigación más fundamental en VIH y oncología que contribuyó directamente al desarrollo de la vacuna mRNA covid-19, pero un estudio cuantificó los repetidos contratiempos de la vacuna contra el VIH desde 2000 hasta 2019, el 80% de los cuales fueron financiados por el gobierno federal de EE. UU. y discutió cómo los $ 15 mil millones invertidos sentaron las bases para la vacuna covid-19. 17 Todos estos estudios proporcionan evidencia de que nuestro cálculo de la financiación directa de la investigación de los NIH es una estimación baja de la inversión pública total de los EE. UU. antes de la pandemia.
Hallazgos en contexto
La financiación pública de descubrimientos científicos clave es una práctica de larga data. Estados Unidos es el mayor financiador de la investigación biomédica en el mundo, y esto ha llevado a muchos avances de vital importancia. 43 Estos avances son el resultado de la financiación tanto pública como privada. Un estímulo importante para tal inversión fue la Ley Bayh-Dole de 1980, que alentó a las universidades a trabajar con la industria para comercializar la investigación financiada por el gobierno federal. 44Cuando DARPA comenzó a invertir en vacunas de ácido nucleico en 2011 bajo el programa de Diagnóstico Autónomo para Permitir la Prevención y la Terapéutica (ADEPT) para apoyar al personal militar contra enfermedades infecciosas, envió una fuerte señal de orientación de que el gobierno de EE. UU. creía que esta biotecnología valía la pena invertir. De manera similar, en 2016, DARPA lanzó el programa de la Plataforma de Prevención de Pandemias (P3) para descubrir y fabricar tratamientos de anticuerpos usando la influenza, el Zika y el síndrome respiratorio del Medio Oriente, y condujo a un gran éxito inicial. Estos esfuerzos fueron redirigidos hacia el SARS-CoV-2 a principios de 2020.28
La asociación y participación directa de los NIH en el desarrollo de la vacuna covid-19 comercializada por Moderna fue tan importante que tres investigadores de los NIH (Barney Graham, John Mascola y Kizzmekia Corbett) figuraron inicialmente en las patentes de este producto. Posteriormente, la empresa cuestionó la importancia de su participación, lo que provocó una disputa legal prolongada. 45 Hasta el momento, Moderna no ha patentado la secuencia genética clave de la vacuna. 46
El gobierno de EE. UU. no fue el único que financió públicamente la ciencia básica y traslacional subyacente a las vacunas covid-19 de ARNm antes de la pandemia. Canadá realizó importantes inversiones en la invención de nanopartículas de lípidos, y Alemania invirtió en la síntesis y modificación de ARNm financiando, por ejemplo, a Ozlem Tureci y Ugur Sahin a partir de fines de la década de 1990. 22 47
Nuestros resultados documentan la medida en que la financiación pública apoyó todos los aspectos del desarrollo de la vacuna de ARNm covid-19. Aunque la financiación pública que respalda a Moderna es ampliamente reconocida, los ejecutivos de Pfizer-BioNTech han afirmado que la empresa no aceptó ningún apoyo del gobierno de EE. UU. para desarrollar su vacuna. Sin embargo, Pfizer-BioNTech no habría podido desarrollar una vacuna covid-19 de ARNm sin las tecnologías autorizadas que surgieron de la investigación financiada por los contribuyentes estadounidenses. 23 Además, BioNTech recibió $ 445 millones del gobierno alemán para acelerar el desarrollo de la vacuna covid-19 y expandir la capacidad de fabricación. 36Es probable que las contribuciones de inversión privada realizadas por Moderna o Pfizer-BioNTech a este trabajo sean sustanciales, pero su escala se desconoce y no se revela específicamente en documentos públicos ante la Comisión de Bolsa y Valores de EE. UU.
