Publicado: 17 de enero de 2020 DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)33220-9
Resumen
Antecedentes
No informar los resultados de un ensayo clínico puede distorsionar la base de evidencia para la práctica clínica, infringe las obligaciones éticas de los investigadores con los participantes y representa una fuente importante de desperdicio de investigación. La Ley de Enmiendas de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDAAA, por sus siglas en inglés) de 2007 ahora requiere que los patrocinadores de los ensayos aplicables informen sus resultados directamente a ClinicalTrials.gov dentro de 1 año después de su finalización. Los primeros ensayos cubiertos por la Regla Final de esta ley se hicieron debidos a los resultados del informe en enero de 2018. En este estudio de cohorte, nos propusimos evaluar el cumplimiento.
Métodos
Descargamos datos de todos los ensayos registrados en ClinicalTrials.gov cada mes desde marzo de 2018 hasta septiembre de 2019. Todos los análisis transversales en este manuscrito se realizaron sobre los datos extraídos de ClinicalTrials.gov el 16 de septiembre de 2019; el análisis mensual de tendencias utilizó datos archivados más cercanos al día 15 de cada mes desde marzo de 2018 hasta septiembre de 2019. Nuestra cohorte de estudio incluyó todos los ensayos aplicables debido a los resultados del informe según FDAAA. Se excluyeron todos los ensayos no aplicables, los que aún no se debían informar y los que recibieron un certificado que permitía la demora en el informe. Se consideró que se informó un ensayo si los resultados se habían presentado y estaban a disposición del público, o si se sometían a una revisión de control de calidad en ClinicalTrials.gov . Se consideró que un ensayo cumplía si estos resultados se presentaban dentro de 1 año de la fecha de finalización primaria, como lo exige la legislación. Describimos el cumplimiento de la Regla final de la FDAAA 2007, evaluamos las características de los ensayos asociados con los informes de resultados utilizando modelos de regresión logística, describimos los informes a nivel de patrocinador, examinamos las tendencias en los informes y describimos el tiempo para informar utilizando el método de Kaplan-Meier.
Recomendaciones
4209 ensayos debían informar resultados; 1722 (40.9%; IC95% 39.4-4-42.2) lo hicieron dentro del plazo de 1 año. 2686 (63 · 8%; 62 · 4–65 · 3) ensayos presentaron resultados en cualquier momento. El cumplimiento no ha mejorado desde julio de 2018. Los patrocinadores de la industria eran significativamente más propensos a cumplir que los patrocinadores que no son de la industria ni del gobierno de los EE. UU. (Odds ratio [OR] 3 · 08 [IC 95% 2 · 52–3 · 77]) , y los patrocinadores que ejecutan un gran número de ensayos fueron significativamente más propensos a cumplir que los patrocinadores más pequeños (OR 11 · 84 [9 · 36–14 · 99]). El retraso medio desde la fecha de finalización primaria hasta la fecha de presentación fue de 424 días (IC del 95%: 412–435), 59 días más que el requisito de notificación legal de 1 año.
Interpretación
El cumplimiento de la FDAAA 2007 es deficiente y no mejora. Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que evalúa completamente el cumplimiento de la Regla Final de la FDAAA 2007. Es probable que el cumplimiento deficiente refleje la falta de cumplimiento por parte de los reguladores. Se requiere la aplicación efectiva y la acción de los patrocinadores; hasta entonces, una auditoría pública abierta de cumplimiento para cada patrocinador individual puede ayudar. Mantendremos datos de cumplimiento actualizados para cada patrocinador individual y prueba en fdaaa.trialstracker.net .
Fondos
Fundación Laura y John Arnold.
Referencias
- 1)
Aumentar el valor y reducir el desperdicio en la investigación biomédica: ¿quién escucha?
Lanceta. 2016; 387 : 1573-1586
- 2)
Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial: principios éticos para la investigación médica en seres humanos.
