BMJ2022 ; _ 379 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.o2628 (Publicado el 16 de noviembre de 2022)Citar esto como: BMJ 2022;379:o2628
Maryanne Demasi , periodista de investigación
El 25 de septiembre de 2020, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) recibió una queja de Brook Jackson, que había estado trabajando para Ventavia Research Group, una empresa con sede en Texas contratada para realizar ensayos clínicos de la vacuna de ARNm covid-19 de Pfizer. Jackson, una directora regional, había sido testigo de problemas en tres sitios de ensayo que supervisaba y se quejó ante un inspector de la FDA sobre una variedad de problemas, incluidos datos falsificados, pacientes no cegados y vacunadores capacitados inadecuadamente que tardaron en hacer un seguimiento de los eventos adversos. “Pensé que la FDA intervendría y se encargaría de todo. Lo que estaba informando era muy importante”, dijo Jackson a The BMJ . Sin embargo, la FDA no inspeccionó los sitios de prueba en cuestión.
Esta falta de supervisión no fue un caso aislado, según pudo saber The BMJ . Los documentos reglamentarios muestran que solo nueve de los 153 centros de ensayo de Pfizer 1 estuvieron sujetos a la inspección de la FDA antes de autorizar la vacuna de ARNm. Del mismo modo, solo se inspeccionaron 10 de los 99 sitios de prueba de Moderna 2 y cinco de los 73 sitios de prueba de remdesivir 3 .
Ahora, frente a una acumulación de inspecciones del sitio, los expertos han criticado la supervisión de los ensayos clínicos por parte de la FDA, describiéndola como «extremadamente inadecuada». Dicen que el problema, que es anterior al covid-19, no se limita a la falta de inspecciones, sino que también incluye no notificar al público o a las revistas científicas cuando se identifican infracciones, lo que evita que la mala conducta científica entre en el establecimiento médico.
La FDA está “poniendo en peligro la salud pública” al no ser sincero acerca de las violaciones que se descubren durante las inspecciones de los sitios de ensayos clínicos, dice David Gortler, farmacéutico y farmacólogo que trabajó como revisor médico de la FDA entre 2007 y 2011 y luego fue designado como asesor principal. al comisionado de la FDA en 2019-21.
“La falta de transparencia total y de intercambio de datos no permite que los médicos y otros científicos médicos confirmen los datos de forma independiente y realicen evaluaciones integrales de riesgos y beneficios”, continúa Gortler, quien ahora es miembro del grupo de expertos del Centro de Políticas Públicas y Ética en Washington DC. .
En pausa durante la pandemia
Entre marzo y julio de 2020, en el pico de las restricciones pandémicas, la FDA detuvo sus inspecciones de sitios y solo se llevaron a cabo inspecciones de «misión crítica». Gortler dice, sin embargo, que este era el momento en que la FDA debería haber aumentado su supervisión, no reducida, especialmente porque los productos covid-19 se estaban desarrollando a gran velocidad y destinados a millones de personas. “Las compañías farmacéuticas tomaron las medidas adecuadas para mantener la seguridad del personal, que es exactamente lo que la FDA podría y debería haber hecho”, dijo Gortler.
A un ex miembro del personal de la Oficina de Investigaciones Criminales de la FDA también le preocupaba que la agencia no abordara por completo la queja de Jackson sobre datos falsificados en el ensayo de la vacuna de ARNm de Pfizer. En un correo electrónico con fecha de marzo de 2021, escribieron: “Habiendo trabajado en la FDA, me parece sorprendente, por muchas razones, que la agencia hiciera la vista gorda. . . Probablemente temían las críticas que sin duda habrían recibido por retrasar una vacuna (que sabían que eventualmente aprobarían de todos modos) a expensas de la pérdida de incontables vidas”.
El exempleado de la FDA, que firmó un acuerdo de confidencialidad y no respondió a las solicitudes de entrevistas, continuó escribiendo: “Mi punto aquí es que, en lugar de que los reguladores protegieran al público, fueron cómplices. En ese momento, es posible que hayan estado haciendo lo que creían que era lo correcto en circunstancias extraordinarias. Pero ahora, es posible que pronto tengan algunas explicaciones que hacer”.
La FDA le dijo a The BMJ que se toma en serio la supervisión de los ensayos clínicos y se ha adaptado a las restricciones de viaje, publicando un borrador de guía 4 para evaluaciones regulatorias remotas. Esta guía describe las inspecciones virtuales que utilizan transmisión en vivo y videoconferencias y solicitudes para ver registros de forma remota.
Gortler, que es un inspector acreditado de la FDA, se rió de la propuesta. “No se puede hacer una inspección remota. Eso es como decir que voy a arrestar a alguien remotamente. Tienes que estar allí en el lugar y observar todos los matices, como la limpieza, la organización, la coordinación del personal, incluso su lenguaje corporal. Durante una pandemia, la FDA podría haber puesto a los inspectores en trajes de materiales peligrosos si quisieran, no hay excusa para no ir al lugar”.