Durante la pandemia, la inversión pública en los productos de la vacuna mRNA covid-19 a través de Operation Warp Speed fue mucho más amplia que para cualquier desarrollo de producto público anterior. 10 11 Por ejemplo, los NIH invirtieron $220 millones en investigación para una vacuna contra el ébola entre 2004 y 2013 y alrededor de $1100 millones en 2015 para contramedidas contra el ébola a través de BARDA, el Departamento de Defensa y los NIH. De 2014 a 2021, los NIH invirtieron $369 millones en una vacuna contra la tuberculosis y $439 millones en una vacuna contra la malaria. 48 49 La financiación pública total previamente estimada para otros productos farmacéuticos clave incluía $62 millones para buprenorfina, $60,9 millones para sofosbuvir, $13,8 millones para pregabalina y $85 millones para paclitaxel. 12 13 14 50
En este caso, BARDA y el Departamento de Defensa desarrollaron conjuntamente la vacuna de ARNm comercializada por Moderna a lo largo de su desarrollo, y eventualmente invirtieron más de $18 mil millones, incluidas las compras garantizadas de vacunas. Al comprometerse a comprar cientos de millones de dosis de vacunas de ARNm por adelantado y financiar directamente los ensayos clínicos y la capacidad de fabricación de la vacuna Moderna, el gobierno de EE. UU. eliminó sustancialmente el riesgo del proceso de desarrollo de la vacuna.
Implicaciones de política: acceso, equidad y fijación de precios
La amplia inversión pública de EE. UU. en tecnología y productos de vacunas contra el covid-19 durante 35 años ha generado dudas sobre el rendimiento que el público de EE. UU. debe esperar de su inversión. Tradicionalmente, las subvenciones de investigación pública, incluidas las del NIH, BARDA y el Departamento de Defensa, no incluyen disposiciones para salvaguardar el acceso público o la asequibilidad de futuras invenciones. Tampoco suelen incluir disposiciones para el acceso mundial equitativo a las invenciones de importancia para la salud pública. 50En cambio, la política de transferencia de tecnología de EE. UU. ha permitido que los receptores de fondos públicos, como los centros de investigación académica, gestionen cualquier propiedad intelectual y acuerdos de licencia directamente con socios comerciales. Como resultado, los productos desarrollados con fondos públicos a menudo se venden a precios elevados tanto en EE. UU. como en todo el mundo. Por ejemplo, se demostró que la combinación antirretroviral de emtricitabina/tenofovir (Truvada) es eficaz para prevenir el VIH mediante el uso de $50 millones en subvenciones federales y, sin embargo, su fabricante tenía un precio de $2100 por mes, lo que provocó una investigación de supervisión del Congreso en 2019. . 51 52
Las desigualdades en el acceso a las vacunas mundiales han persistido durante los primeros dos años de la pandemia. Menos del 35 % de los africanos han recibido al menos una dosis de cualquier vacuna contra el covid-19, y el 51 % de las dosis de la vacuna fueron compradas por adelantado por países de altos ingresos que representan solo el 14 % de la población mundial. 53 54 55 Una de las razones es la falta de acceso a la propiedad intelectual, aunque también contribuyeron otros factores. 56 57 Aunque EE. UU. otorgó la licencia de parte de su tecnología al Grupo de acceso a la tecnología Covid-19 (C-TAP) de la Organización Mundial de la Salud 17 meses después de que se concediera la autorización de uso de emergencia en EE. UU., no se compartieron patentes de ARNm. 58 59En cambio, la estrategia estadounidense para la equidad mundial en vacunas se ha centrado principalmente en las donaciones de vacunas, con más de 1200 millones de dosis prometidas para 2023 y cerca de 500 millones entregadas a más de 110 países a partir de marzo de 2022.60 61
