Transmisión comunitaria y cinética de la carga viral de la variante delta del SARS-CoV-2 (B.1.617.2) en individuos vacunados y no vacunados en el Reino Unido: un estudio de cohorte longitudinal, prospectivo

  • Anika Singanayagam, PhD *
  • Serán Hakki, PhD *
  • Jake Dunning, PhD *
  • Kieran J Madon, MSc
  • Michael A Crone, MBBCh
  • Aleksandra Koycheva, BSc
  • et al.
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Acceso abierto Publicado: 29 de octubre de 2021 DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00648-4

Resumen

Fondo

La variante delta del SARS-CoV-2 (B.1.617.2) es altamente transmisible y se está extendiendo a nivel mundial, incluso en poblaciones con altas tasas de vacunación. Nuestro objetivo fue investigar la transmisión y la cinética de la carga viral en individuos vacunados y no vacunados con infección leve de la variante delta en la comunidad.

Métodos

Entre el 13 de septiembre de 2020 y el 15 de septiembre de 2021, se reclutaron 602 contactos comunitarios (identificados a través del sistema de rastreo de contratos del Reino Unido) de 471 casos índice de COVID-19 del Reino Unido para el estudio de cohorte de Evaluación de la transmisión y contagio de COVID-19 en contactos. y contribuyó con 8145 muestras del tracto respiratorio superior de muestreo diario durante un máximo de 20 días. Los contactos expuestos domésticos y no domésticos de 5 años o más eran elegibles para el reclutamiento si podían dar su consentimiento informado y aceptar la autoexploración del tracto respiratorio superior. Analizamos el riesgo de transmisión por estado de vacunación para 231 contactos expuestos a 162 casos índice de infección por la variante delta vinculados epidemiológicamente. Comparamos las trayectorias de carga viral de individuos completamente vacunados con infección delta (n = 29) con individuos no vacunados con delta (n = 16), alfa (B.1.1.7; n = 39) y pre-alfa (n = 49) infecciones. Los resultados primarios del análisis epidemiológico fueron evaluar la tasa de ataque secundario (SAR) en los contactos domésticos estratificados por el estado de vacunación de los contactos y el estado de vacunación de los casos índice. Los resultados primarios del análisis de la cinética de la carga viral fueron detectar diferencias en la carga viral máxima, la tasa de crecimiento viral y la tasa de disminución viral entre los participantes según la variante del SARS-CoV-2 y el estado de vacunación.

Recomendaciones

El SAR en los contactos domésticos expuestos a la variante delta fue del 25% (IC del 95%: 18–33) para las personas completamente vacunadas en comparación con el 38% (24–53) en las personas no vacunadas. El tiempo medio entre la segunda dosis de vacuna y el reclutamiento del estudio en los contactos completamente vacunados fue mayor para los individuos infectados (mediana 101 días [IQR 74-120]) que para los no infectados (64 días [32-97], p = 0,001). La SAR entre los contactos domésticos expuestos a casos índice completamente vacunados fue similar a los contactos domésticos expuestos a casos índice no vacunados (25% [IC del 95% 15-35] para los vacunados frente al 23% [15-31] para los no vacunados). 12 (39%) de 31 infecciones en contactos domésticos completamente vacunados surgieron de casos índice vinculados epidemiológicamente completamente vacunados, confirmados además por análisis genómico y virológico en tres pares índice de casos-contacto. Aunque la carga viral máxima no difirió según el estado de vacunación o el tipo de variante, aumentó modestamente con la edad (diferencia de 0 · 39 [intervalo creíble del 95%: –0 · 03 a 0 · 79] en el registro máximo 10 carga viral por ml entre los 10 y los 50 años). Los individuos completamente vacunados con infección de la variante delta tuvieron una tasa media más rápida (probabilidad posterior> 0 · 84) de disminución de la carga viral (0 · 95 log 10 copias por ml por día) que los individuos no vacunados con pre-alfa (0 · 69), infecciones variantes alfa (0 · 82) o delta (0 · 79). Dentro de los individuos, el crecimiento más rápido de la carga viral se correlacionó con una carga viral máxima más alta (correlación 0 · 42 [intervalo creíble del 95% 0 · 13 a 0 · 65]) y una disminución más lenta (–0 · 44 [–0 · 67 a –0 · 18]).

Interpretación

La vacunación reduce el riesgo de infección por la variante delta y acelera el aclaramiento viral. No obstante, las personas completamente vacunadas con infecciones irruptivas tienen una carga viral máxima similar a los casos no vacunados y pueden transmitir la infección de manera eficiente en entornos domésticos, incluso a contactos completamente vacunados. Las interacciones huésped-virus en las primeras etapas de la infección pueden dar forma a toda la trayectoria viral.

Fondos

Instituto Nacional de Investigaciones en Salud.

Introducción

Si bien el objetivo principal de la vacunación es proteger a las personas contra la enfermedad grave COVID-19 y sus consecuencias, la medida en que las vacunas reducen la transmisión progresiva del SARS-CoV-2 es clave para contener la pandemia. Este resultado depende de la capacidad de las vacunas para proteger contra la infección y de la medida en que la vacuna reduce la infecciosidad de las infecciones irruptivas.
Investigación en contexto