Fracaso histórico para supervisar
La FDA tiene un largo historial de fallas en la supervisión adecuada de los sitios de ensayos clínicos. Un informe de 2007 de la Oficina del Inspector General del Departamento de Salud y Servicios Humanos encontró que la FDA auditó menos del 1% de los sitios de ensayos clínicos del país entre 2000 y 2005 5 y criticó mucho a la agencia porque no tenía un base de datos de sitios operativos de ensayos clínicos. 6 En respuesta al informe, la FDA dijo que creó un grupo de trabajo dedicado y “desarrolló nuevas regulaciones y guías para mejorar aún más la realización de los ensayos clínicos y mejorar la protección de las personas que participan en los ensayos clínicos”. El BMJ solicitó entrevistar a un miembro de este grupo de trabajo, pero la FDA rechazó nuestra solicitud.
En 2015, Charles Seife, profesor de periodismo en la Universidad de Nueva York, realizó un análisis de los ensayos clínicos publicados entre 1998 y 2013 en los que una inspección de la FDA encontró evidencia significativa de prácticas objetables. 7 Un total de 57 ensayos clínicos publicados tenían evidencia significativa de uno o más problemas: el 39 % tenía falsificación o presentación de información falsa, el 25 % tenía problemas con el informe de eventos adversos, el 74 % tenía violaciones del protocolo, el 61 % tenía registros inadecuados o inexactos, y el 53% no protegió la seguridad de los pacientes o tuvo problemas con la supervisión o el consentimiento informado. Además, solo el 4 % de los ensayos en los que se encontró que tenían violaciones significativas se mencionaron en las publicaciones periódicas del estudio.
Una investigación de Science de 2020 analizó la aplicación de las normas de investigación clínica por parte de la FDA entre 2008 y 2019 y concluyó que la agencia a menudo era ligera, lenta y reservada. Dijo que la FDA rara vez impuso sanciones y cuando advirtió formalmente a los investigadores sobre el incumplimiento de la ley, a menudo se olvidó de asegurarse de que los problemas fueran remediados. 8
Han pasado 15 años desde el informe de la Oficina del Inspector General y la FDA todavía no tiene registro de cuántos sitios de ensayos clínicos están operando en los EE. UU. y en el extranjero. La agencia le dijo a The BMJ que no compila una lista anual de sitios de investigación clínica presentados para su revisión porque es un «recurso intensivo».
“Es inaceptable”, dijo Gortler. “Todo lo que se necesitaría es enviar una comunicación general a todos los patrocinadores o solicitantes solicitando que proporcionen una lista de todos sus sitios de ensayos clínicos nacionales e internacionales. Además, la FDA debería publicar los nombres, las fechas de inspección y los hallazgos no redactados en cada uno de estos sitios claramente en su sitio web, no enterrados en algún lugar, casi imposible de encontrar”. Él cree que la agencia debería haber implementado una política hace décadas. “El público tiene derecho a enterarse inmediatamente de cualquier infracción antes de elegir usar un producto regulado por la FDA”, dice.
Alrededor del 65% de los fondos de la FDA para la evaluación de medicamentos proviene de las tarifas de los usuarios de la industria y, a cambio, la agencia ha establecido plazos para las decisiones sobre las solicitudes de nuevos productos. Algunos expertos argumentan que esto ha contribuido en gran medida a que la FDA esté apresurada y no tenga recursos suficientes para otras actividades críticas. 9
Personal insuficiente y baja moral
Históricamente, la FDA ha enfrentado desafíos para reclutar y retener suficiente personal médico para satisfacer sus necesidades. Según un informe de la Oficina de Responsabilidad Gubernamental publicado en enero de 2022, la tasa de rotación del personal de la FDA en áreas científicas clave fue el doble que la de otras agencias gubernamentales en 2007, por lo que la agencia no pudo cumplir con su misión. 10 Alrededor del 70 % de los empleados de carrera de la FDA que trabajaban en 2008 eran elegibles para jubilarse a fines de 2014. Además, en 2018, el personal de productos médicos en ocupaciones de «misión crítica» tenía salarios que eran al menos un 20 % más bajos que el promedio del sector privado. salario por las mismas ocupaciones, lo que contribuye a la baja moral. Un informe de noticias dijo que las presiones del trabajo durante la pandemia habían llevado a dos revisores de la FDA a morir por suicidio. 11
A pesar de los cientos de miles de sitios de ensayos clínicos en funcionamiento en los EE. UU. y en el extranjero, la FDA le dijo a The BMJ que solo tiene 89 inspectores para su programa de monitoreo de bioinvestigación, que aseguran la calidad y la integridad de los datos enviados a la agencia en apoyo de aprobaciones de nuevos productos y aplicaciones de marketing. La FDA le dijo a The BMJ que está reclutando más inspectores para alcanzar su promedio anual de 100.