El precio de las tecnologías de salud pública esenciales financiadas con fondos públicos y patentadas de forma privada ha sido controvertido. El costo de fabricar una dosis única de la vacuna mRNA covid-19 se estima entre $ 1 y $ 3. 62 63 Sin embargo, a pesar de la importante financiación pública de EE. UU. y el compromiso de mercado avanzado, EE. UU. pagó a Pfizer-BioNTech $19,50 por dosis en 2020, $24 en 2021 y $30,48 en 2022 por el refuerzo bivalente. Mientras tanto, EE. UU. pagó a Moderna $15,25 por dosis en el primer pedido y $26,36 en 2022.64 65 En octubre de 2022, Pfizer anunció que planeaba cobrar a los planes de seguro médico entre $110 y $130 por dosis una vez que el gobierno de EE. UU. dejara de comprar vacunas, y Moderna hizo lo mismo. en enero de 2023. 66 67Esto representa un aumento del 650% al 800% en el precio de la vacuna en comparación con el precio inicial. Incluso si los pacientes asegurados no tienen costos compartidos por la vacuna en el futuro, este precio comercial más alto contribuirá en última instancia a un mayor gasto en atención médica. A nivel mundial, los precios de todas las vacunas de ARNm varían mucho según el país. 68
El futuro de las terapias y vacunas basadas en ARNm
Con el éxito de la plataforma de tecnología de ARNm demostrado con las vacunas covid-19, se están probando cientos de nuevos productos que incorporan esta tecnología mediante la síntesis de ARNm y nanopartículas de lípidos. Los ensayos clínicos de reclutamiento activo involucran medicamentos de ARNm que van desde enfermedades comunes como la influenza y el virus sincitial respiratorio hasta condiciones raras que incluyen enfermedades por almacenamiento de glucógeno y acidemia metilmalónica. 69 Algunos expertos creen que estamos entrando en una nueva era con la tecnología de ARNm y la promesa de medicina regenerativa y vacunas personalizadas contra el cáncer en el horizonte. 70 Por ejemplo, la primera vacuna universal contra la influenza de ARNm contra todos los tipos conocidos de influenza se está probando en animales y está mostrando resultados iniciales prometedores. 71A fines de 2022, los investigadores anunciaron que una vacuna contra el cáncer de ARNm (ARNm-4157/V940) podría ser útil para ayudar a tratar el melanoma avanzado de alto riesgo. 72
Soluciones de política
Los formuladores de políticas tienen varias opciones a considerar que podrían mejorar el acceso equitativo a las innovaciones patrocinadas por el gobierno, como las vacunas covid-19. 73En primer lugar, el gobierno de EE. UU. podría agregar condiciones a los contratos de financiación pública que exijan el cumplimiento de ciertos puntos de referencia de acceso, equidad y asequibilidad para las invenciones que son el resultado de la financiación pública. En segundo lugar, las agencias de financiamiento del gobierno de EE. UU. podrían ser más proactivas en el seguimiento de las licencias de tecnología que otorgan para garantizar que los fabricantes estén haciendo que los productos estén disponibles de manera adecuada para el beneficio de la salud pública. En tercer lugar, EE. UU. y la Unión Europea podrían reafirmar la Declaración de Doha de 2001 sobre los Aspectos de los Derechos de Propiedad Intelectual relacionados con el Comercio (ADPIC) y la salud pública, y podrían comprometerse a abrir la ciencia y compartir libremente las licencias de propiedad intelectual de las invenciones esenciales para la salud pública con la comunidad mundial. 74
Conclusión
El desarrollo de vacunas de ARNm covid-19 durante la pandemia fue un éxito científico monumental. Este logro fue posible, en gran parte, gracias a la importante inversión pública de EE. UU. en investigación y desarrollo durante los 35 años anteriores y a las contribuciones públicas récord durante la pandemia para acelerar y reducir el riesgo financiero del desarrollo de vacunas. Las vacunas de ARNm resultantes han beneficiado a millones de personas y han salvado millones de vidas. El papel sustancial que desempeña la financiación pública debería ayudar a justificar mayores esfuerzos por parte de los gobiernos de EE. UU., Canadá y Alemania para garantizar un acceso equitativo y asequible a esta tecnología que salva vidas en EE. UU. y en todo el mundo.