Evidencia antes de este estudio
La variante delta del SARS-CoV-2 se está extendiendo a nivel mundial, incluso en poblaciones con alta cobertura de vacunación. Si bien la vacunación sigue siendo muy eficaz para atenuar la gravedad de la enfermedad y prevenir la muerte, la eficacia de la vacuna contra la infección se reduce para delta. Determinar el grado de transmisión de las personas infectadas con delta vacunadas a sus contactos vacunados es una prioridad de salud pública. La comparación de la cinética de la carga viral del tracto respiratorio superior (URT) de las infecciones delta con las de otras variantes da una idea de los posibles mecanismos de su mayor transmisibilidad. Se realizaron búsquedas en PubMed y medRxiv de artículos publicados entre el inicio de la base de datos y el 20 de septiembre de 2021, utilizando términos de búsqueda que describían «SARS-CoV-2, variante delta, carga viral y transmisión». Dos estudios muestrearon longitudinalmente el URT en individuos infectados con la variante delta vacunados y no vacunados para comparar la cinética de la carga viral. En un estudio retrospectivo de una cohorte de pacientes hospitalizados en Singapur, se encontró una disminución de la carga viral más rápida en los individuos vacunados que en los no vacunados. Sin embargo, los casos no vacunados en este estudio tenían una infección de moderada a grave, que se sabe que está asociada con una muda prolongada. El segundo estudio muestreó longitudinalmente a jugadores deportivos profesionales de EE. UU. Nuevamente, el aclaramiento del ARN viral delta en los casos vacunados fue más rápido que en los casos no vacunados, pero solo el 8% de los casos no vacunados tenían infección por la variante delta, lo que complica la interpretación. Por último, un informe de un brote nosocomial de una sola fuente de un sublinaje delta distinto en trabajadores de la salud vietnamitas trazó la cinética de la carga viral (sin comparación con las infecciones delta no vacunados) y demostró la transmisión entre trabajadores de la salud completamente vacunados en el entorno nosocomial. . Por lo tanto, es posible que los hallazgos no sean generalizables más allá del entorno particular y el sublinaje viral distinto investigado.
Valor agregado de este estudio
La mayor parte de la transmisión del SARS-CoV-2 ocurre en los hogares, pero hasta la fecha no se ha demostrado la transmisión entre personas completamente vacunadas en este entorno. Para determinar la transmisión secundaria con alta sensibilidad, hicimos un seguimiento longitudinal de los casos índice y sus contactos (independientemente de los síntomas) en la comunidad poco después de la exposición a la variante delta del SARS-CoV-2, realizando RT-PCR cuantitativa diaria en muestras de URT durante 14– 20 días. Encontramos que la tasa de ataque secundario en los contactos domésticos completamente vacunados fue alta en un 25%, pero este valor fue más bajo que el de los contactos no vacunados (38%). El riesgo de infección aumentó con el tiempo en los 2-3 meses desde la segunda dosis de vacuna. La proporción de contactos infectados fue similar independientemente del estado de vacunación de los casos índice. Observamos la transmisión de la variante delta entre los casos índice completamente vacunados y sus contactos completamente vacunados en varios hogares, confirmada por la secuenciación del genoma completo. La carga viral máxima no difirió según el estado de vacunación o el tipo de variante, pero aumentó modestamente con la edad. Los casos delta vacunados experimentaron una disminución de la carga viral más rápida que los casos alfa o delta no vacunados. En todos los participantes del estudio, el crecimiento más rápido de la carga viral se correlacionó con una carga viral máxima más alta y una disminución más lenta, lo que sugiere que las interacciones huésped-virus en las primeras etapas de la infección dan forma a toda la trayectoria viral. Dado que nuestros hallazgos se derivan de contactos de hogares de la comunidad en un entorno de la vida real, probablemente sean generalizables a la población en general.
Implicaciones de toda la evidencia disponible
Aunque las vacunas siguen siendo altamente efectivas para prevenir enfermedades graves y muertes por COVID-19, nuestros hallazgos sugieren que la vacunación no es suficiente para prevenir la transmisión de la variante delta en entornos domésticos con exposiciones prolongadas. Nuestros hallazgos destacan la importancia de los estudios comunitarios para caracterizar el fenotipo epidemiológico de las nuevas variantes del SARS-CoV-2 en poblaciones cada vez más vacunadas. Las continuas medidas sociales y de salud pública para frenar la transmisión de la variante delta siguen siendo importantes, incluso en personas vacunadas.
Se descubrió que la vacunación era eficaz para reducir la transmisión de la variante alfa en los hogares (B.1.1.7) entre un 40% y un 50%.

y las personas infectadas y vacunadas tenían una carga viral más baja en el tracto respiratorio superior (URT) que las infecciones en las personas no vacunadas,

lo cual es indicativo de contagiosidad reducida.

Sin embargo, la variante delta (B.1.617.2), que es más transmisible que la variante alfa,

es ahora la cepa dominante en todo el mundo. Después de un gran brote en la India, el Reino Unido fue uno de los primeros países en informar de un fuerte aumento de la infección por la variante delta. Las vacunas actuales siguen siendo muy eficaces para prevenir el ingreso hospitalario y la muerte por infección delta.

Sin embargo, la eficacia de la vacuna contra la infección se reduce para delta, en comparación con alfa,

y la variante delta continúa causando una alta carga de casos incluso en países con alta cobertura de vacunación. Son escasos los datos sobre el riesgo de transmisión comunitaria de delta de personas vacunadas con infecciones leves.

A continuación, presentamos datos de un estudio comunitario del Reino Unido, el estudio Assessment of Transmission and Contagiousness of COVID-19 in Contacts (ATACCC), en el que los contactos cercanos ambulatorios de casos confirmados de COVID-19 se sometieron a muestreo URT longitudinal diario, con recolección de datos clínicos y epidemiológicos asociados. Nuestro objetivo era cuantificar la transmisión de la variante delta en los hogares y evaluar el efecto del estado de vacunación sobre el riesgo de infección de los contactos y la infecciosidad de los casos índice, incluidos (1) hogares con contactos no vacunados y casos índice y (2) hogares con contactos completamente vacunados y Casos índice completamente vacunados. También comparamos trayectorias de ARN viral URT muestreadas secuencialmente de individuos con infecciones delta, alfa y pre-alfa no graves por SARS-CoV-2 para inferir los efectos del estado de la variante del SARS-CoV-2 y, para las infecciones delta, estado de vacunación —En el potencial de transmisión.

Métodos

 Diseño del estudio y participantes

ATACCC es un estudio de cohorte longitudinal observacional de contactos comunitarios de casos de SARS-CoV-2. Se preguntó a los contactos de los casos índice sintomáticos confirmados por PCR notificados al sistema de rastreo de contactos del Reino Unido (National Health Service Test and Trace) si estarían dispuestos a ser contactados por Public Health England para discutir la participación en el estudio. Todos los contactos notificados dentro de los 5 días posteriores al inicio de los síntomas del caso índice fueron seleccionados para ser contactados dentro de nuestra capacidad de reclutamiento. Los contactos domésticos y no domésticos de 5 años o más eran elegibles para el reclutamiento si podían proporcionar un consentimiento informado por escrito y aceptar la autoexploración del URT. En el ofrecen más detalles sobre el muestreo de URT apéndice (p. 13) se .
El estudio ATACCC se divide en dos grupos de estudio, ATACCC1 y ATACCC2, que fueron diseñados para capturar diferentes ondas de la pandemia de SARS-CoV-2. En ATACCC1, que investigó casos de variantes alfa y pre-alfa en el Gran Londres, solo se reclutaron contactos entre el 13 de septiembre de 2020 y el 13 de marzo de 2021. ATACCC1 incluyó una onda pre-alfa (de septiembre a noviembre de 2020) y una onda alfa (Diciembre de 2020 a marzo de 2021). En ATACCC2, el estudio se relanzó específicamente para investigar casos de variantes delta en el Gran Londres y Bolton, y tanto los casos índice como los contactos se reclutaron entre el 25 de mayo y el 15 de septiembre de 2021. El reclutamiento temprano se centró en el oeste de Londres y Bolton porque la incidencia de la variante delta fue más alta en estas áreas.

