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Un mapa de interacción de proteínas SARS-CoV-2 revela objetivos para la reutilización de fármacos
El nuevo coronavirus SARS-CoV-2, el agente causante de la enfermedad respiratoria COVID-19, ha infectado a más de 2.3 millones de personas, asesinado a más de 160,000 y causado trastornos sociales y económicos en todo el mundo 1,2. Actualmente no hay medicamentos antivirales con eficacia clínica comprobada, ni vacunas para su prevención, y estos esfuerzos se ven obstaculizados por el conocimiento limitado de los detalles moleculares de la infección por SARS-CoV-2. Para abordar esto, clonamos, etiquetamos y expresamos 26 de las 29 proteínas SARS-CoV-2 en células humanas e identificamos las proteínas humanas asociadas físicamente con cada una usando espectrometría de masas de purificación por afinidad (AP-MS), identificando 332 SARS de alta confianza -CoV-2-humano interacciones proteína-proteína (PPI). Entre estos, identificamos 66 proteínas humanas farmacológicas o factores del huésped dirigidos por 69 compuestos (29 medicamentos aprobados por la FDA, 12 medicamentos en ensayos clínicos y 28 compuestos preclínicos). La detección de un subconjunto de estos en múltiples ensayos virales identificó dos conjuntos de agentes farmacológicos que mostraron actividad antiviral: inhibidores de la traducción de ARNm y reguladores predichos de los receptores Sigma1 y Sigma2. Otros estudios de estos agentes dirigidos al factor del huésped, incluida su combinación con medicamentos que se dirigen directamente a las enzimas virales, podrían conducir a un régimen terapéutico para tratar COVID-19.
Información suplementaria
Información suplementaria
Este archivo contiene discusión complementaria, métodos complementarios y las referencias complementarias correspondientes. La discusión complementaria es una revisión exhaustiva de la literatura de las 27 subredes de interacción proteína-proteína (PPI) cebo SARS-CoV-2 de tipo salvaje y mutante. Se proporcionan imágenes de subred de cebo individuales en la parte delantera del documento para referencia (y son representaciones de vista ampliada de la Figura 3 del texto principal). Los métodos suplementarios que se usaron para generar los datos en tablas suplementarias y cifras de datos extendidas (cuando no se hace referencia en el texto principal) se proporcionan después de la discusión complementaria. Las referencias suplementarias correspondientes a la discusión y los métodos complementarios se proporcionan al final del documento.
Figura complementaria 1
Imágenes de Western Blot sin procesar con escala de peso molecular y recuadro negro que describe el recorte de imagen utilizado para generar datos extendidos Figura 1b. Ambas transferencias se sondearon con el anticuerpo primario α-estreptavidina, Qiagen # 34850 (1: 2500); y conjugado secundario de α-ratón-HRP, BioRad # 1706516 (1: 20,000).
Tabla complementaria 1
Resultados de puntuación para todos los cebos y todas las proteínas, que muestran recuentos espectrales de muestras experimentales (columnas AvgSpec y Spec) y controles vacíos (columnas Ctrl Counts).
Tabla complementaria 2
Interactores de alta confianza SARS-CoV-2, que muestran recuentos espectrales de muestras experimentales (columnas AvgSpec y Spec) y controles vacíos (columnas Ctrl Counts).
Tabla complementaria 3
Resultados de PAML para los 332 genes analizados, ordenados por orden estadístico. Utilizamos una prueba de razón de verosimilitud para obtener un valor p, comparando el doble de la diferencia en las verosimilitudes de probabilidad con la distribución de chi cuadrado con 1 grado de libertad. Después de ejecutar los 332 análisis, utilizamos el procedimiento Benjamini-Hochberg para controlar la tasa de falsos descubrimientos.
Cuadro complementario 4
Medicamentos y reactivos derivados de la literatura que modulan los interactuadores del SARS-CoV-2. Asociaciones farmaco-objetivo extraídas de búsquedas quimioinformáticas de la literatura, incluida información sobre la capacidad de compra.
Tabla complementaria 5
Fármacos y reactivos identificados por expertos que modulan los interactores SARS-CoV-2. Asociaciones de fármacos objetivo extraídas del conocimiento experto de interactuadores de proteínas humanas de SARS-CoV-2 y reactivos y fármacos que los modulan; no está fácilmente disponible en la literatura de búsqueda quimioinformáticamente
Tabla complementaria 6
Resumen de resultados experimentales para la inhibición viral del fármaco SARS-CoV-2.
Tabla complementaria 7
Asociaciones químicas crudas para capturar proteínas IUPHAR / BPS Guía de farmacología (2020-3-12).
Cuadro complementario 8
Asociaciones químicas crudas para proteínas de presa ChEMBL25.
Dato suplementario
Esta carpeta comprimida contiene la anotación genómica de SARS-CoV-2 USA-WA1 (formato genbank) y mapas de plásmidos para todas las construcciones generadas para este estudio (formato genbank).
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Sobre este articulo
Cita este artículo
Gordon, DE, Jang, GM, Bouhaddou, M. y col. Un mapa de interacción de proteínas SARS-CoV-2 revela objetivos para la reutilización de fármacos. Naturaleza (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2286-9
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- Publicado
- DOIhttps://doi.org/10.1038/s41586-020-2286-9
FUENTE: https://www.nature.com/articles/s41586-020-2286-9
