Vacunación contra el SARS-CoV-2 y miocarditis en un estudio de cohorte nórdico de 23 millones de residentes

Investigación original 20 de abril  de 2022

Øystein Karlstad, MScPharm, PhD1Petteri Hovi, MD, PhD2Anders Husby, MD, PhD3,4y otrosDr. Tommi Härkänen2Randi Marie Selmer, Maestría en Ciencias, Doctorado1Nicklas Pihlström, MSc5Jørgen Vinsløv Hansen, MSc, PhD3Hanna Nohynek, MD, PhD6Nina Gunnes, Maestría en Ciencias, Doctorado1,7Anders Sundström, BA, PhD8Jan Wohlfahrt, MSc, DMSC3Tuomo A. Nieminen, MSocSc9María Grünewald, MSc, PhD5Hanne Løvdal Gulseth, MD, PhD1Anders Hviid, MSc, DMSC3,10Rickard Ljung, MD, PhD, MPH8,11afiliaciones de autorInformación del artículoJAMA Cardiol. Publicado en línea el 20 de abril de 2022. doi:10.1001/jamacardio.2022.0583Centro de recursos de COVID-19icono de comentario editorial EditorialComentarioicono de artículos relacionados RelacionadaArtículos

Puntos clave

Pregunta   ¿La vacuna contra el ARN mensajero (ARNm) del SARS-CoV-2 está asociada con el riesgo de miocarditis?

Hallazgos   En un estudio de cohorte de 23,1 millones de residentes en 4 países nórdicos, el riesgo de miocarditis después de la primera y segunda dosis de las vacunas de ARNm del SARS-CoV-2 fue más alto en hombres jóvenes de 16 a 24 años después de la segunda dosis. Para los hombres jóvenes que recibieron 2 dosis de la misma vacuna, los datos fueron compatibles con entre 4 y 7 eventos en exceso en 28 días por 100 000 vacunados después de la segunda dosis de BNT162b2, y entre 9 y 28 por 100 000 vacunados después de la segunda dosis de mRNA-1273 .

Significado   El riesgo de miocarditis en este gran estudio de cohorte fue más alto en hombres jóvenes después de la segunda dosis de la vacuna contra el SARS-CoV-2, y este riesgo debe equilibrarse con los beneficios de proteger contra la enfermedad grave de COVID-19.Resumen

Importancia   Han surgido informes de miocarditis después de la vacunación con ARN mensajero (ARNm) del SARS-CoV-2.

Objetivo   Evaluar los riesgos de miocarditis y pericarditis después de la vacunación contra el SARS-CoV-2 por producto de vacuna, número de dosis de vacunación, sexo y edad.

Diseño, entorno y participantes   Se realizaron cuatro estudios de cohortes de acuerdo con un protocolo común y los resultados se combinaron mediante un metanálisis. Los participantes fueron 23 122 522 residentes de 12 años o más. Fueron seguidos desde el 27 de diciembre de 2020 hasta el incidente de miocarditis o pericarditis, censura o finalización del estudio (5 de octubre de 2021). Los datos sobre las vacunas contra el SARS-CoV-2, los diagnósticos hospitalarios de miocarditis o pericarditis y las covariables de los participantes se obtuvieron de registros de salud nacionales vinculados en Dinamarca, Finlandia, Noruega y Suecia.

Exposiciones   Los períodos de riesgo de 28 días posteriores a la fecha de administración de la primera y segunda dosis de una vacuna contra el SARS-CoV-2, incluidos BNT162b2, mRNA-1273 y AZD1222 o combinaciones de los mismos. Se definió como esquema homólogo recibir el mismo tipo de vacuna para las dosis 1 y 2.

Principales resultados y medidas Los   eventos de resultado de incidentes se definieron como la fecha de la primera admisión hospitalaria del paciente hospitalizado en función del diagnóstico de alta primario o secundario por miocarditis o pericarditis a partir del 27 de diciembre de 2020 en adelante. El resultado secundario fue la combinación de miocarditis o pericarditis de la atención hospitalaria ambulatoria o hospitalaria. La regresión de Poisson arrojó razones de tasas de incidencia ajustadas (TIR) ​​y tasas de exceso con IC del 95 %, comparando las tasas de miocarditis o pericarditis en el período de 28 días después de la vacunación con las tasas entre personas no vacunadas.

Resultados  Entre 23 122 522 residentes nórdicos (81 % vacunados al final del estudio; 50,2 % mujeres), se identificaron 1077 incidentes de miocarditis y 1149 incidentes de pericarditis. Dentro del período de 28 días, para hombres y mujeres de 12 años o más combinados que recibieron un programa homólogo, la segunda dosis se asoció con un mayor riesgo de miocarditis, con RRI ajustada de 1,75 (IC del 95 %, 1,43-2,14) para BNT162b2 y 6,57 (IC del 95 %, 4,64-9,28) para mRNA-1273. Entre los hombres de 16 a 24 años de edad, las TIR ajustadas fueron 5,31 (IC 95 %, 3,68-7,68) para una segunda dosis de BNT162b2 y 13,83 (IC 95 %, 8,08-23,68) para una segunda dosis de mRNA-1273, y los números del exceso de eventos fue de 5,55 (IC del 95 %, 3,70-7,39) eventos por 100 000 vacunados después de la segunda dosis de BNT162b2 y 18,39 (9,05-27,72) eventos por 100 000 vacunados después de la segunda dosis de mRNA-1273.

