¿Los ensayos de desafío de la vacuna contra el coronavirus tienen un problema distintivo de generalizabilidad?

Generalizabilidad a poblaciones con alto riesgo de exposición al virus

Simplemente no hay nada en los HCT que requiera excluir a las personas con un alto riesgo de exposición. De hecho, uno de nosotros propuso enfocar el reclutamiento de HCT en esas personas, por ejemplo, trabajadores de la salud o cantineros con alto riesgo de exposición futura, como una forma de minimizar el riesgo adicional de participar en el estudio. 19

Generalizabilidad a poblaciones con alto riesgo de infección en cualquier exposición

Es cierto que una vacuna que previene la infección en adultos jóvenes no tiene por qué prevenirla en personas mayores. A los estadounidenses mayores de 65 años se les ofrece la vacuna contra la influenza con adyuvante, que contiene un ingrediente adicional que ayuda a crear una respuesta inmunitaria más fuerte, porque se descubrió que las vacunas contra la influenza ordinarias son insuficientes para proteger a la población de mayor edad. 34 Sin embargo, eso se encontró después de obtener la licencia, y los estudios que detectaron protección insuficiente en la población de mayor edad fueron impulsados ​​por señales de la población general. Lo mismo ocurre con la vacuna antineumocócica de polisacáridos, que funciona de manera diferente en diferentes grupos de edad. 35No podemos pensar en una sola vacuna en la que se requieran datos de eficacia de estudios de una subpoblación con un poder estadístico adecuado antes de una aprobación amplia. El seguimiento posterior a la aprobación cuidadosa y, si es necesario, los estudios centrados en los usuarios mayores una vez que la vacuna esté ampliamente disponible, también podrían usarse aquí, dándose cuenta de la velocidad de los HCT y otras ventajas.

Seguramente, sin embargo, puede surgir la idea de que sería incluso mejor evitar ese compromiso y confirmar la eficacia de la vacuna en pacientes mayores antes de su primera aprobación. Este pensamiento no pone en peligro algunos usos de los HCT, por ejemplo, simplemente para decidir qué ensayos de campo realizar. Pero nuestra respuesta más completa es que tanto los ensayos de campo de SARS-CoV-2 en curso como cualquier alternativa realista no logran confirmar la eficacia en poblaciones de mayor edad, por dos razones. Primero, incluso cuando las personas mayores se unen a un ensayo de campo de una vacuna, no tiene el poder de confirmar la eficacia en cada subpoblación, solo en la población de estudio en su conjunto. Incluso un sobremuestreo limitado de personas mayores no cambiaría este simple hecho estadístico. Por supuesto, uno podría realizar un estudio completo de tamaño similar solo con adultos mayores, pero presumiblemente eso no es factible normalmente (ciertamente no para todos los grupos relevantes de alto riesgo, ver más abajo). Las tasas de éxito de las vacunas contra el SARS-CoV-2 en ciertas subpoblaciones se publicitaron ampliamente. Pero cualquier ensayo que descubriera solo eso carecería claramente de poder. Por lo tanto, estos hallazgos ampliamente publicitados también parecerían tener poco poder y mucho menos reveladores de lo que se creía.

En segundo lugar, esta complicación no es fácil de abordar para ningún ensayo. Incluso una prueba de campo que reclutó a un número igual de participantes mayores y más jóvenes en la práctica sería poco probable que alcanzara un número de casos suficiente para obtener resultados significativos sobre los participantes mayores. La razón es que los pacientes de alto riesgo generalmente se autoaislarán celosamente, evitando exposiciones suficientes para obtener resultados significativos en ese subgrupo en particular.