Qué es lo que ya se sabe sobre este tema
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Se estima que las vacunas contra el covid-19 han evitado aproximadamente 20 millones de muertes en todo el mundo en el primer año de su uso
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La financiación del gobierno ayudó a apoyar el desarrollo de vacunas covid-19
Lo que añade este estudio
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Desde 1985 hasta 2019, el gobierno de los EE. UU. invirtió al menos $ 337 millones en investigación y desarrollo que contribuyeron directamente a las invenciones clave en las vacunas covid-19 de ARNm
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Durante la pandemia hasta marzo de 2022, el gobierno de EE. UU. aportó al menos $31,600 millones para ensayos clínicos (6 %), desarrollo de vacunas (2 %) y compras de vacunas (92 %).
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Estas inversiones deberían informar las políticas de pago de vacunas y las asignaciones de propiedad intelectual para tecnologías esenciales de salud global.
Declaraciones de ética
Aprobación ética
Este estudio no se presentó para la revisión de la junta de revisión institucional porque se basa en datos disponibles públicamente y no involucró registros de salud (Código 45 de Regulaciones Federales [CFR] 46.102)
Declaración de disponibilidad de datos
No hay datos adicionales disponibles.
Expresiones de gratitud
Agradecemos a las organizaciones de defensa de los pacientes por compartir su experiencia sobre la relevancia y la importancia de esta investigación para la vida de los pacientes.
notas al pie
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Colaboradores: HSL, JA y ASK concibieron el estudio. HSL, AS, JA, ASK y REB diseñaron el estudio. HSL y SN adquirieron y cotejaron los datos. HSL, SN y ASK analizaron los datos. Todos los autores contribuyeron y revisaron críticamente el manuscrito. Todos los autores dieron su aprobación final a la versión a publicar. Los autores tuvieron pleno acceso a todos los datos del estudio, y todos los autores compartieron la responsabilidad final de la decisión de enviar para publicación. HSL es el garante. El autor correspondiente da fe de que todos los autores enumerados cumplen con los criterios de autoría y que no se han omitido otros que cumplen con los criterios.
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Financiamiento: Este trabajo fue apoyado por el Commonwealth Fund. AS, BNR, JA y ASK también cuentan con el respaldo de Arnold Ventures. El financiador no tuvo ningún papel en el diseño o la realización del estudio; recopilación, gestión, análisis e interpretación de los datos; preparación, revisión o aprobación del manuscrito; o la decisión de enviar el manuscrito para su publicación.
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Conflicto de intereses: todos los autores han completado el formulario de divulgación uniforme de ICMJE en https://www.icmje.org/disclosure-of-interest/y declarar: apoyo de subvenciones de Arnold Ventures, Commonwealth Fund, Anthem Public Policy Institute, National Institutes of Health y Tennessee Department of Mental Health and Substance Abuse Services; HSL es asesor principal de Public Good Projects; AS y REB han recibido honorarios por consultoría del Council for Informed Drug Spending Analysis y Alosa Health, respectivamente; HSL es cofundador de ThisIsOurShot y VacunateYa, una organización nacional de base que permite a los mensajeros de confianza en las redes sociales difundir información precisa sobre la salud y combatir la desinformación sobre la vacuna covid-19 (no remunerada); ninguna otra relación o actividad que pudiera parecer haber influido en el trabajo presentado.
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Transparencia: el autor principal (el garante del manuscrito) afirma que el manuscrito es un relato honesto, preciso y transparente del estudio que se informa; que no se han omitido aspectos importantes del estudio; y que se hayan explicado todas las discrepancias del estudio planificado (y, si corresponde, registrado).
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Planes de difusión a los pacientes y al público: Los resultados de este estudio se compartirán con el público a través de comunicados de prensa, redes sociales y entrevistas.
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