Vacunas Covid-19: en la prisa por la aprobación regulatoria, ¿necesitamos más datos?

BMJ 2021 ; 373 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.n1244 (Publicado el 18 de mayo de 2021)Citar esto como: BMJ 2021; 373: n1244

 

  1. Peter Doshi , editor senior
  1. pdoshi@bmj.com

Después del lanzamiento bajo autorización de emergencia, los fabricantes de vacunas covid-19 ahora tienen la mira en la aprobación regulatoria. Pero, ¿cuál es la prisa, pregunta Peter Doshi , y son aceptables solo seis meses de datos a partir de ahora ensayos no cegados?

En abril de 2021, Pfizer y Moderna anunciaron resultados de eficacia a los seis meses de los ensayos de fase III de sus respectivas vacunas covid-19. 2

El director ejecutivo de Pfizer, Albert Bourla, dijo que los datos de la empresa «confirman la eficacia favorable y el perfil de seguridad de nuestra vacuna y nos posicionan para presentar una solicitud de licencia de productos biológicos a la FDA [Administración de Alimentos y Medicamentos] de EE. UU.». 1 Y el 7 de mayo inició formalmente esa solicitud que, si tiene éxito, le otorgará al producto Pfizer-BioNTech, BNT162b2, la distinción de convertirse en la primera vacuna covid-19 aprobada por la FDA.

Porque no lo olvidemos, todas las vacunas covid-19 actualmente en uso en los EE. UU. Están disponibles solo con acceso de emergencia.

(La situación es similar en Europa, donde cuatro vacunas covid-19 han obtenido «autorizaciones de comercialización condicionales», un mecanismo de vía rápida que se puede utilizar en emergencias. Estas pueden convertirse en «autorizaciones de comercialización» estándar en espera de datos positivos después de la autorización. pero esto aún no ha sucedido con ninguna vacuna covid-19 que se esté administrando).

A medida que cientos de millones de personas en todo el mundo se vacunan, puede parecer una forma de escribir palabras resaltar el hecho de que ninguna de las vacunas covid-19 en uso está realmente «aprobada». A través de un mecanismo de acceso de emergencia conocido como autorización de uso de emergencia (EUA), los productos que se están lanzando siguen siendo técnicamente «en fase de investigación». 3 Las hojas informativas distribuidas a los vacunados son claras: «No existe una vacuna aprobada por la FDA para prevenir el covid-19». 4

Los medios de comunicación a menudo malinterpretan la distinción aprobación-autorización 5 , incluso en la prensa científica. Pero fue el foco de muchas discusiones en septiembre de 2020. Con los grandes ensayos de fase III de Pfizer y Moderna en marcha, y las elecciones presidenciales de noviembre en Estados Unidos, muchos estaban preocupados por la presión política que resultaba en el lanzamiento de una vacuna insegura o ineficaz. 6

La FDA ya había sido criticada, acusada de inclinarse hacia la Casa Blanca al otorgar EUA para dos tratamientos de covid-19, hidroxicloroquina y plasma convaleciente. Pero esos temores se disiparon en gran medida cuando la FDA publicó un documento de orientación a principios de octubre en el que describía sus expectativas para la EUA. Según el documento, al menos la mitad de los participantes de un ensayo deberían ser seguidos durante al menos dos meses. 7 Esto solo hizo que fuera casi seguro que ninguna vacuna podría cruzar la línea antes de las elecciones.

La FDA también dijo que querría una vacuna con al menos un 50% de efectividad (con un intervalo de confianza que no sea inferior al 30%) contra un criterio de valoración principal de prevenir la infección por SARS-CoV-2 o la enfermedad por covid-19 de cualquier gravedad 8 —parámetros había definido previamente como necesario para su aprobación. Incluso para parámetros no clínicos, como la calidad de fabricación, la FDA caracterizó sus expectativas para la EUA como «muy similares» a las de aprobación. 3

Seis meses: ¿suficiente?

Una diferencia clave entre EUA y la aprobación (también llamada «licencia», y que para las vacunas se conoce como BLA (Solicitud de licencia de productos biológicos)) fue la duración esperada del seguimiento de los participantes del ensayo. A diferencia de su clara articulación de dos meses para un EUA, la FDA no se ha comprometido con un mínimo claro para la aprobación.

Cody Meissner, profesor de pediatría en la Universidad de Tufts y miembro del comité asesor de la FDA, tenía curiosidad. «¿Es posible predecir o estimar cuándo se podrían cumplir las condiciones de seguridad y eficacia para BLA?» Meissner preguntó en la reunión de la agencia el 10 de diciembre que se había convocado para considerar la primera autorización de emergencia de la FDA para la vacuna Pfizer.

Doran Fink de la FDA respondió: «No podría predecir, pero diré que normalmente pedimos al menos seis meses de seguimiento en un número sustancial de participantes de ensayos clínicos para constituir una base de datos de seguridad que respalde la licencia».