“No creo que haya suficiente personal para hacer ese tipo de supervisión”, dice Jill Fisher, profesora de medicina social en la Universidad de Carolina del Norte. “La FDA debe tener suficiente presencia para disuadir a los sitios de investigación de cometer fraude”, continúa.
Secreto de los resultados de la inspección
Ocasionalmente, la FDA descubrirá prácticas objetables, como la falta de obtención del consentimiento informado, la falsificación de datos o violaciones en la notificación de eventos adversos.
La FDA publica sus informes de inspección 12 pero la base de datos no es exhaustiva, ni los informes se divulgan de manera proactiva. Cuando se divulgan, puede haber extensas redacciones que dificultan vincular los problemas con un fármaco o ensayo clínico en particular. “Las redacciones de la FDA pueden hacer que el documento sea inútil; es hasta el punto de ser cómico”, dice Gortler, cuyo trabajo actual se centra en la supervisión y responsabilidad de la FDA. “La información de salud pública no debe redactarse de esa manera”, dice.
La FDA normalmente no notifica a las revistas cuando un sitio que participa en un ensayo clínico publicado recibe una advertencia grave, ni alerta al público sobre la mala conducta en la investigación que encuentra. 13
Rafael Dal-Ré, médico epidemiólogo del Instituto de Investigaciones Sanitarias-Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, Madrid, España, encuentra esto preocupante 14 y señala el ejemplo del fármaco anticoagulante rivaroxabán.
La FDA inspeccionó los sitios de prueba del ensayo Record 4 e identificó deficiencias graves en ocho de los 16 sitios de prueba del estudio. 14 Las infracciones fueron tan numerosas y graves que la FDA excluyó el ensayo de su pila de pruebas durante la aprobación del fármaco. Pero cuando el estudio se publicó en The Lancet en 2009 15 no se mencionaron los problemas de integridad de los datos y el artículo ha sido citado más de 1100 veces por otros. 14 Cuando The BMJ buscó comentarios de los autores del estudio Record 4, algunos dijeron que no estaban completamente al tanto de los problemas de integridad de datos antes de nuestras consultas. El autor principal, Alexander Turpin, dijo que estaba buscando más información de la compañía farmacéutica. la lancetale dijo a The BMJ que estaba investigando el asunto.
“Si se identifica una mala conducta en la investigación, la FDA puede rechazar los datos afectados de las evaluaciones de seguridad y eficacia del producto, pero luego no divulgar estos datos en la etiqueta del producto”, agregó Dal-Ré.
Gortler considera inconcebible que la FDA oculte esta información al público. “La mala conducta debe ser liberada de inmediato. Es una mala práctica no hacerlo; es irresponsable”, dice.
En respuesta a las críticas, la FDA dijo que no siempre supervisa todas las publicaciones de datos que se enviaron a la agencia, ni tiene la autoridad para exigir que una revista se retracte de un artículo.
camino a la reforma
Fisher dice que la FDA necesita mejores recursos. “La industria de los ensayos clínicos se ha convertido en una empresa global compleja, y la FDA no tiene los recursos para supervisar todas las investigaciones que se están realizando, incluso dentro de los EE. UU. La FDA necesita mejores fondos y personal para realizar inspecciones. Como mínimo, la agencia necesita inspeccionar los sitios cuando se presentan quejas o inquietudes”, dice ella.
Sin embargo, Gortler no está de acuerdo con que la FDA no tenga recursos suficientes. Con un presupuesto total de 6100 millones de dólares en 2021, sugiere que la agencia debe ser más ágil y eficiente, con empleados interesados en mejorar la salud pública. “La conclusión es que la FDA tiene más de 18 000 empleados a tiempo completo, más que cualquier otra agencia reguladora de medicamentos, por lo que podría haber capacitado y reestructurado a cualquiera para abordar la necesidad de aumentar las inspecciones”, dice. “La mitad de su presupuesto, alrededor de $ 3 mil millones, es discrecional, lo que significa que podría haber contratado a contratistas, jubilados o reutilizar a los trabajadores existentes. Eligió no hacerlo. La FDA simplemente estaba bostezando a través de la pandemia. Toda la agencia está rota”.
“Parecía que nos decían que ocultáramos cosas”: aprobación de la FDA del antibiótico Ketek
En 2004, la FDA aprobó el nuevo antibiótico Ketek (telitromicina) de Sanofi-Aventis para el tratamiento ambulatorio de infecciones del tracto respiratorio adquiridas en la comunidad. Desde entonces, ha estado implicado en cientos de casos denunciados de lesiones hepáticas graves y docenas de muertes, provocó dos audiencias en el Congreso y condujo a reformas de los procesos de la agencia. En 2007, la FDA agregó una advertencia a la etiqueta de Ketek y eliminó todas las indicaciones excepto la neumonía bacteriana.