Según los datos de vigilancia nacionales y regionales, la transmisión comunitaria fue de moderada a alta durante la mayor parte de nuestro período de reclutamiento.

Este estudio fue aprobado por la Autoridad de Investigaciones Sanitarias. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes antes de la inscripción. Los padres y cuidadores dieron su consentimiento para los niños.

 Recopilación de datos

La información demográfica fue recopilada por el equipo de estudio en el momento de la inscripción. La fecha de exposición de los contactos no domésticos se obtuvo de Public Health England. El historial de vacunación COVID-19 se determinó a partir del Sistema Nacional de Gestión de Inmunizaciones del Reino Unido, los registros del médico general y los autoinformes de los participantes del estudio. Definimos a un participante como no vacunado si no había recibido una dosis única de la vacuna COVID-19 al menos 7 días antes de la inscripción, parcialmente vacunado si había recibido una dosis de la vacuna al menos 7 días antes de la inscripción en el estudio y completamente vacunado si lo había hecho recibió dos dosis de la vacuna COVID-19 al menos 7 días antes de la inscripción en el estudio. Se utilizó literatura previa para determinar el umbral de 7 días para definir el estado de vacunación.

También hicimos análisis de sensibilidad utilizando un umbral de 14 días. Se calculó el intervalo de tiempo entre la vacunación y el reclutamiento del estudio. Usamos los criterios de la OMS

para definir el estado sintomático hasta el día del reclutamiento del estudio. El estado sintomático de los casos incidentes (participantes que resultaron negativos a la PCR en el momento de la inscripción y que posteriormente dieron positivo) se definió a partir del día del primer resultado positivo de la PCR.

 Procedimientos de laboratorio

La RT-PCR cuantitativa de SARS-CoV-2, la conversión de ORF1ab y los valores umbral del ciclo de la envoltura (gen E) en copias del genoma viral, la secuenciación del genoma completo y las asignaciones de linajes se describen en el apéndice (págs. 13-14) .

 Resultados

Los resultados primarios del análisis epidemiológico fueron evaluar la tasa de ataque secundario (SAR) en los contactos domésticos estratificados por el estado de vacunación de los contactos y el estado de vacunación de los casos índice. Los resultados primarios para el análisis de la cinética de la carga viral fueron detectar diferencias en la carga viral máxima, la tasa de crecimiento viral y la tasa de disminución viral entre los participantes infectados con variantes pre-alfa versus alfa versus delta y entre participantes infectados con delta no vacunados e infectados con delta vacunados Participantes.
Evaluamos la efectividad de la vacuna y la susceptibilidad a la infección por SARS-CoV-2 estratificada por el tiempo transcurrido desde la recepción de la segunda vacunación como análisis exploratorios.

 análisis estadístico

Para modelar la cinética viral, utilizamos un modelo fenomenológico simple de título viral.

durante la patogenia de la enfermedad. Los parámetros cinéticos virales se estimaron sobre una base específica del participante utilizando un modelo jerárquico bayesiano para ajustar este modelo a todo el conjunto de datos de valores de umbral de ciclo secuencial medidos para todos los participantes. Para los 19 participantes que no eran contactos domésticos de los casos índice y tenían una fecha única de exposición, los datos del umbral del ciclo se complementaron con un punto de datos de pseudo-ausencia (es decir, virus indetectable) en la fecha de exposición. La precisión de la prueba y la especificación incorrecta del modelo se modelaron con un modelo mixto asumiendo que había una probabilidad p de que una prueba arrojara una observación extraída de una distribución de error (normal) y una probabilidad 1 – p de que se extrajera de la distribución verdadera.

La estructura jerárquica se representó agrupando a los participantes según la variante infectante y su estado de vacunación. Se ajustó un modelo de un solo grupo, que asume implícitamente que los parámetros cinéticos virales varían según el individuo, pero no según la variante o el estado de vacunación. También se exploró un modelo de cuatro grupos, donde los grupos 1, 2, 3 y 4 representan pre-alfa, alfa, delta sin vacunar y delta completamente vacunado, respectivamente. Ajustamos una matriz de correlación entre los parámetros cinéticos específicos del participante para permitirnos examinar si existe una correlación dentro del grupo entre el título viral máximo, la tasa de crecimiento viral y la tasa de disminución viral. Nuestra selección de modelo inicial, utilizando la validación cruzada de dejar uno fuera, seleccionó un modelo jerárquico de cuatro grupos con coeficientes de correlación ajustados entre los parámetros de nivel individual que determinan la carga viral máxima y las tasas de crecimiento y disminución de la carga viral ( apéndice p 5 ). Sin embargo, las estimaciones resultantes específicas de los participantes de la carga viral máxima (pero no las tasas de crecimiento y disminución) mostraron una correlación marcada y significativa con la edad en el análisis exploratorio, lo que motivó el examen de modelos en los que la carga viral máxima media podría variar con la edad. El modelo más predictivo en general permitió que las tasas de crecimiento y disminución de la carga viral media variaran entre los cuatro grupos, con una carga viral máxima media común a todos los grupos, pero se asume que varía linealmente con el logaritmo de la edad ( apéndice p 5 ). Presentamos las cargas virales máximas para la edad de referencia de 50 años con intervalos creíbles del 95% (IC del 95%). Se eligió 50 años como edad de referencia, ya que es típico de las edades de los casos en todo el conjunto de datos y la elección de la edad de referencia no hizo ninguna diferencia en los ajustes del modelo o en el juicio de las diferencias entre los grupos.
Calculamos las medias poblacionales a nivel de grupo y las medias grupales dentro de la muestra del registro del título viral máximo, la tasa de crecimiento viral y la tasa de disminución viral. Dado que las estimaciones posteriores de cada una de estas variables están correlacionadas entre los grupos, la superposición de los intervalos creíbles de una estimación para un grupo con la de otro grupo no indica necesariamente que no haya diferencias significativas entre esos grupos. Por lo tanto, calculamos las probabilidades posteriores, pp , de que estas variables eran más grandes para un grupo que para otro. Para nuestro modelo, los factores de Bayes se pueden calcular como pp / (1– pp ). Solo informamos probabilidades posteriores de la población (a nivel de grupo) mayores que 0 · 75 (correspondientes a factores de Bayes> 3) como indicativos de al menos una evidencia moderada de una diferencia.
Para la efectividad de la vacuna, definimos la efectividad estimada para prevenir la infección, independientemente de los síntomas, con delta en el hogar como 1 – SAR (completamente vacunado) / SAR (no vacunado).