JAMA 2013; 310 : 2191-2194
- 3)
Declaración de la OMS sobre divulgación pública de resultados de ensayos clínicos.http://www.who.int/ictrp/results/WHO_Statement_results_reporting_clinical_trials.pdfFecha: 14 de abril de 2015Fecha de acceso: 9 de enero de 2020
- 4)
Revisión sistemática de la evidencia empírica del sesgo de publicación del estudio y el sesgo de informe de resultados: una revisión actualizada.
Más uno. 2013; 8 e66844
- 5)
Alcance de la no publicación en cohortes de estudios aprobados por comités de ética de investigación o incluidos en registros de ensayos.
Más uno. 2014; 9 e114023
- 6)
Ley de enmiendas de la Administración de Alimentos y Medicamentos de 2007.https://www.gpo.gov/fdsys/pkg/PLAW-110publ85/pdf/PLAW-110publ85.pdfFecha: 27 de septiembre de 2007Fecha de acceso: 9 de enero de 2020
- 7)
Directriz de la Comisión: orientación sobre la publicación y publicación de información relacionada con los resultados de ensayos clínicos en relación con la aplicación del artículo 57, apartado 2, del Reglamento (CE) no 726/2004 y del artículo 41, apartado 2, del Reglamento (CE) no 1901 / 2006
Oficial J Eur Union. 2012; 55 : 7-10
- 8)
Cumplimiento del requisito de informar resultados en el registro de ensayos clínicos de la UE: estudio de cohortes y recurso web.
BMJ. 2018; 362 k3218
- 9)
Tendencias en el registro mundial de ensayos clínicos: un análisis del número de ensayos clínicos registrados en diferentes partes del mundo desde 2004 hasta 2013.
BMJ Open. 2015; 5 e008932
- 10)
Las 10 principales compañías farmacéuticas de 2019. GEN: Noticias de ingeniería genética y biotecnología.https://www.genengnews.com/a-lists/top-10-pharma-companies-of-2019/Fecha: 18 de noviembre de 2019Fecha de acceso: 9 de diciembre de 2019
- 11)
Cumplimiento con los informes de resultados en ClinicalTrials.gov.
N Engl J Med. 2015; 372 : 1031-1039
- 12)
Cumplimiento con la notificación obligatoria de los resultados de los ensayos clínicos en ClinicalTrials.gov: estudio transversal.
BMJ. 2012; 344 d7373
- 13)
Transparencia de ensayos clínicos: una reevaluación del cumplimiento de la industria con los requisitos de registro e informes de ensayos clínicos en los Estados Unidos.
BMJ Open. 2017; 7 e015110
- 14)
Registro de ensayos clínicos y presentación de información de resultados. Regla final
Fed Regist. 2016; 81 : 64981-65157
- 15.
La regla propuesta para el registro de ensayos clínicos en EE. UU. Y la presentación de resultados.
N Engl J Med. 2015; 372 : 174-180
- dieciséis.
Informes de ensayos en ClinicalTrials.gov: la regla final.
N Engl J Med. 2016; 375 : 1998-2004
- 17)
FDAAA TrialsTracker: una herramienta informática en vivo para controlar el cumplimiento de los requisitos de la FDA para informar los resultados de los ensayos clínicos.
bioRxiv. 2019;( publicado en línea el 18 de octubre ) (preimpresión)
- 18)ClinicalTrials.gov . Lista de verificación para evaluar si un ensayo clínico o estudio es un ensayo clínico aplicable (ACT) bajo 42 CFR 11.22 (b) para ensayos clínicos iniciados a partir del 18 de enero de 2017. https://prsinfo.clinicaltrials.gov/ACT_Checklist.pdf ( accedido el 2 de febrero de 2018).
- 19)ClinicalTrials.gov . Sistema de registro y resultados del protocolo ClinicalTrials.gov : guía del usuario de PRS. https://prsinfo.clinicaltrials.gov/prs-users-guide.html (consultado el 7 de junio de 2019).