Por lo tanto, la falta de datos de eficacia en pacientes mayores no es exclusiva de los HCT. Desafortunadamente, es probable que todos los diseños de eficacia viables, en la práctica solo en grados ligeramente diferentes, no sean concluyentes sobre la eficacia específica en pacientes mayores. Si bien el sobremuestreo limitado en los ensayos de campo puede ser lo suficientemente importante como para proporcionar «señales» sobre la eficacia en poblaciones de mayor edad (y en otros grupos de alto riesgo), la falta de pruebas estadísticamente válidas sigue siendo un problema universal, y algunos de los grandes ensayos de campo que respaldaron recientemente la autorización de la vacuna tuvo solo unos pocos casos en participantes mayores. Por razones similares, solo después de estos ensayos descubrimos que algunas de estas vacunas no siempre generan suficientes anticuerpos en las personas que viven con obesidad. 36

¿Qué se puede hacer entonces? Dos cosas. En primer lugar, una vacuna que un HCT ha demostrado que bloquea las infecciones en personas jóvenes sanas (y que ha demostrado ser segura en un breve estudio de seguimiento) 3 podría autorizarse para uso de emergencia e implementarse, comenzando de inmediato a desarrollar inmunidad colectiva en personas jóvenes y sanas , como el personal de hogares de ancianos o trabajadores esenciales que no pueden aislarse por sí mismos. Eso ya proporcionaría protección indirecta a los grupos de mayor riesgo, por ejemplo, los residentes de hogares de ancianos. 37 38Dependiendo de los números, esa puede resultar la mejor manera de proteger a todos, incluidos estos últimos. Asimismo, vacunar a los niños contra la gripe estacional es una forma eficaz de proteger a los mayores. En COVID-19, durante el despliegue inicial de la vacuna con aprobación exclusiva en poblaciones jóvenes y sanas, se podrían completar ensayos de campo que permitan la protección directa de poblaciones de alto riesgo. Eso sería una ganancia neta para los pacientes mayores. Mientras esperan la protección directa, ya podrían comenzar a recibir protección indirecta.

En segundo lugar, como admiten incluso los opositores a los HCT, «el control experimental proporcionado por [un HCT] tiene claras ventajas sobre los estudios de campo para discernir los correlatos de protección, dado el momento preciso de la infección y la capacidad de medir las respuestas inmunitarias en puntos de tiempo tempranos y predeterminados». .’ 25 Un correlato de protección es ‘una respuesta inmune que es responsable y estadísticamente interrelacionada con la protección’ contra un patógeno, por ejemplo, un anticuerpo presente únicamente en aquellos participantes en quienes la vacuna funcionó. 39 40Discernir los correlatos de la protección de la vacuna (que se intentó en los ensayos de campo, pero podría hacerse más fácilmente y, por lo tanto, probablemente con mayor precisión en los HCT) permitiría estudios puente inmunitarios breves y relativamente seguros en los que los participantes de alto riesgo reciben la vacuna (sin virus). exposición) y los investigadores examinan si induce en ellos estos correlatos precisos a tasas suficientes, un fuerte indicador de la eficacia de la vacuna en ellos. 4Si los adultos mayores, los obesos u otras poblaciones de alto riesgo ‘montan una respuesta de anticuerpos muy diferente a la de los adultos jóvenes sanos’, el estudio puente podría descubrirlo rápidamente. De hecho, ningún diseño de ensayo cubre todos los grupos de población, y en los EE. UU., los ensayos para evaluar los impactos de la vacuna en niños y adolescentes están actualmente planificados, reclutando o activos. Algunos de esos ensayos utilizan la aparición de correlatos de protección como criterios de valoración (sería difícil justificar ahora un ensayo estándar de eficacia controlado con placebo) y habrían sido más confiables si, gracias a los HCT, esos correlatos se hubieran discernido antes.

Por lo tanto, posiblemente el camino más seguro hacia resultados creíbles sobre los efectos de la vacuna contra el SARS-CoV-2 en personas mayores y en otras poblaciones excluidas de los HCT pasa por identificar los correlatos de la protección de la vacuna, en los que los HCT son mejores que los ensayos de campo.