 Papel de la fuente de financiación

El financiador del estudio no tuvo ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación de datos, el análisis de datos, la interpretación de datos o la redacción del informe.

Resultados

Entre el 13 de septiembre de 2020 y el 15 de septiembre de 2021, 621 participantes de la comunidad (602 contactos y 19 casos índice) de 471 notificaciones de índice se inscribieron prospectivamente en los estudios ATACCC1 y ATACCC2, y contribuyeron con 8145 muestras de URT. De estos, ATACCC1 inscribió a 369 contactos (que surgen de 308 notificaciones de índice) y ATACCC2 inscribió a 233 contactos (que surgen de 163 notificaciones de índice) y 19 casos índice. Se detectó ARN del SARS-CoV-2 en 163 (26%) de los 621 participantes. La secuenciación del genoma completo de los casos positivos por PCR confirmó que 71 participantes tenían infección por variante delta (18 casos índice y 53 contactos), 42 tenían infección por variante alfa (un caso índice y 41 contactos) y 50 tenían infección por variante pre-alfa (todos contactos; figura 1 A).

Miniatura de la figura gr1
Figura 1 Reclutamiento, infección por SARS-CoV-2, estado de variante e historial de vacunación para los participantes del estudio ATACCC
De 163 participantes con PCR positiva, 89 (55%) eran mujeres y 133 (82%) eran blancos. La mediana de edad fue de 36 años (IQR 26-50). El sexo, la edad, la etnia, la distribución del índice de masa corporal (IMC) y la frecuencia de las comorbilidades fueron similares entre las personas con infección delta, alfa y pre-alfa, y para los participantes infectados con delta vacunados y no vacunados, excepto por la edad y el sexo ( apéndice págs. 2-3 ). Había menos mujeres no vacunadas que hombres (p = 0 · 04) y, como se esperaba de la priorización de edad del lanzamiento de la vacuna en el Reino Unido, los participantes no vacunados infectados con la variante delta eran significativamente más jóvenes (p <0,001; apéndice p 3 ). La mediana de tiempo entre la exposición al caso índice y la inscripción en el estudio fue de 4 días (IQR 4-5). Todos los participantes tenían una enfermedad ambulatoria no grave o estaban asintomáticos. La proporción de casos asintomáticos no difirió entre los grupos delta completamente vacunados, parcialmente vacunados y no vacunados ( apéndice p 3 ).
Ningún participante pre-infectado por alfa y solo un participante infectado por alfa habían recibido la vacuna COVID-19 antes de la inscripción en el estudio. De 71 participantes infectados con delta (de los cuales 18 eran casos índice), 23 (32%) no estaban vacunados, diez (14%) estaban parcialmente vacunados y 38 (54%) estaban completamente vacunados ( figura 1 A; apéndice p 3 ) . De los 38 participantes infectados con delta completamente vacunados, 14 habían recibido la vacuna de ARNm BNT162b2 (Pfizer-BioNTech), 23 la vacuna del vector de adenovirus ChAdOx1 nCoV-19 (Oxford-AstraZeneca) y uno la vacuna de virión completo inactivado CoronaVac (Sinovac) .
Es muy probable que todos menos uno de los 233 contactos ATACCC2 estuvieran expuestos a la variante delta porque fueron reclutados cuando la prevalencia regional de delta era al menos del 90%, y principalmente del 95 al 99% ( figura 1 B).

De estos, 206 (89%) eran contactos domésticos (en 127 hogares) y 26 (11%) eran contactos no domésticos. Las distribuciones de edad, etnia, IMC, tabaquismo y comorbilidades fueron similares entre los contactos PCR positivos y negativos ( apéndice p 4 ). La mediana de tiempo entre la segunda dosis de vacuna y el reclutamiento del estudio en los contactos completamente vacunados con infección por la variante delta fue de 74 días (IQR 35-105; rango 16-201), y fue significativamente más largo en los contactos con PCR positivos que en los contactos con PCR negativos ( 101 días [IQR 74-120] frente a 64 días [32-97], respectivamente, p = 0,001; apéndice p 4 ). Los 53 contactos con PCR positivos estuvieron expuestos en entornos domésticos y el SAR para todos los contactos domésticos expuestos a la variante delta fue del 26% (IC del 95%: 20–32). La SAR no fue significativamente más alta en los contactos domésticos no vacunados (38%, IC del 95%: 24–53) que en los contactos domésticos completamente vacunados (25%, 18–33) ( tabla 1 ). Estimamos que la eficacia de la vacuna para prevenir la infección (independientemente de los síntomas) con delta en el hogar es del 34% (IC del 95% de arranque: –15 a 60). Los análisis de sensibilidad que utilizaron un umbral de 14 días para el tiempo desde la segunda vacunación para estudiar el reclutamiento para indicar que estaban completamente vacunados no afectaron materialmente nuestras estimaciones de efectividad de la vacuna o SAR (datos no mostrados). Aunque la precisión está restringida por el pequeño tamaño de la muestra, esta estimación es ampliamente consistente con las estimaciones de efectividad de la vacuna para la infección por variante delta basadas en conjuntos de datos más grandes.

Tabla 1 SAR en contactos de casos índice expuestos a delta reclutados para el estudio ATACCC2
Total PCR positivo PCR negativo SAR (95% CI) valor p
Contactos
Todos 231 53 178 23 (18–29) N / A
Totalmente vacunado 140 31 109 22 (16–30) 0·16
No vacunado 44 15 29 34 (22–49) ..
Parcialmente vacunado 47 7 40 15 (7–28) N / A
Contactos del hogar
Todos 205 53 152 26 (20–32) N / A
Totalmente vacunado 126 31 95 25 (18–33) 0·17
No vacunado 40 15 25 38 (24–53) ..
Parcialmente vacunado 39 7 32 18 (9–33) N / A
χ 2 Se realizó la prueba para calcular los valores de p para las diferencias en la SAR entre los casos completamente vacunados y no vacunados. Se excluyó a un contacto con PCR negativo que se retiró del estudio sin información sobre el estado de vacunación. NA = no aplicable. SAR = tasa de ataque secundario.
Se dispuso del estado de vacunación de 138 casos índice vinculados epidemiológicamente de 204 contactos domésticos expuestos a la variante delta ( figura 1 B, tabla 2 ). El SAR en los contactos domésticos expuestos a casos índice completamente vacunados fue del 25% (IC del 95% 15-35; 17 de 69), que es similar al SAR en los contactos domésticos expuestos a casos índice no vacunados (23% [15-31]; 23 de 100; tabla 2 ). Los 53 contactos positivos para PCR surgieron de la exposición del hogar a 39 casos índice positivos para PCR. De estos casos índice que dieron lugar a una transmisión secundaria, la proporción de los que estaban completamente vacunados (15 [38%] de 39) fue similar a la proporción de los no vacunados (16 [41%] de 39). La mediana del número de días desde la segunda vacunación de los casos índice hasta el día del reclutamiento de sus respectivos contactos fue de 73 días (IQR 38-116). El intervalo de tiempo no difirió entre los casos índice que transmitieron la infección a sus contactos y los que no (94 días [IQR 62-112] y 63 días [35-117], respectivamente; p = 0 · 43).

