111 sujetos de la investigación perdidos solo en Argentina — el sujeto #12312982 nos muestra por qué es poco probable que sea «solo un error»
El software que asignó números de identificación de sujetos para el ensayo clínico de Pfizer/BioNTech genera números de identificación secuencialmente, que se asignan a los voluntarios cuando se los selecciona para su inclusión en el estudio. Encontramos 301 «vacíos» en los números de identificación del sujeto (faltan números donde debería haber uno), y en más de unos pocos casos faltan varios números de identificación secuenciales en una fila.
A continuación, comenzamos nuestra investigación en profundidad de esta anomalía revisando cómo funcionaba el software que supervisaba el ensayo cuando se inscribía un nuevo sujeto
Luego, destacamos por qué es importante comprender este detalle trivial en cuanto a establecer un problema muy preocupante: parece que faltan los datos de numerosos sujetos inscritos en el ensayo y es posible que se hayan eliminado.
Profundizamos en verificar si el error que destacamos era técnicamente factible y si podía tener una explicación inocente.
Debemos agradecer a Christine Cotton, bioestadística y una de las primeras en denunciar el ensayo, por el tiempo considerable que dedicó a revisar estas inquietudes con nosotros y ayudarnos a garantizar que los datos que se presentan a continuación sean precisos.,
Cuando se registraba un sujeto, el software ICON (“Firecrest”, una interfaz sincronizada por una base de datos central impulsada por Oracle asignó a ese sujeto un identificador de sujeto único y, lo que es más importante, incremental («Id. de sujeto» – escalar «SUBJID» en los archivos .XPT):Los primeros 4 dígitos designaron el identificador del sitio de prueba y siempre fueron los mismos para todos los sujetos de ese mismo sitio. (En algunos casos, los sujetos se movieron entre los sitios de prueba durante el estudio, por lo que la identificación única completa del sujeto proporcionó información sobre el sitio ‘actual’ y ‘original’).
- Los últimos 4 dígitos designaron el orden de registro, comenzando en 1001. El siguiente sujeto registrado en un sitio de prueba determinado fue numerado 1002, luego 1003, etc.T
En un círculo azul está el «identificador del estudio» (siempre C4591001), en un círculo verde está el identificador del sitio actual (aquí, 1016). En un círculo amarillo está el sitio de registro original. En un círculo rojo está el identificador incremental del tema para este sitio determinado.
Puede verificar este fenómeno en este «extracto de una página» de una exportación aleatoria enviada a la FDA.You can verify this phenomenon in this “one page extract” of a randomization export submitted to the FDA
Podrían haber ocurrido errores humanos aquí y allá (por ejemplo, el investigador de alguna manera iniciando un nuevo sujeto dos veces en una sola persona que estaba siendo evaluada).
Dichos errores excepcionales podrían rectificarse, ya sea mediante una solicitud directa al «administrador de datos» (ICON), o directamente por un investigador principal en el sitio, quien probablemente habría tenido suficientes «privilegios de administración de datos» delegados en él por el administrador de datos.Such
Una forma más común de lidiar con estos problemas habría sido, en el lugar, definir el tema como «Falla de detección», aunque hay otras razones por las que los sujetos fallaron en la evaluación. Los archivos de datos .xpt a nivel de sujeto publicados en el volcado de datos de Pfizer incluyen 1295 sujetos marcados como «fallas de pantalla». Estas fueron personas que finalmente fallaron en la evaluación por una razón u otra, aunque la mayoría presumiblemente había sido preseleccionada por ICON.
Sujetos Desaparecidos
Cuando miramos a todos los sujetos registrados para el ensayo de Pfizer/BioNTech para las 3 fases de 12 años en adelante, esperaríamos que los números de identificación de los sujetos fueran secuenciales dentro de cada sitio. Entonces, para cada sitio, los números de identificación deben comenzar en 1001 y continuar secuencialmente (1002, 1003, 1004, etc.). No debe haber huecos There should not be any gaps. ¡Pero hay! Faltan 301 ID de sujetos, suponiendo que cada sitio comenzó a reclutar en 1001 hasta el último ID de sujeto registrado en el sitio..