Una aprobación basada en seis meses de datos representaría una de las más rápidas para una nueva vacuna en la historia de la FDA. Entre las seis vacunas «primeras en enfermedades» aprobadas por la FDA desde 2006, los ensayos fundamentales previos a la autorización tuvieron una duración media de 23 meses, según un análisis reciente. 9

Seis meses también parecen sustancialmente más cortos de lo que se esperaba anteriormente. Un grupo de expertos de la Organización Mundial de la Salud sobre vacunas covid-19 (que incluía a los reguladores de la FDA) en agosto de 2020 pidió un seguimiento «hasta al menos el mes 12, o hasta que se implemente localmente una vacuna eficaz». 10 Otro grupo, compuesto por autores académicos y de la industria, escribió de manera similar en octubre de 2020: «recomendamos un seguimiento a más largo plazo de todos los participantes … durante al menos un año después de la asignación al azar». 11

Sobre el papel, los estudios de fase III de Pfizer, Moderna y Janssen tienen una duración de dos años. Pero la posición oficial de la FDA sobre el seguimiento mínimo antes de obtener la licencia no está clara en el mejor de los casos.

En su guía formal de junio pasado, la agencia dijo que para las solicitudes de licencia, quería que los participantes siguieran los resultados del covid-19 durante “el mayor tiempo posible, idealmente al menos uno o dos años” 12 después de la primera inyección. Pero el mismo documento establece que las evaluaciones de seguridad para “eventos adversos graves y otros eventos adversos atendidos por un médico” deben estudiarse “durante al menos seis meses después de completar todas las vacunas del estudio. Es posible que se justifique un monitoreo de seguridad más prolongado para ciertas plataformas de vacunas «.

Cuando se le pidió que aclarara si su guía solicita un seguimiento de al menos seis meses o un año, un portavoz le dijo a The BMJ : «No tenemos más información más allá de lo que está en el documento de orientación».

Sin ciego y sin un grupo de control, ¿qué pasa con la seguridad?

La duración de la protección no es la única cuestión que pueden abordar los ensayos controlados con placebo más prolongados. También abordan la seguridad de las vacunas.

«Muy a menudo, es el hecho de que tenemos ese seguimiento controlado con placebo a lo largo del tiempo, lo que nos da la capacidad de decir que la vacuna no causó algo en un período de tiempo más largo después de la vacunación», explicó Philip Krause de la FDA por último. Diciembre. 13

Sin embargo, existe una brecha, actualmente de tamaño desconocido pero creciente, entre cualquier expectativa de datos cegados controlados con placebo y la realidad de que pocas semanas después de que las vacunas recibieran un EUA, se inició el desenmascaramiento de los ensayos, ya que a los receptores de placebo se les ofreció la oportunidad de vacunarse.

Steven Goodman, decano asociado de investigación clínica y traslacional de la Universidad de Stanford, dijo a la FDA en una presentación invitada en diciembre pasado: “Una vez que una vacuna está ampliamente disponible y se alienta, mantener un grupo de control doble ciego durante más de un período nominal ya no es posible. bajo el control del investigador (o regulador) y la presión indebida para hacerlo puede socavar toda la empresa de pruebas de vacunas «. 14

La recomendación de Goodman fue convertir rápidamente los ensayos en estudios cruzados, permitiendo que aquellos que tomaban placebo se vacunen (y viceversa), mientras se mantienen ciegos. Las empresas cuestionaron la viabilidad, calificándola de «onerosa», y nunca se produjo un cruce. 15

El BMJ preguntó a Moderna, Pfizer y Janssen (Johnson y Johnson) qué proporción de los participantes del ensayo estaban ahora sin cegamiento formal y cuántos asignados originalmente al placebo ahora han recibido una vacuna. Pfizer se negó a decirlo, pero Moderna anunció que «a partir del 13 de abril, a todos los participantes del placebo se les ha ofrecido la vacuna Moderna covid-19 y el 98% de ellos han recibido la vacuna». 2 En otras palabras, el ensayo no está cegado y el grupo placebo ya no existe.

Janssen le dijo a The BMJ : «No tenemos cifras específicas sobre cuántos de los participantes de nuestro estudio han recibido una vacuna en este momento». Pero la compañía confirmó que estaba implementando un protocolo enmendado en todos los países para desenmascarar a todos los participantes en sus dos ensayos de fase III, el primero de los cuales superó la mediana de la marca de seguimiento de dos meses en enero.

No está claro cómo la FDA evaluará la pérdida de cegamiento y el seguimiento controlado con placebo, pero hace apenas unos meses, la agencia dijo que estas propiedades del ensayo eran vitales.

“La continuación del seguimiento controlado con placebo después de la EUA será importante y, de hecho, puede ser fundamental para garantizar que se acumulen datos adicionales de seguridad y eficacia para respaldar la presentación de una solicitud de licencia tan pronto como sea posible después de una EUA. … Una vez que se toma la decisión de aclarar el cegamiento de un ensayo controlado con placebo en curso, esa decisión no puede retroceder. Y ese seguimiento controlado se pierde para siempre ”, dijo la FDA en octubre pasado. 3

En su próximo comité asesor en diciembre de 2020, la FDA reiteró la importancia del grupo placebo: “El seguimiento controlado con placebo puede ser muy importante para demostrar que lo que sucedió en el grupo de la vacuna también sucedió en el grupo placebo. Porque esa es nuestra mejor forma de saberlo «. 13

¿Cual es la prisa?