Tabla 2 Comparación del estado de vacunación de los 138 casos índice positivos para PCR vinculados epidemiológicamente para 204 contactos domésticos expuestos a la variante delta
Todos los contactos del hogar (n = 204)

Contactos completamente vacunados (n = 125) Contactos parcialmente vacunados (n = 39) Contactos no vacunados (n = 40)
PCR positivo (n = 31) PCR negativa (n = 94) PCR positivo (n = 7) PCR negativa (n = 32) PCR positivo (n = 15) PCR negativo (n = 25)
Casos índice completamente vacunados (n = 50) 69 12 31 1 8 4 13
Casos índice parcialmente vacunados (n = 25) 35 7 12 3 10 3 0
Casos índice no vacunados (n = 63) 100 12 51 3 14 8 12
Se excluyeron los contactos no domésticos expuestos (n = 24, todos PCR negativos). Se excluyó a un contacto familiar con PCR negativo que se retiró del estudio sin información sobre el estado de vacunación. También se excluyó a un contacto doméstico con PCR negativo que no pudo vincularse con su caso índice.
* Las filas siguientes muestran el número de contactos expuestos a cada categoría de caso índice.
18 de los 163 casos índice infectados por la variante delta que llevaron a la inscripción de contactos fueron reclutados en ATACCC2 y se recolectaron muestras seriadas de URT de ellos, lo que permitió análisis más detallados de virología y genoma. Para 15 de ellos, también se reclutaron sus contactos (13 contactos domésticos y dos contactos no domésticos). Se identificó un contacto doméstico positivo para PCR correspondiente para cuatro de estos 15 casos índice ( figura 1 B). El análisis genómico mostró que los pares índice-contacto estaban infectados con el mismo sublinaje de la variante delta en estos casos, con una excepción ( figura 2 A). En un hogar (número 4), un caso índice no vacunado transmitió la variante delta a un contacto no vacunado, mientras que otro contacto parcialmente vacunado se infectó con un sublinaje delta diferente (que probablemente se adquirió fuera del hogar). En los otros tres hogares (números 1 a 3), los casos índice completamente vacunados transmitieron la variante delta a los contactos domésticos completamente vacunados, con una carga viral alta en todos los casos y relaciones temporales entre la cinética de la carga viral que fueron consistentes con la transmisión del índice. casos a sus respectivos contactos ( figura 2 B).

Miniatura de la figura gr2
Figura 2 Evidencia virológica, epidemiológica y genómica de transmisión de la variante delta del SARS-CoV-2 (B.1.617.2) en los hogares
Los criterios de inclusión para el análisis de modelado seleccionaron las trayectorias de ARN de carga viral de 133 participantes de 163 participantes con PCR positiva (49 con la variante pre-alfa, 39 alfa y 45 delta; apéndice p 14 ). De los 45 casos de delta, 29 estaban completamente vacunados y 16 no estaban vacunados; Se excluyeron los casos parcialmente vacunados. De los 133 casos incluidos, 29 (22%) fueron incidentes (es decir, PCR negativo en la inscripción se convirtió en PCR positivo posteriormente) y 104 (78%) fueron prevalentes (es decir, ya PCR positivo en la inscripción). 15 de los casos prevalentes tenían un pico de carga viral claramente resoluble. La Figura 3 muestra las trayectorias del ARN viral modelado (ORF1ab) junto con los números de copias de ARN viral medidos para los participantes individuales. El equivalente del gen E se muestra en el apéndice (pág. 2) . Las estimaciones derivadas de los datos del valor umbral del ciclo del gen E ( apéndice pp 5, 7, 9, 11 ) fueron similares a las de ORF1ab.

Miniatura de la figura gr3a
Figura 3 Trayectorias de carga viral de ORF1ab desde 14 días antes hasta 28 días después del pico para 133 participantes infectados con variantes pre-alfa o alfa (no vacunados), o variantes de la variante delta (vacunados y no vacunados)
Miniatura de la figura gr3b
Figure 3ORF1ab viral load trajectories from 14 days before to 28 days after peak for 133 participants infected with pre-alpha or alpha variants (uncaccinated), or the delta variant (vaccinated and unvaccinated) variants
Aunque la cinética viral parece visualmente similar para los cuatro grupos de casos, encontramos diferencias cuantitativas en las tasas de crecimiento viral estimadas y las tasas de disminución ( Tabla 3 , Tabla 4 ). Las estimaciones de población (a nivel de grupo) de las tasas de disminución de la carga viral media basadas en los datos del valor umbral del ciclo ORF1ab variaron en el rango de 0 · 69–0 · 95 log 10 unidades por ml por daxes 4; apéndice p 10 ), lo que indica que se requería un período típico de 10 días para que la carga viral descendiera de pico a indetectable. Se observó una disminución más rápida en los alfa ( pp = 0 · 93), delta no vacunado ( pp = 0 · 79) y delta completamente vacunado ( pp grupos = 0 · 99) que en el grupo pre-alfa. La tasa de disminución de la carga viral media del grupo delta completamente vacunado también fue más rápida que la del grupo alfa ( pp = 0 · 84) y el grupo delta no vacunado ( pp = 0 · 85). Las diferencias en las tasas de disminución se traducen en una diferencia de aproximadamente 3 días en la duración media de la fase de disminución entre los grupos vacunados pre-alfa y delta.

