El pequeño secreto de los servicios de salud: los resultados de muchos ensayos clínicos no son fiables

Los ensayos clínicos han sido el estándar de oro de las pruebas científicas desde que el cirujano naval escocés el Dr. James Lind realizó el primero mientras intentaba eliminar el escorbuto en 1747 [1]. Hoy día, los ensayos representan decenas de miles de millones de dólares de inversión anual y los investigadores han publicado casi un millón de ensayos hasta la fecha, según el registro más completo, y cada año se añaden 25.000 más [2].

Los ensayos clínicos se dividen en dos categorías: ensayos para asegurar que un tratamiento es adecuado para uso humano y ensayos para comparar diferentes tratamientos existentes y determinar cuál es el más eficaz. La primera categoría está financiada por empresas médicas y ocurre principalmente en laboratorios privados.

La segunda categoría es al menos tan importante, sirve de insumo para que los gobiernos, proveedores de servicios de salud y pacientes tomen decisiones rutinarias. Tiende a tener lugar en las universidades. El desembolso es más pequeño, pero significativo. Por ejemplo, el Instituto Nacional de Investigación en Salud, que coordina y financia la investigación del NHS en Inglaterra, gastó £74 millones en ensayos solo en 2014/15 [3].

Sin embargo, hay un gran problema con estos ensayos financiados con fondos públicos que pocos conocen: un número sustancial, tal vez casi la mitad, produce resultados que son estadísticamente inciertos. Si eso suena chocante, debe serlo [4]. Una gran cantidad de información sobre la efectividad de los tratamientos podría ser incorrecta. ¿Cómo puede ser esto correcto, y qué estamos haciendo al respecto?

El problema de la participación
Los ensayos clínicos examinan los efectos de un fármaco o tratamiento en una muestra adecuada de personas durante un tiempo apropiado. Estos efectos se comparan con un segundo grupo de personas – el “grupo control” – que piensa que está recibiendo el mismo tratamiento, pero generalmente está tomando un placebo o un tratamiento alternativo. Los participantes son asignados a grupos al azar, por lo tanto, hablamos de ensayos aleatorios controlados.

Si hay muy pocos participantes en un ensayo, es posible que los investigadores no puedan asegurar la validez de los resultados, aunque detecten una diferencia. Antes de comenzar un ensayo, tienen que calcular el tamaño apropiado de la muestra estableciendo los niveles sobre la diferencia y variación mínima en los resultados, entre los dos grupos, que se considerarían clínicamente importantes en la población que se estudia. Los investigadores publican esto junto con los resultados del ensayo para permitir que cualquier estadístico compruebe sus cálculos.

Las primeras etapas de los ensayos tienen menos problemas de reclutamiento. Los estudios preclínicos incluyen animales y durante las etapas posteriores pagan bien a la gente que participa y no necesitan muchos participantes. En los ensayos para probar la efectividad de los tratamientos, es más difícil reclutar y retener a las personas. Se necesitan muchas más personas y por lo general tienen que comprometerse por períodos más largos. Pagar a tantas personas grandes sumas sería un mal uso del dinero público, por no hablar de cuestiones éticas relacionadas con la coerción.

Para dar un ejemplo, el ensayo de Add-Aspirin se lanzó a principios de este año en el Reino Unido para investigar si la aspirina puede evitar que ciertos cánceres comunes regresen después del tratamiento [5]. Se quieren reclutar 11.000 pacientes en el Reino Unido y en India. Suponiendo que sólo se recluten 8.000, los hallazgos podrían terminar estando mal. El problema es que algunos de estos estudios siguen siendo tratados como definitivos a pesar de que el número de participantes es muy reducido para llegar a resultados inequívocos.

La parte científica
Un estudio grande examinó los ensayos realizados entre 1994 y 2002 financiados por dos de los mayores organismos de financiación del Reino Unido y encontró que menos de un tercio (31%) reclutó los pacientes que necesitaban [6]. Un poco más de la mitad (53%) recibieron una prórroga de tiempo o dinero, pero el 80% nunca alcanzó su objetivo. Al hacer un seguimiento de las actividades de los mismos financiadores entre 2002 y 2008, solo el 55% de los ensayos llegaron a reclutar el número propuesto [6]. El resto recibió prórrogas, pero el reclutamiento siguió siendo insuficiente para cerca de la mitad.

La mejora entre estos estudios se debe probablemente a las Unidades de Ensayos Clínicos (Clinical Trials Units) del Reino Unido y las redes de investigación, que se crearon para mejorar la calidad de todos los ensayos mediante la prestación de asesoría científica [7]. Aun así, casi la mitad de los ensayos en el Reino Unido parecen todavía tener problemas de reclutamiento. Peor aún, el Reino Unido es un líder mundial en conocimiento sobre ensayos clínicos. En otros lugares, las posibilidades de encontrar equipos de ensayos clínicos que no sigan las mejores prácticas de investigación son mucho mayores.

El camino a seguir
Hay muy poca evidencia sobre cómo hacer bien el reclutamiento [8]. La única intervención práctica con evidencia convincente de éxito está en un documento que pronto se va a publicar que muestra que las llamadas por teléfono a las personas que no responden a las invitaciones por correo, consigue un aumento del reclutamiento de un 6%.

Otras dos intervenciones funcionan pero tienen grandes desventajas, tales como dejar que los reclutados sepan que están en el grupo control o en el grupo de prueba [8]. Esto significa que hay que prescindir completamente de que los ensayos sean ciegos, un principio básico para la mayoría de los ensayos clínicos, por lo que es posible que no valga la pena [9].

¿La píldora azul o la roja?
Muchos investigadores creen que la solución es integrar los estudios de reclutamiento en los ensayos para mejorar la manera en que identificamos, abordamos y discutimos la participación con la gente. Pero los organismos que financian los ensayos no tienen muchos recursos adicionales, por lo que hay que centrarse en proyectos cuyos resultados podrían integrarse rápidamente en la atención clínica. Estudiar la metodología de reclutamiento puede tener un enorme potencial, pero está fuera de la atención clínica, por lo que no cae en esa categoría.

Otros están trabajando en proyectos para compartir la evidencia de cómo reclutar más efectivamente con los equipos de ensayos clínicos más ampliamente. Por ejemplo, estamos trabajando con colegas en Irlanda y en otros lugares para vincular la investigación en las causas de los problemas de reclutamiento con las nuevas intervenciones diseñadas para ayudar.

Mientras tanto, un equipo de la Universidad de Bristol ha desarrollado un enfoque que ha cambiado completamente el reclutamiento en algunos ensayos, sencillamente hablando con los equipos de investigación para resolver problemas potenciales. Esto es extremadamente prometedor pero requeriría un cambio radical en la práctica del investigador para mejorar los resultados en todos los ensayos.

Y aquí llegamos al problema subyacente: resolver el reclutamiento no parece ser considerado como alta prioridad en términos de política. El Reino Unido está a la vanguardia, pero es un progreso lento. Probablemente haríamos más para mejorar la salud si no se financiaran nuevas evaluaciones de tratamiento durante un año y en su lugar se pusiera toda la financiación en métodos de investigación. Hasta que no seamos capaces de abordar este problema, no podemos confiar en gran parte de los datos que nos están dando los investigadores. Lo mejor será que esto se convierta cuanto antes en la primera prioridad.