- 20)
CamDavidsonPilon / lifelines: v0.22.0 (versión v0.22.0).
Zenodo 2019;( publicado en línea el 3 de julio )
- 21)
ebmdatalab / fdaaa_trends: código para evaluar el cumplimiento de FDAAA 2007 (versión v1.0).
Zenodo 2020;( publicado en línea el 9 de enero )
- 22)
Análisis de tendencias de la FDAAA.
Open Science Framework. 2020;( publicado en línea el 10 de enero )
- 23)
Informar discrepancias entre la base de datos de resultados ClinicalTrials.gov y las publicaciones revisadas por pares.
Ann Intern Med. 2014; 160 : 477-483
- 24)
Calendario y exhaustividad de los resultados de los ensayos publicados en ClinicalTrials.gov y publicados en revistas.
PLoS Med. 2013; 10 e1001566
- 25)
Comparación de eventos adversos graves publicados en ClinicalTrials.gov y publicados en artículos de revistas correspondientes.
BMC Med. 2015; 13 : 189
- 26)
Vinculación de ClinicalTrials.gov y PubMed para realizar un seguimiento de los resultados de los ensayos clínicos de intervención humana.
Más uno. 2013; 8 e68409
- 27)
Actualización de 10 años sobre los resultados del estudio enviados a ClinicalTrials.gov.
N Engl J Med. 2019; 381 : 1966-1974
- 28)
Registro, informe de resultados y sesgo de publicación de ensayos clínicos que respaldan la aprobación de la FDA de medicamentos neuropsiquiátricos antes y después de la FDAAA: un estudio de cohorte retrospectivo.
Juicios 2018; 19 : 581
- 29)
Sesgo de informe en ensayos de intervención de epilepsia completos: un análisis transversal.
Epilepsia Res. 2018; 143 : 1-6
- 30)
Registro e informes de ensayos clínicos: una encuesta de organizaciones académicas en los Estados Unidos.
BMC Med. 2018; 16 : 60
- 31)
Un viaje inacabado a través de incertidumbres.
BMJ. 2004; 328 : 531
- 32)
Estudio de la información presentada por las compañías farmacéuticas a las autoridades que otorgan licencias.
BMJ. 1980; 280 : 833-836
- 33)
Penalidades monetarias civiles anuales ajuste por inflación. Regla final
Fed Regist. 2019; 84 : 59549-59567
- 34)
Sanciones monetarias civiles relacionadas con el banco de datos ClinicalTrials.gov: borrador de orientación para el personal de la FDA, las partes responsables y los remitentes de ciertas solicitudes y presentaciones a la FDA.https://www.fda.gov/media/113361/downloadFecha: 21 de septiembre de 2018Fecha de acceso: 9 de enero de 2020
- 35)
¿Es necesaria la vergüenza? Nuevos usos para una herramienta antigua.
Vintage , Nueva York, NY 2016
- 36)
Revitalizando la ciencia estancada: laboratorios de implementación y un meta-laboratorio para avanzar de manera eficiente la ciencia de la auditoría y la retroalimentación.
BMJ Qual Saf. 2019; 28 : 416-423
Información del artículo
Historia de publicaciones
Publicado: 17 de enero de 2020
Identificación
Derechos de autor
© 2020 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.
ScienceDirect
Summary
Background
Failure to report the results of a clinical trial can distort the evidence base for clinical practice, breaches researchers’ ethical obligations to participants, and represents an important source of research waste. The Food and Drug Administration Amendments Act (FDAAA) of 2007 now requires sponsors of applicable trials to report their results directly onto ClinicalTrials.gov within 1 year of completion. The first trials covered by the Final Rule of this act became due to report results in January, 2018. In this cohort study, we set out to assess compliance.