Tabla 3 Estimaciones de las tasas de crecimiento de VL para casos pre-alfa, alfa y delta (no vacunados y completamente vacunados), derivados de los datos del umbral del ciclo ORF1ab
Tasa de crecimiento de VL (95% CrI), log 10 unidades por día La estimación de probabilidad posterior es menor que la pre-alfa La estimación de probabilidad posterior es menor que alfa La estimación de probabilidad posterior es menor que delta (sin vacunar) La estimación de probabilidad posterior es menor que delta (completamente vacunado)
Pre-alfa (n = 49) 3·24 (1·78–6·14) .. 0·44 0·27 0·21
Alfa (n = 39) 3·13 (1·76–5·94) 0·56 .. 0·32 0·25
Delta, sin vacunar (n = 16) 2·81 (1·47–5·47) 0·73 0·68 .. 0·44
Delta, completamente vacunado (n = 29) 2·69 (1·51–5·17) 0·79 0·75 0·56 ..
Las tasas de crecimiento de VL se muestran como estimaciones medias posteriores dentro de la muestra. Las columnas restantes muestran las probabilidades posteriores de la población (nivel de grupo) de que la estimación en esa fila es menor que una estimación para un grupo diferente. Las probabilidades posteriores se derivan de 20 000 muestras posteriores y tienen errores de muestreo de <0 · 01. VL = carga viral. CrI = intervalo creíble.
Tabla 4 Estimaciones de las tasas de disminución de VL para casos pre-alfa, alfa y delta (no vacunados y completamente vacunados), derivados de los datos del umbral del ciclo ORF1ab
Tasa de disminución de VL (95% CrI), log 10 unidades por día La estimación de probabilidad posterior es mayor que la pre-alfa La estimación de probabilidad posterior es mayor que alfa La estimación de probabilidad posterior es mayor que la delta (sin vacunar) La estimación de probabilidad posterior es mayor que la delta (completamente vacunado)
Pre-alfa (n = 49) 0·69 (0·58–0·81) .. 0·07 0·21 0·01
Alfa (n = 39) 0·82 (0·67–1·01) 0·93 .. 0·60 0·16
Delta, sin vacunar (n = 16) 0·79 (0·59–1·04) 0·79 0·40 .. 0·15
Delta, completamente vacunado (n = 29) 0·95 (0·76–1·18) 0·99 0·84 0·85 ..
Las tasas de disminución de VL se muestran como estimaciones medias posteriores dentro de la muestra. Las columnas restantes muestran las probabilidades posteriores de la población (nivel de grupo) de que la estimación en esa fila es menor que una estimación para un grupo diferente. Las probabilidades posteriores se derivan de 20 000 muestras posteriores y tienen errores de muestreo de <0 · 01. VL = carga viral. CrI = intervalo creíble.
Las tasas de crecimiento de la carga viral fueron sustancialmente más rápidas que las tasas de disminución, variando en el rango de 2 · 69–3 · 24 log 10 unidades por ml por día entre los grupos, lo que indica que se requería un período típico de 3 días para que la carga viral creciera de indetectable al pico. Nuestro poder para inferir diferencias en las tasas de crecimiento entre los grupos fue más restringido que para la disminución viral, pero hubo evidencia moderada ( pp = 0 · 79) de que las tasas de crecimiento fueron más bajas para aquellos en el grupo delta vacunado que en el grupo pre-alfa.
Estimamos la carga viral máxima promedio para adultos de 50 años en 8 · 14 (95% CrI 7 · 95 a 8 · 32) log 10 copias por ml, pero la carga viral máxima no difirió según la variante o el estado de vacunación. Sin embargo, estimamos que la carga viral máxima aumenta con la edad ( pp = 0 · 96 que la pendiente de la carga viral máxima con log [edad] era> 0), con una pendiente estimada de 0 · 24 (95% CrI –0 · 02 a 0 · 49) log 10 copias por ml por unidad de cambio en log (edad). Esta estimación se traduce en una diferencia de 0 · 39 (–0 · 03 a 0 · 79) en el pico medio log 10 copias por ml entre las personas de 10 y 50 años.
Las estimaciones de la tasa de crecimiento de la carga viral de los participantes individuales dentro del grupo se correlacionaron positivamente con la carga viral máxima, con una estimación del coeficiente de correlación de 0 · 42 (95% CrI 0 · 13 a 0 · 65; apéndice p 8 ). Por lo tanto, las personas con un crecimiento de la carga viral más rápido tienden a tener una carga viral máxima más alta. La tasa de disminución de la carga viral también se correlacionó negativamente con la tasa de crecimiento de la carga viral, con una estimación del coeficiente de correlación de –0 · 44 (95% CrI –0 · 67 a –0 · 18), lo que demuestra que las personas con un crecimiento más rápido de la carga viral tienden a experimentar una disminución más lenta de la carga viral.

Discusión

Los hogares son el lugar de la mayor parte de la transmisión del SARS-CoV-2 a nivel mundial.

En nuestra cohorte de contactos domésticos densamente muestreados expuestos a la variante delta, la SAR fue del 38% en los contactos no vacunados y del 25% en los contactos completamente vacunados. Este hallazgo es consistente con el conocido efecto protector de la vacuna COVID-19 contra la infección.

No obstante, estos hallazgos indican un riesgo continuo de infección en los contactos domésticos a pesar de la vacunación. Nuestra estimación de SAR es más alta que la informada en contactos domésticos completamente vacunados expuestos antes de la aparición de la variante delta.

El intervalo de tiempo entre la vacunación y el reclutamiento del estudio fue significativamente mayor en los contactos positivos para PCR completamente vacunados que en los contactos negativos para PCR completamente vacunados, lo que sugiere que la susceptibilidad a la infección aumenta con el tiempo tan pronto como 2-3 meses después de la vacunación, lo que concuerda con la disminución de la inmunidad protectora. Esta observación potencialmente importante es consistente con datos recientes a gran escala y requiere más investigación.

La SAR domiciliaria para la infección delta, independientemente del estado de vacunación, fue del 26% (95% CI 20-32), que es más alta que las estimaciones de los datos de vigilancia nacional del Reino Unido (10.8% [10.7-10.9]).

Sin embargo, tomamos muestras de los contactos diariamente, independientemente de la sintomatología, para identificar activamente la infección con alta sensibilidad. Por el contrario, las pruebas de vigilancia basadas en síntomas y en un solo punto de tiempo probablemente subestiman el verdadero SAR y, potencialmente, también sobrestiman la efectividad de la vacuna contra la infección.

Identificamos SAR similar (25%) en contactos domésticos expuestos a casos índice completamente vacunados que en aquellos expuestos a casos índice no vacunados (23%). Este hallazgo indica que las infecciones progresivas en personas completamente vacunadas pueden transmitir la infección de manera eficiente en el hogar. Identificamos 12 eventos de transmisión domiciliaria entre pares de casos índice-contacto completamente vacunados; para tres de ellos, la secuenciación genómica confirmó que el caso índice y el contacto estaban infectados por el mismo sublinaje de la variante delta, lo que corrobora los datos epidemiológicos y las relaciones temporales de la cinética de la carga viral para proporcionar evidencia definitiva de transmisión secundaria. Hasta donde sabemos, otro estudio ha informado que la transmisión de la variante delta entre personas completamente vacunadas fue un brote nosocomial de origen puntual: un solo trabajador de la salud con un sublinaje particular de la variante delta en Vietnam.