David Ross fue un revisor médico de la FDA que dirigió la revisión de seguridad inicial de Ketek en 2001, como parte de una carrera de 10 años en el Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la agencia. En su revisión original, Ross, ahora profesor clínico asociado de medicina en la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad George Washington, encontró que los riesgos de Ketek incluían daño hepático y otros eventos adversos graves que eran preocupantes dadas las millones de prescripciones de antibióticos escritas anualmente para las vías respiratorias. infecciones dieciséis
En 2001, la FDA recomendó a Sanofi-Aventis que la empresa recopilara datos de seguridad adicionales. Sanofi-Aventis realizó el Estudio 3014, un estudio de seguridad de 24 000 pacientes realizado en solo cinco meses. Los recursos limitados de la FDA solo permitieron inspeccionar inicialmente uno de los 1800 sitios.
La agencia decidió inspeccionar el sitio de inscripción más alto, con el razonamiento de que si no se encontraba ningún problema allí, todos los demás sitios se considerarían limpios. “El inspector de la FDA encontró evidencia de fraude flagrante casi de inmediato. Por ejemplo, los pacientes se inscribieron en momentos en que la clínica supuestamente estaba cerrada”, dijo Ross.
La inspectora informó de sus hallazgos a la Oficina de Investigaciones Criminales de la FDA, y posteriormente se encontraron violaciones graves del protocolo en varios otros sitios de inscripción alta. Finalmente, el investigador del sitio se declaró culpable de fraude y cumplió una sentencia de prisión de 57 meses.
En una reunión pública de 2003 del comité asesor antiinfeccioso de la FDA, los datos del Estudio 3014 se presentaron al panel sin revelar las numerosas violaciones y problemas de integridad de datos encontrados en el sitio del ensayo inicial, lo que provocó una investigación criminal. Janice Soreth, supervisora de la división de Ross en ese momento, dijo anteriormente que no había intención de engañar al comité y que las violaciones no se revelaron para no comprometer la investigación criminal en curso. 17 Pero Ross dice que estaba horrorizado: «Sentí que nos estaban diciendo que ocultáramos cosas del comité asesor».
Sin darse cuenta de los problemas de integridad, el comité votó 11 a 1 para recomendar la aprobación de Ketek. La FDA otorgó la aprobación del fármaco el 1 de abril de 2004. En un memorando de la FDA, la agencia dijo que era «difícil» confiar en el Estudio 3014 para su aprobación debido a los problemas de integridad de los datos, en lugar de utilizar informes de eventos adversos espontáneos para su comprensión. del perfil general de riesgo-beneficio de Ketek, lo que va en contra de la práctica estándar de revisión de medicamentos. 18 La primera muerte asociada con Ketek por daño hepático se informó a la FDA siete meses después. dieciséis
Una serie de eventos se desarrollaron durante el proceso de aprobación del fármaco, que más tarde se revelaría en una audiencia del Congreso en 2007. Ross testificó bajo juramento que cuando presentó su revisión de seguridad de seguimiento en 2004, concluyó que Ketek conllevaba demasiado riesgo como para ser aprobado para afecciones relativamente menores como la bronquitis y la sinusitis, Soreth le pidió que «suavizara» el lenguaje para que le diera al liderazgo «más margen de maniobra». Le dijo a la audiencia que le envió a Soreth una versión revisada para que la firmara pero, sin decírselo, también puso el original en el archivo electrónico. Soreth no testificó en la audiencia y niega esta acusación. “Nadie ordenó un cambio en la revisión del Dr. Ross. Era libre de conservar su borrador original”, dijo a The BMJ .. “Su revisión, además, no incluyó la presentación final de Aventis a la agencia”.
Ross dejó la división después de la aprobación de Ketek en 2004 y luego dejó la FDA en 2006, diciendo que “la FDA no hizo nada durante meses y solo vieron cómo se acumulaban los informes de eventos adversos. Se podrían haber salvado vidas si la FDA hubiera actuado antes de lo que lo hizo para publicitar los riesgos de Ketek y poner un recuadro de advertencia sobre el medicamento”.
Ya sea que Ross o Soreth tuvieran razón sobre esto, la controversia de Ketek condujo a la Ley de Enmiendas de la FDA de 2007, que establecía que el trabajo de un revisor «no será alterado por la gerencia o el revisor una vez que sea final».
La FDA se negó a responder cuando The BMJ se puso en contacto con ella . Un portavoz de Sanofi dijo que la empresa cumplió con todas las investigaciones en ese momento y que ya no vende Ketek.
notas al pie
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