La «Operación Warp Speed» de Estados Unidos cumplió su promesa de lanzar una nueva vacuna en un tiempo récord (recuadro). Se administran diariamente millones de dosis de vacunas en los EE. UU., Lo que deja en claro que la falta de aprobación de la FDA no es una barrera de acceso. Entonces, ¿qué beneficio hay en buscar y otorgar una BLA?

El BMJ preguntó a los fabricantes por qué buscaban un BLA. Moderna no respondió y Janssen solo confirmó que tenía la intención de solicitar una BLA «más adelante en 2021». Pfizer tampoco respondió, sino que citó una página web de la FDA sobre dispositivos médicos, que decía: «Se anima a los patrocinadores de los productos EUA a que realicen un seguimiento de la EUA con una presentación previa a la comercialización para que pueda permanecer en el mercado una vez que la EUA deje de estar disponible. en efecto.» 16 Pero los EUA no tienen una fecha de vencimiento incorporada; de hecho, 14 EUA para las pruebas de diagnóstico del Zika permanecen activos a pesar de que la emergencia de salud pública expiró en 2017. 17

Cody Meissner le dijo a The BMJ que vio algunas ventajas claras de un BLA sobre EUA. Una vacuna aprobada, por ejemplo, proporcionaría «un elemento de seguridad», aumentando la confianza del público en las vacunas, en particular para aquellos que actualmente se sientan indecisos. También allanaría el camino para que las reclamaciones por lesiones causadas por la vacuna se encaminaran a través de un programa de compensación más establecido y para agregar la vacuna a los planes financiados por el gobierno para llegar a los niños con necesidades económicas. 18 Por último, puede afectar el potencial de los mandatos de vacunas: “Es poco probable que estas vacunas sean exigidas mientras exista una EUA. Recuerde que actualmente estas vacunas todavía se consideran experimentales ”.

Aunque todavía están bajo EUA, un número creciente de instituciones educativas y de otro tipo ya han exigido vacunas, pero los debates sobre la legalidad de estas acciones se han centrado en la distinción entre autorización y aprobación. 19

Pero aprobar una vacuna para respaldar legalmente los mandatos o convencer a la gente de su seguridad posiblemente pone el carro antes que el caballo. Meissner respondió que no se emitiría una BLA hasta que la FDA esté convencida de la seguridad a corto y largo plazo de estas vacunas.

No hay nuevos estudios de biodistribución para las vacunas covid-19

Los funcionarios han enfatizado constantemente que, a pesar de reducir años de los plazos tradicionales para la producción de vacunas, no se asumieron compromisos en el proceso. 20 Sin embargo, un tipo de estudio, el seguimiento de la distribución de una vacuna una vez inyectada en el cuerpo, no se realizó utilizando ninguna de las tres vacunas actualmente autorizadas en los EE. UU.

Dichos estudios de biodistribución son un elemento estándar de las pruebas de seguridad de los medicamentos, pero «generalmente no se requieren para las vacunas», según la política de la Agencia Europea de Medicamentos, 21 que agrega: «Sin embargo, tales estudios podrían ser aplicables cuando se emplean nuevos sistemas de administración o cuando la vacuna contiene nuevos adyuvantes o excipientes «.

En el caso de las vacunas covid-19, los reguladores aceptaron datos de biodistribución de estudios anteriores realizados con compuestos relacionados, en su mayoría no aprobados, que utilizan la misma tecnología de plataforma. 22 23 24 25

Janssen le dijo a The BMJ que su vacuna covid-19 aprovecha la misma tecnología que su vacuna contra el ébola, que recibió la licencia en junio pasado. «Nuestra confianza en nuestro vector de adenovirus Ad26 se basa en nuestra experiencia con este vector».

Pfizer y Moderna no respondieron a las preguntas de The BMJ sobre por qué no se realizaron estudios de biodistribución en sus nuevos productos de ARNm, y ninguna de las compañías, ni la FDA, dijeron si se requerirán nuevos estudios de biodistribución antes de la licencia.

Notas al pie

  • Intereses en conflicto PD hizo una declaración pública en las reuniones del comité asesor de la FDA de octubre y diciembre mencionadas en este artículo (transcripciones aquí: https://faculty.rx.umaryland.edu/pdoshi/#publications ), y puede continuar participando en las opiniones del público hacia la toma de decisiones regulatorias en torno a las vacunas covid-19. La PD también es empleada por una universidad que ha exigido vacunas covid-19 para todos los profesores, el personal y los estudiantes. Los puntos de vista y opiniones expresados ​​aquí pertenecen al autor y no reflejan necesariamente la política o posición oficial de la Universidad de Maryland.

Referencias

  1. FUENTE:para leen la nota original, cliquear aquí

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