El muestreo longitudinal diario de casos desde temprano (mediana de 4 días) después de la exposición durante hasta 20 días nos permitió generar trayectorias de alta resolución de carga viral URT durante el curso de la infección. Hasta la fecha, dos estudios han muestreado secuencialmente casos comunitarios de infección leve por SARS-CoV-2, y estos provenían de grupos de población muy específicos identificados a través de programas de detección asintomáticos (p. Ej., Para personal universitario y estudiantes).

y para deportistas profesionales

).

Nuestro modelo más predictivo de cinética de carga viral estimó la carga viral máxima promedio log 10 por ml de 8 · 14 (95% CrI 7 · 95-8 · 32) para adultos de 50 años, que es muy similar a la estimación de un estudio de 2021 utilizando datos de vigilancia de rutina.

No encontramos evidencia de variación en la carga viral máxima por variante o estado de vacunación, pero informamos alguna evidencia de modestos pero significativos ( pp aumentos = 0 · 95) en la carga viral máxima con la edad. Estudios previos de carga viral en niños y adultos

no han utilizado un muestreo secuencial tan denso de la carga viral y, por lo tanto, se les ha restringido su poder para resolver las diferencias relacionadas con la edad; el estudio más grande de este tipo

informó una diferencia similar entre niños y adultos a la que estimamos. Descubrimos que la tasa de disminución de la carga viral fue más rápida para los individuos vacunados con infección delta que para todos los otros grupos, y fue más rápida para los individuos en los grupos alfa y delta no vacunados que aquellos con infección pre-alfa.

Para todos los grupos de vacunación variantes, la variación entre los participantes observada en las estimaciones de los parámetros cinéticos de la carga viral fue sustancialmente mayor que la variación en los parámetros medios estimados entre los grupos. La modesta escala de diferencias en la cinética viral entre individuos completamente vacunados y no vacunados con infección delta podría explicar las tasas relativamente altas de transmisión observadas en los casos de índice delta vacunados en nuestro estudio. No encontramos evidencia de SAR más bajos en los casos de índice delta completamente vacunados que en los no vacunados. Sin embargo, dado que los casos índice se identificaron mediante la vigilancia sintomática de rutina, podría haber habido un sesgo de selección hacia la identificación de los casos índice de avance de la vacuna atípicamente sintomáticos.
Las diferencias en la cinética viral que encontramos entre los grupos de variantes pre-alfa, alfa y delta sugieren algunos cambios incrementales, pero potencialmente adaptativos, en la dinámica viral asociados con la evolución del SARS-CoV-2 hacia una eliminación viral más rápida. Nuestro estudio proporciona la primera evidencia de que, dentro de cada variante o grupo de vacunación, la tasa de crecimiento viral se correlaciona positivamente con la carga viral máxima, pero se correlaciona negativamente con la tasa de disminución viral. Este hallazgo sugiere que las infecciones individuales durante las cuales la replicación viral es inicialmente más rápida generan el pico de carga viral más alto y ven el aclaramiento viral más lento, y este último no solo se debe al pico más alto. Mecánicamente, estos datos sugieren que el huésped y los factores virales que determinan la tasa de crecimiento inicial del SARS-CoV-2 tienen un efecto fundamental en la trayectoria a lo largo de la infección, siendo más difícil una replicación más rápida (en términos tanto de la carga viral máxima como de la disminución posterior de carga viral) para el control de la respuesta inmune. El análisis de los marcadores inmunitarios muestreados secuencialmente durante la infección podría dar una idea de los correlatos inmunitarios de estas primeras diferencias en la cinética de la infección. También es posible que los individuos con el crecimiento de carga viral más rápido y los picos más altos contribuyan de manera desproporcionada a la transmisión comunitaria, una hipótesis que debería probarse en estudios futuros.
Varios estudios de muestreo de un único punto de tiempo a nivel de población que utilizan datos habitualmente disponibles no han encontrado diferencias importantes en los valores de umbral de ciclo entre individuos vacunados y no vacunados con infección por la variante delta.

Sin embargo, como se desconoce el momento del muestreo en la trayectoria viral, esto restringe la interpretación de tales resultados. Otros dos estudios tomaron muestras longitudinalmente de individuos vacunados y no vacunados con infección de la variante delta.

Una cohorte retrospectiva de pacientes hospitalizados en Singapur

también describió una tasa más rápida de disminución viral en individuos vacunados versus no vacunados con la variante delta, informando diferencias algo mayores en las tasas de disminución de lo que estimamos aquí. Sin embargo, esta disparidad podría deberse a la mayor gravedad de la enfermedad en los individuos no vacunados en el estudio de Singapur (casi dos tercios tienen neumonía, un tercio requiere tratamiento con COVID-19 y un quinto necesita oxígeno) que en nuestro estudio, dado que se ha informado de una eliminación viral más prolongada en pacientes con enfermedades más graves.

Un estudio de muestreo longitudinal en los EE. UU. Informó que las infecciones de las variantes pre-alfa, alfa y delta tenían trayectorias virales similares.

El estudio también comparó trayectorias en individuos vacunados y no vacunados, informando fases de proliferación similares y valores de umbral de ciclo máximo, pero una eliminación más rápida del virus en individuos vacunados. Sin embargo, este estudio en los EE. UU. Estratificó por estado de vacunación y variante por separado, en lugar de en conjunto, lo que significa que los individuos vacunados con infección delta se compararon con, predominantemente, individuos no vacunados con infección pre-alfa y alfa. Además, el muestreo se realizó como parte de un programa de detección de salud ocupacional de deportistas profesionales, lo que hace que los resultados no sean necesariamente representativos de las infecciones típicas de la comunidad.