Methods
We downloaded data for all registered trials on ClinicalTrials.gov each month from March, 2018, to September, 2019. All cross-sectional analyses in this manuscript were performed on data extracted from ClinicalTrials.gov on Sept 16, 2019; monthly trends analysis used archived data closest to the 15th day of each month from March, 2018, to September, 2019. Our study cohort included all applicable trials due to report results under FDAAA. We excluded all non-applicable trials, those not yet due to report, and those given a certificate allowing for delayed reporting. A trial was considered reported if results had been submitted and were either publicly available, or undergoing quality control review at ClinicalTrials.gov. A trial was considered compliant if these results were submitted within 1 year of the primary completion date, as required by the legislation. We described compliance with the FDAAA 2007 Final Rule, assessed trial characteristics associated with results reporting using logistic regression models, described sponsor-level reporting, examined trends in reporting, and described time-to-report using the Kaplan-Meier method.
Findings
4209 trials were due to report results; 1722 (40·9%; 95% CI 39·4–42·2) did so within the 1-year deadline. 2686 (63·8%; 62·4–65·3) trials had results submitted at any time. Compliance has not improved since July, 2018. Industry sponsors were significantly more likely to be compliant than non-industry, non-US Government sponsors (odds ratio [OR] 3·08 [95% CI 2·52–3·77]), and sponsors running large numbers of trials were significantly more likely to be compliant than smaller sponsors (OR 11·84 [9·36–14·99]). The median delay from primary completion date to submission date was 424 days (95% CI 412–435), 59 days higher than the legal reporting requirement of 1 year.
Interpretation
Compliance with the FDAAA 2007 is poor, and not improving. To our knowledge, this is the first study to fully assess compliance with the Final Rule of the FDAAA 2007. Poor compliance is likely to reflect lack of enforcement by regulators. Effective enforcement and action from sponsors is needed; until then, open public audit of compliance for each individual sponsor may help. We will maintain updated compliance data for each individual sponsor and trial at fdaaa.trialstracker.net.
Funding
Laura and John Arnold Foundation.
This article is available free of charge.
Simply log in to access the full article, or register for free if you do not yet have a username and password.
Already registered?
Not yet registered?
References
- 1.
Increasing value and reducing waste in biomedical research: who’s listening?.
Lancet. 2016; 387: 1573-1586
- 2.
World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects.
JAMA. 2013; 310: 2191-2194
- 3.
WHO statement on public disclosure of clinical trial results.http://www.who.int/ictrp/results/WHO_Statement_results_reporting_clinical_trials.pdfDate: April 14, 2015Date accessed: January 9, 2020
- 4.
Systematic review of the empirical evidence of study publication bias and outcome reporting bias—an updated review.
PLoS One. 2013; 8e66844
- 5.
Extent of non-publication in cohorts of studies approved by research ethics committees or included in trial registries.
PLoS One. 2014; 9e114023
- 6.
Food and Drug Administration Amendments Act of 2007.https://www.gpo.gov/fdsys/pkg/PLAW-110publ85/pdf/PLAW-110publ85.pdfDate: Sept 27, 2007Date accessed: January 9, 2020
- 7.
Commission guideline — guidance on posting and publication of result-related information on clinical trials in relation to the implementation of Article 57(2) of Regulation (EC) No 726/2004 and Article 41(2) of Regulation (EC) No 1901/2006.
Official J Eur Union. 2012; 55: 7-10
- 8.
Compliance with requirement to report results on the EU clinical trials register: cohort study and web resource.
BMJ. 2018; 362k3218
- 9.
Trends in global clinical trial registration: an analysis of numbers of registered clinical trials in different parts of the world from 2004 to 2013.
BMJ Open. 2015; 5e008932
- 10.
Top 10 pharma companies of 2019. GEN: Genetic Engineering and Biotechnology News.https://www.genengnews.com/a-lists/top-10-pharma-companies-of-2019/Date: Nov 18, 2019Date accessed: December 9, 2019
- 11.
Compliance with results reporting at ClinicalTrials.gov.
N Engl J Med. 2015; 372: 1031-1039
- 12.
Compliance with mandatory reporting of clinical trial results on ClinicalTrials.gov: cross sectional study.