Entonces, naturalmente, tenemos que preguntar, ¿por qué faltan estas identificaciones de sujetos? ¿Fue esto de alguna manera el resultado de un error humano o informático, o es una indicación de que estos sujetos y sus datos fueron eliminados del estudio por algún motivo? Unos pocos números de identificación faltantes aislados pueden atribuirse a un error humano o informático, pero no hay ninguna razón por la que podamos pensar por qué esto podría ocurrir como lo hacen ‘por error’, aunque en teoría es posible y si alguien tiene un inocente explicación nos encantaría escucharla.
Pero hay ciertos aspectos de estos números que faltan que nos hacen sospechar de una eliminación intencional. Para empezar, si esto se debiera simplemente a un error, esperaríamos que la numeración de materias se saltara una materia a la vez aquí y allá. Y eso sucede en muchos casos, pero en algunos otros los números “saltan” en incrementos más grandes.
Para ser más precisos, hay 202 saltos únicos en los datos, 22 veces donde se omitieron dos ID seguidas, cinco veces donde se omitieron 3, dos veces donde se omitieron 4, tres veces donde se
omitieron 5 y una vez cada uno donde se omitieron 8 y faltan 9 números de identificación consecutivos
.
Para dar sentido a este patrón de ID de sujetos omitidos, debemos creer que:
- Una computadora que se comportaba muy mal decidió saltarse repentinamente varios números aquí y allá A very poorly behaving computer decided to suddenly skip several numbers here & therepara hacer el conteo por su cuenta.
- O algunos datos eliminados por seres humanos que se comportan muy mal .
Creemos que la evidencia y la lógica apuntan hacia la segunda hipótesis, pero estamos abiertos a explicaciones alternativas.
Estas compensaciones bastante anormales se ilustran en las capturas de pantalla a continuación. Los más anómalos están en el infame sitio 1231 con sus (autoproclamados investigadores principales) «datos perfectos».
¿Qué perfecto? Faltan 111 ID de sujetos en el sitio 1231 (incluidos 11 en el pseudositio 4444). El sitio 1231 tenía 5.896 sujetos, lo que representa el 12,4 % de los sujetos del ensayo, pero tenía el 36,9 % de todas las identificaciones de sujetos omitidas. Otra forma de verlo es que, si sumamos las identificaciones faltantes al número total de sujetos, a Argentina le falta un 1,8 % de identificaciones de sujetos en comparación con el 0,45 % de los sitios restantes. En otras palabras, la tasa de sujetos desaparecidos en Argentina es 4 veces la tasa en todos los demás sitios combinados . (Obviamente, esta diferencia es altamente significativa estadísticamente)..
El IP de dicho sitio, Fernando Polack, terminó como el autor principal del «estudio del siglo» del NEJM, la cara pública de este gigantesco fraude, gracias a su grado excepcional Said site’s PI – Fernando Polack – competencia médica corrupta.
Augusto Roux, un participante de esta prueba herido y gaslit por Fernando Polack, se hizo demasiado visible para ser «simplemente reprimido» y tuvo el mal gusto de sobrevivir a sus heridas. Nos ha brindado información importante sobre la forma en que se (mal) administraron las cosas en el sitio de Argentina.,
¿Por qué es tan importante aquí la historia de Augusto Roux?
Bueno, como se puede ver en la captura de pantalla del medio anterior, 17 sujetos «desaparecieron» en un solo día, el 21 de agosto de 2020. Esa es, con mucho, la mayor cantidad de identificaciones de sujetos faltantes en cualquier sitio en cualquier día. . También es el mismo día que se proyectó Augusto Roux.
Dado que a casi todos los sujetos en el sitio de Argentina se les administró su primera dosis el mismo día en que fueron examinados (si pasaron el examen), todos los sujetos a los que se les administró la primera dosis ese día habrían sido programados para recibir su segunda dosis tres semanas después, el misma fecha en que Augusto recibió la suya, lo que le causó un daño importante, posiblemente por un mal lote.