Nuestro estudio tiene limitaciones. En primer lugar, solo reclutamos contactos de casos índice sintomáticos, ya que el reclutamiento de nuestro estudio se deriva de las notificaciones de seguimiento de contactos de rutina. En segundo lugar, los casos índice se definieron como el primer miembro del hogar en tener un hisopo positivo por PCR, pero no podemos excluir la posibilidad de que otro miembro del hogar ya haya sido infectado y transmitido al caso índice. En tercer lugar, el registro de las trayectorias de la carga viral está sujeto a censura por la izquierda, donde la fase de crecimiento en los contactos prevalentes (ya PCR positivos en el momento de la inscripción) se perdió para una proporción de participantes. Sin embargo, capturamos 29 casos incidentes y 15 casos adicionales en la pendiente ascendente de la trayectoria viral, lo que proporcionó datos valiosos e informativos sobre las tasas de crecimiento viral y la carga viral máxima en un subconjunto de participantes. En cuarto lugar, debido al lanzamiento estratificado por edad del programa de vacunación del Reino Unido, la edad de los participantes no vacunados e infectados con la variante delta fue menor que la de los participantes vacunados. Por lo tanto, la edad podría ser un factor de confusión en nuestros resultados y, como se discutió, la carga viral máxima se asoció con la edad. Sin embargo, es poco probable que el SAR más alto observado en los contactos no vacunados haya sido impulsado por una edad más joven en lugar de la ausencia de vacunación y, hasta donde sabemos, no hay evidencia publicada que muestre una mayor susceptibilidad a la infección por SARS-CoV-2 con una disminución la edad.

Por último, aunque no realizamos un cultivo viral aquí, que es un mejor indicador de la infecciosidad que la RT-PCR, otros dos estudios

han mostrado virus cultivables de alrededor de dos tercios de los individuos vacunados infectados con la variante delta, de acuerdo con nuestras conclusiones de que los individuos vacunados todavía tienen el potencial de infectar a otros, particularmente al comienzo de la infección cuando las cargas virales son altas y se cree que ocurre la mayor parte de la transmisión.

Nuestros hallazgos ayudan a explicar cómo y por qué la variante delta se transmite con tanta eficacia en poblaciones con alta cobertura de vacunas. Aunque las vacunas actuales siguen siendo efectivas para prevenir enfermedades graves y muertes por COVID-19, nuestros hallazgos sugieren que la vacunación por sí sola no es suficiente para prevenir toda la transmisión de la variante delta en el hogar, donde la exposición es cercana y prolongada. El aumento de la inmunidad de la población a través de programas de refuerzo y la vacunación de adolescentes ayudará a aumentar el efecto actualmente limitado de la vacunación sobre la transmisión, pero nuestro análisis sugiere que la protección directa de las personas en riesgo de resultados graves, a través de la vacunación y las intervenciones no farmacológicas, seguirá siendo fundamental para que contiene la carga de enfermedad causada por la variante delta.
Colaboradores
AS, JD, MZ, NMF, WB y ALal conceptualizaron el estudio. AS, SH, JD, KJM, AK, JLB, MGW, ND-F, RV, RK, JF, CT, AVK, JC, VQ, EC, JSN, SH, EM, TP, HH, CL, JS, SB, JP, CA, SA y NMF fueron responsables de la conservación y la investigación de los datos. AS, SH, KJM, JLB, AC, NMF y ALal realizaron el análisis formal de los datos. MAC, AB, DJ, SM, JE, PSF, SD y ALac hicieron el trabajo de laboratorio. RV, RK, JF, CT, AVK, JC, VQ, EC, JSN, SH, EM y SE supervisaron el proyecto. AS, SH, JD, KJM, JLB, NMF y ALal accedieron y verificaron los datos. JD, MZ y ALal adquirieron fondos. NMF obtuvo y supervisó el software. AS y ALal escribieron el borrador inicial del manuscrito. AS, JD, GPT, MZ, NMF, SH y ALal revisaron y editaron el manuscrito. El autor correspondiente tuvo acceso completo a todos los datos del estudio y tuvo la responsabilidad final de la decisión de enviarlo para su publicación.
Los investigadores del estudio ATACCC
Anjna Badhan, Simon Dustan, Chitra Tejpal, Anjeli V Ketkar, Janakan Sam Narean, Sarah Hammett, Eimear McDermott, Timesh Pillay, Hamish Houston, Constanta Luca, Jada Samuel, Samuel Bremang, Samuel Evetts, John Poh, Charlotte Anderson, David Jackson, Shahjahan Miah, Joanna Ellis y Angie Lackenby.

Compartir datos

Una versión anónima y anónima del conjunto de datos puede estar disponible a pedido para permitir la reproducción de todos los resultados. El código de modelado también estará disponible públicamente en el repositorio de GitHub.

Declaración de intereses

NMF informa subvenciones del Consejo de Investigación Médica del Reino Unido, el Instituto Nacional de Investigación en Salud del Reino Unido, Investigación e Innovación del Reino Unido, Community Jameel, Janssen Pharmaceuticals, la Fundación Bill y Melinda Gates y Gavi, la Alianza de Vacunas; honorarios de consultoría del Banco Mundial; pago u honorarios del Wellcome Trust; gastos de viaje de la OMS; participación en el consejo asesor de Takeda; y es editor senior de la eLife revista . Todos los demás autores declaran no tener intereses en competencia.
Expresiones de gratitud
Este trabajo es apoyado por el Instituto Nacional de Investigación en Salud (NIHR200927), un premio del Fondo de Lucha COVID-19 del Departamento de Salud y Atención Social, y las Unidades de Investigación de Protección de la Salud (HPRU) del NIHR en Infecciones Respiratorias y en Modelización y Economía de la Salud. NMF reconoce la financiación del Centro MRC para el Análisis Global de Enfermedades Infecciosas y el Instituto Jameel. PSF y MAC cuentan con el apoyo del Instituto de Investigación de la Demencia del Reino Unido. JD cuenta con el apoyo de NIHR HPRU en Infecciones Emergentes y Zoonóticas. MGW cuenta con el apoyo de NIHR HPRU en Infecciones asociadas a la atención médica y resistencia a los antimicrobianos. GPT cuenta con el apoyo del Centro de Investigación Biomédica Imperial NIHR. Agradecemos a todos los participantes que participaron en el estudio, al personal de Public Health England por facilitar el reclutamiento en el estudio, al personal del Departamento de Referencia de Virus por realizar PCR y ensayos de secuenciación, y al Departamento de Inmunizaciones por ayudar con el análisis de los datos de vacunación. También agradecemos a Kristel Timcang, Mohammed Essoussi, Holly Gray, Guilia Miserocchi, Harriet Catchpole, Charlotte Williams, Niamh Nichols, Jessica Russell, Sean Nevin, Lulu Wang, Berenice Di Biase, Alice Panes, Esther Barrow y Lauren Edmunds por su participación en logística, realización de entrada de datos o control de calidad; y la Unidad de Diagnóstico Molecular del Imperial College de Londres, en particular Lucy Mosscrop, Carolina Rosadas de Oliveira y Patricia Watber, por realizar extracción de ARN, RT-PCR cuantitativa y preparación de muestras para secuenciación.

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