Generalizabilidad a poblaciones con alto riesgo de enfermedad grave en caso de infección

La preocupación por las poblaciones con condiciones concomitantes que las hacen más propensas a desarrollar enfermedades graves si se infectan (como enfermedad renal, diabetes, problemas cardiovasculares y, nuevamente, edad avanzada) es más fácil de responder. Todo lo que se acaba de decir en respuesta a la preocupación sobre la susceptibilidad de las personas mayores a la infección se aplica a todas estas poblaciones y más. Entonces, en primer lugar, es probable que los pacientes renales y otras personas con comorbilidades relevantes se autoaíslen con más celo que las personas de bajo riesgo, y ninguno de los ensayos de campo actuales tiene el poder de decir algo específico sobre ellos. Estarían protegidos indirectamente por una vacuna aprobada en otras personas que de otro modo podrían infectarlos. Y si se requiere evidencia sobre los efectos en aquellos con comorbilidades relacionadas incluso antes de la comercialización inicial,

De hecho, algunas de estas medidas correctoras serían innecesarias en personas con enfermedades renales o problemas cardiovasculares, por ejemplo. A diferencia de la edad avanzada y, en proporción a la dosis de la vacuna, potencialmente la obesidad, 36 estas comorbilidades particulares (muchas de las cuales se correlacionan con la edad avanzada) no desencadenan claramente «una respuesta de anticuerpos muy diferente» a la de los adultos jóvenes sanos. En los pacientes renales, por ejemplo, apenas surgen dudas sobre los efectos de las vacunas sobre la infección, la excreción y el probable logro de la inmunidad colectiva, solo sobre el uso de la vacuna para prevenir la progresión a una enfermedad grave. Eso nos lleva al siguiente punto, el grano de verdad en la crítica de la generalizabilidad.

El grano de verdad en la crítica de la generalizabilidad

Los líderes de investigación citados anteriormente agregan que un HCT «puede no recapitular la fisiopatología pulmonar observada en algunos pacientes». 24 Esta preocupación separada, acerca de cuánto previene la vacuna la progresión de la enfermedad, no tiene que ver con la posibilidad de generalizar a esta o aquella población de pacientes, sino con un cierto resultado de interés. La preocupación es que los HCT no informarían si una vacuna que puede proteger contra la infección también previene la enfermedad y, especialmente, la enfermedad grave. Solo revelaría lo que hace la vacuna para prevenir la infección, la eliminación y, por lo tanto, el progreso hacia la inmunidad colectiva. De hecho, puede surgir la preocupación de que un HCT que no muestre ningún efecto sobre la infección y la diseminación podría descartar erróneamente una vacuna que habría reducido considerablemente la gravedad en las personas infectadas.

De hecho, esta es una desventaja importante de los HCT en comparación con las pruebas de campo, pero se deben hacer cinco réplicas. En primer lugar, los criterios de valoración principales de los ensayos de campo de la vacuna contra el SARS-CoV-2 se referían solo a enfermedades leves y no tenían el poder estadístico para confirmar el impacto en los casos graves. 41En segundo lugar, cuando los HCT muestran que una vacuna previene la replicación nasofaríngea, también revelan, lo que es más importante, una protección potencial de los pulmones. En tercer lugar, una función clave de una vacuna es reducir las infecciones, facilitar la inmunidad colectiva y, con otras medidas de contención, poner fin a la pandemia. Evaluar las vacunas en esa función crucial es más fácil con los HCT que con los ensayos de campo. En cuarto lugar, los HCT pueden complementar los ensayos de campo, ya que los primeros evalúan el impacto de la vacuna en las tasas de infección y la probable infecciosidad (así como en otros resultados) y los últimos evalúan el impacto en las tasas de enfermedad y enfermedad grave. En quinto lugar, la división específica del trabajo entre los HCT y los ensayos de campo podría asignar a los HCT una función meramente «confirmatoria»: cuando se confirma la eficacia para reducir la infección en un HCT, eso sería suficiente para la aprobación de la vacuna (siempre y cuando también haya hallazgos alentadores de estudios de seguridad y puente inmunitario de seguimiento grandes y creíbles pero relativamente breves y benignos que establezcan efectos en diversas poblaciones); pero el hecho de que la HCT no muestre efecto no conduciría a la desaprobación, solo a la dependencia de los resultados de un ensayo de campo, y este último aún puede mostrar que la vacuna reduce la progresión de la enfermedad.