Augusto Roux sobrevivió y no fue borrado del estudio. ¿Hubo otros, menos afortunados, que fueron completamente borrados de los registros del juicio? ¿O borrado para encubrir algún problema? Es posible. Y no sería descabellado pensar que algo pudo haber salido mal que afectó a 17 sujetos el mismo día, incluso 9 seguidos. Hubo otra anomalía importante yque ocurrió en el sitio de Argentina solo dos días después, el 23 de agosto: 52 sujetos ese día recibieron dosis más altas debido a un error de preparación y posteriormente fueron desbloqueados una semana después, el 31 de agosto. En el conjunto de datos de desviación del protocolo, el motivo dado es «Error de dosificación/administración, el sujeto no recibió la dosis correcta de vacuna». En otros registros se dan otras razones, pero todas están relacionadas con el producto. Sabemos por los registros del ensayo que 31 de ellos no recibieron la segunda dosis, y de los 23 que sí, cuatro de ellos tuvieron eventos adversos significativos registrados en el período de seguimiento después de la segunda dosis. Así que sabemos que hubo un problema en este sitio que hizo que 52 sujetos consecutivos no fueran cegados, lo cual es un error importante y muy anómalo. También sabemos que los efectos secundarios de Augusto Roux fueron extrañamente redefinidos (es decir, encubiertos) . A la luz de todo esto, es razonable sospechar cuando vemos esta gran anomalía de tantos sujetos desaparecidos el mismo día que Augusto recibió su primera dosis..
Se puede acceder a la tabla completa de 48 392 sujetos (48 091 identificadores de sujetos que permanecieron y los 301 sujetos «simplemente eliminados») (ordenados por sitio e ID de sujeto) en la siguiente hoja de cálculo de Google (junto con sus fechas de aleatorización y brazo de tratamiento , Cuando esté disponible)..
Tenga en cuenta que podría haber más sujetos que hayan «desaparecido» (si, por ejemplo, el último tema de un sitio es 1198 pero se eliminaron 1199 y 1200, no tendríamos forma de saberlo en esta etapa).
¿Cómo se pueden borrar los sujetos?
Podemos pensar en 3 formas en las que estos temas podrían haber sido borrados:
- Directamente en la base de datos que supervisa el ensayo
Alguien con las credenciales de la base de datos (servidor, puerto, inicio de sesión, contraseña) podría haber obtenido acceso, con o sin el consentimiento de ICON. Tener dicho acceso habría permitido la modificación de cualquier dato del ensayo (resultados de las pruebas, modificación o borrado de datos de los sujetos, etc.) directamente a la base de datos.
- Tras las exportaciones de instantáneas
De manera similar, pero sin modificar los «datos de origen sin procesar», las exportaciones de archivos de datos .XPT o las «instantáneas» podrían haberse modificado para ajustarse a un «resultado predeterminado». Esto sería más fácil de detectar con una auditoría de la «base de datos central» que con el método 1, pero hasta donde sabemos, nunca se ha realizado tal auditoría.
- A través de una solicitud del sitio de prueba al patrocinador del estudio
A continuación se muestra una captura de pantalla de una solicitud (redactada) a Pfizer para eliminar un número de identificación de sujeto que se originó en un sitio de prueba, que nos proporcionó el denunciante de Pfizer, Brook Jackson. Esto es del estudio de refuerzo, C4591031. Por lo que sabemos, esta solicitud fue concedida. El motivo dado es: «El estado de SSID se actualizó a SF [Fallo de pantalla] pero no hay ningún asunto adjunto a este número de asunto». No está claro cómo pudo haber ocurrido esto. También es posible que esta fuera una excusa utilizada para eliminar un sujeto con datos problemáticos. no lo sabemos Tampoco sabemos si el SSID se habría reutilizado al ser asignado a otro sujeto. Pero este es un ejemplo del tipo de error que podría esperarse que produzca un puñado de eliminaciones aisladas distribuidas uniformemente.
- A través del software de gestión
Al investigador principal en el sitio se le podrían haber delegado «privilegios elevados» que le permitieran eliminar síntomas o conjuntos completos de datos del sujeto. Si ICON hubiera otorgado tales privilegios a los empleados de Pfizer o a los PI del sitio, los únicos lugares donde podríamos encontrar evidencia de las modificaciones serían los registros de la base de datos y la pista de auditoría accesible a través del software de administración. Esta constituye, en nuestra opinión, la hipótesis más probable, especialmente a la luz de la gran cantidad de eliminaciones en Argentina.
Sitios de prueba donde desaparecieron los sujetos
La mayoría de los ID de sujetos omitidos están salpicados aquí y allá individualmente, y solo 10 sitios de prueba tienen más de 4:
- 9 sujetos en el sitio 1005 con 442 sujetos en total, Rochester Clinical Research, Inc. (Rochester, Nueva York, EE. UU.), investigador principal Matthew Davis.