BMJ. 2012; 344d7373
- 13.
Clinical trial transparency: a reassessment of industry compliance with clinical trial registration and reporting requirements in the United States.
BMJ Open. 2017; 7e015110
- 14.
Clinical trials registration and results information submission. Final Rule.
Fed Regist. 2016; 81: 64981-65157
- 15.
The proposed rule for U.S. clinical trial registration and results submission.
N Engl J Med. 2015; 372: 174-180
- 16.
Trial reporting in ClinicalTrials.gov—the Final Rule.
N Engl J Med. 2016; 375: 1998-2004
- 17.
FDAAA TrialsTracker: a live informatics tool to monitor compliance with FDA requirements to report clinical trial results.
bioRxiv. 2019; (published online Oct 18.) (preprint)
- 18.ClinicalTrials.gov. Checklist for evaluating whether a clinical trial or study is an applicable clinical trial (ACT) under 42 CFR 11.22(b) for clinical trials initiated on or after January 18, 2017. https://prsinfo.clinicaltrials.gov/ACT_Checklist.pdf (accessed Feb 2, 2018).
- 19.ClinicalTrials.gov. ClinicalTrials.gov protocol registration and results system: PRS user’s guide. https://prsinfo.clinicaltrials.gov/prs-users-guide.html (accessed June 7, 2019).
- 20.
CamDavidsonPilon/lifelines: v0.22.0 (version v0.22.0).
Zenodo. 2019; (published online July 3.)
- 21.
ebmdatalab/fdaaa_trends: code to assess compliance with FDAAA 2007 (version v1.0).
Zenodo. 2020; (published online Jan 9.)
- 22.
FDAAA trends analysis.
Open Science Framework. 2020; (published online Jan 10.)
- 23.
Reporting discrepancies between the ClinicalTrials.gov results database and peer-reviewed publications.
Ann Intern Med. 2014; 160: 477-483
- 24.
Timing and completeness of trial results posted at ClinicalTrials.gov and published in journals.
PLoS Med. 2013; 10e1001566
- 25.
Comparison of serious adverse events posted at ClinicalTrials.gov and published in corresponding journal articles.
BMC Med. 2015; 13: 189
- 26.
Linking ClinicalTrials.gov and PubMed to track results of interventional human clinical trials.
PLoS One. 2013; 8e68409
- 27.
10-year update on study results submitted to ClinicalTrials.gov.
N Engl J Med. 2019; 381: 1966-1974
- 28.
Registration, results reporting, and publication bias of clinical trials supporting FDA approval of neuropsychiatric drugs before and after FDAAA: a retrospective cohort study.
Trials. 2018; 19: 581
- 29.
Reporting bias in completed epilepsy intervention trials: a cross-sectional analysis.
Epilepsy Res. 2018; 143: 1-6
- 30.
Clinical trial registration and reporting: a survey of academic organizations in the United States.
BMC Med. 2018; 16: 60
- 31.
An unfinished trip through uncertainties.
BMJ. 2004; 328: 531
- 32.
Study of information submitted by drug companies to licensing authorities.
BMJ. 1980; 280: 833-836
- 33.
Annual civil monetary penalties inflation adjustment. Final Rule.
Fed Regist. 2019; 84: 59549-59567
- 34.
Civil money penalties relating to the ClinicalTrials.gov data bank: draft guidance for FDA staff, responsible parties, and submitters of certain applications and submissions to FDA.
- 35.
Is shame necessary? New uses for an old tool.
Vintage, New York, NY2016
- 36.
Reinvigorating stagnant science: implementation laboratories and a meta-laboratory to efficiently advance the science of audit and feedback.
BMJ Qual Saf. 2019; 28: 416-423
Article Info
Publication History
Published: January 17, 2020
Identification
Copyright
© 2020 Elsevier Ltd. All rights reserved.
ScienceDirect
Linked Articles
Related Specialty Collections
This article can be found in the following collections:
LINK: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)33220-9/fulltext