- 5 sujetos en el sitio 1039 con 334 sujetos en total, Arc Clinical Research en Wilson Parke (Austin, Texas, EE. UU.), dirigido por Gretchen Crook
- 5 sujetos en el sitio 1090 con 561 sujetos en total, M3 Wake Research, Inc (Raleigh, Carolina del Norte, EE. UU.), dirigido por Lisa Cohen
- 6 sujetos en el sitio 1109 con 557 sujetos en total, Unidad de Investigación Clínica DeLand (DeLand, Florida, EE. UU.), dirigida por Bruce Rank
- 6 sujetos en el sitio 1142 con 390 sujetos en total, rama médica de la Universidad de Texas (Galveston, Texas, EE. UU.), dirigido por Richard Rupp at
- 5 sujetos en el sitio 1146 con 395 sujetos en total, Amici Clinical Research (Rajitan, Nueva York, EE. UU.)
- 8 sujetos en el sitio 1147 con 340 sujetos en total, Fundación de la Clínica Ochsner (Nueva Orleans, Luisiana, EE. UU.), dirigido por Julia García-Diaz
- 5 sujetos en el sitio 1166 con 107 sujetos en total, Rapid Medical Research, Inc. (Cleveland, Ohio, EE. UU.), dirigido por Mary Beth Manning at site 1166 with 107 total subjects, Rapid Medical Research, Inc. (Cleveland, Ohio, USA), led by Mary Beth Manning
- 5 sujetos 5 subjectsen el sitio 1170 con 496 sujetos en total, North Texas Infectious Deseases Consultants, PA (Dallas, Texas, EE. UU.), dirigido por Mezgebe Berhe a
- 111 sujetos (100 sujetos en el sitio 1231 con 4585 sujetos totales y 11 en el sitio 4444 con 1311 sujetos totales), Hospital Militar Central (Caba, Argentina), dirigido por Fernando Polack
Tales anomalías deberían ocurrir extremadamente raramente, si es que ocurren. Y, si el problema se debió a un error, esperaríamos una distribución bastante pareja entre los sitios. Pero aquí vemos el 55% de las eliminaciones en 10 sitios donde solo se inscribió alrededor del 20% de todos los sujetos del ensayo. Y como vimos anteriormente, el 37 % de todos los sujetos eliminados se encontraban en un solo sitio (Argentina) que inscribió solo al 12 % de los sujetos del ensayo. La probabilidad de que tales eliminaciones desproporcionadas ocurran por casualidad es extremadamente baja, mucho menos de 1 en un millón. S
El código utilizado para generar este primer análisis está accesible
¡Pero espera hay mas!
Un documento PDF obtenido a través de FOI (ASK-99541) a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), con la etiqueta «c4591001-interim-mth6-investigators.pdf», y creado por Pfizer a partir de un extracto fechado el 29 de marzo de 2021, ofrece otra muy interesante información sobre el reclutamiento y la aleatorización por sitio. A continuación se muestra una página de muestra..
Comparamos los sujetos examinados y aleatorizados, por sitios, de acuerdo con el archivo ADSL (Datos a nivel de sujeto 1212) frente a estos “valores esperados”. Los resultados son accesibles en la siguiente hoja de cálculo de Google) 1313
..
Como se ilustra en el breve ejemplo anterior (centrado en las compensaciones de detección), a menudo hay discrepancias entre los totales por sitios, según estos datos, y los totales reflejados por el archivo ADSL actual.
El total de sujetos es muy cercano (48 092 documentados en este .PDF vs 48 091 en el archivo ADSL. Pero no importa si probamos por el sitio original del sujeto (compensación de 61) entre los sitios entre los valores de detección esperados y observados observed across sites between the expected and observed screening values (por compensaciones absolutas).(
Las compensaciones de aleatorización son aún más importantes, pero secundarias al problema actual de «sujetos desaparecidos», y se explorarán con más detalle en una publicación futura.
Esto constituye una prueba más, a partir de los propios extractos de los patrocinadores, de que el número de sujetos ha sido manipulado.
El código utilizado para generar este último análisis está accesible
Estos diversos elementos nos llevan a la conclusión de que es urgente que se liberen las pistas de auditoría, que contienen la documentación de las operaciones de exportación utilizadas para crear estos archivos, y que se tomen medidas legales para asegurar e investigar los datos del servidor de la base de datos. Enviamos a la FDA una consulta solicitando una explicación de estas anomalías y recibimos una notificación de que lo investigarían, pero aún no hemos escuchado nada. Actualizaremos si lo hacemos.