Conclusiones y relevancia   Los resultados de este gran estudio de cohortes indicaron que tanto la primera como la segunda dosis de vacunas de ARNm se asociaron con un mayor riesgo de miocarditis y pericarditis. Para las personas que recibieron 2 dosis de la misma vacuna, el riesgo de miocarditis fue mayor entre los hombres jóvenes (de 16 a 24 años) después de la segunda dosis. Estos hallazgos son compatibles con entre 4 y 7 eventos en exceso en 28 días por 100 000 vacunados después de BNT162b2, y entre 9 y 28 eventos en exceso por 100 000 vacunados después de mRNA-1273. Este riesgo debe equilibrarse con los beneficios de la protección contra la enfermedad grave de COVID-19.Introducción

La Agencia Europea de Medicamentos y la Comisión Europea han aprobado, en octubre de 2021, 4 vacunas contra el SARS-CoV-2: BNT162b2 (Pfizer-BioNTech), mRNA-1273 (Moderna), AZD1222 (AstraZeneca) y Ad26.COV2.S (Janssen). ). Los países nórdicos han utilizado principalmente las vacunas de 2 ARN mensajero (ARNm) BNT162b2 y ARNm-1273. Estas vacunas han demostrado ser eficaces y seguras, aunque se han comunicado casos de miocarditis o pericarditis durante las primeras semanas tras la vacunación. 1

Los informes de casos, los datos de vigilancia y otros informes de los EE. UU., Israel y Canadá indican un mayor riesgo de miocarditis después de la vacunación con vacunas de ARNm de SARS-CoV-2, más alto después de la segunda dosis, especialmente en hombres más jóvenes. 2 – 9 Los datos de Canadá y Francia indican más casos de miocarditis después de mRNA-1273 que después de BNT162b2, pero esto queda por dilucidar. 10 , 11

En estudios de cohortes a nivel nacional en Dinamarca, Finlandia, Noruega y Suecia, evaluamos los riesgos de miocarditis y pericarditis después de la vacunación contra el SARS-CoV-2 en una población combinada de 23,1 millones de personas. Registros nacionales de alta calidad nos permitieron evaluar el riesgo por producto vacunal, número de dosis de vacunación, sexo y edad.MétodosConfiguración y fuentes de datos

Realizamos estudios de cohortes basados ​​en la población en 4 países nórdicos (Dinamarca, Finlandia, Noruega y Suecia) utilizando datos vinculados de registros de salud nacionales sobre vacunación contra el SARS-CoV-2, diagnósticos de miocarditis y pericarditis, y otras covariables (eMethods en el Suplemento ) . A todos los residentes nórdicos se les asigna un identificador personal único al nacer o al inmigrar, lo que permite la vinculación determinista entre registros. Estos países tienen sistemas de atención médica universales y financiados con impuestos, y la notificación a los registros nacionales es obligatoria, lo que brinda un seguimiento casi completo de todos los residentes a lo largo del tiempo. 12 , 13Cada estudio de cohorte se analizó por separado de acuerdo con un protocolo común y los resultados se combinaron mediante metanálisis. Sobre la base de la legislación vigente en cada uno de los países, esta investigación basada en registros se realizó de acuerdo con las leyes, reglamentos y permisos de las autoridades, y no se aplicó el consentimiento informado de las personas (eMethods en el Suplemento ). 14 Se eliminó el requisito de obtener el consentimiento informado porque todos los datos están disponibles públicamente. Este estudio siguió la pauta de informes de Fortalecimiento de la elaboración de informes de estudios observacionales en epidemiología ( STROBE ).Población de estudio

Se incluyeron todas las personas que cumplieron 12 años o más en 2021, eran residentes el 1 de enero de 2017 y estaban vivas y aún residían en el país el 27 de diciembre de 2020. Se excluyeron 20 211 personas con cualquier miocarditis o pericarditis en pacientes hospitalizados o ambulatorios. atención hospitalaria del 1 de enero de 2017 al 26 de diciembre de 2020 (eMethods en el Suplemento ).Vacunación SARS-CoV-2

Los países nórdicos implementaron campañas nacionales de vacunación contra el SARS-CoV-2 desde el 27 de diciembre de 2020, brindando vacunas gratuitas a todos los residentes. Se implementaron planes de distribución por etapas, priorizando la vacunación de las personas con mayor riesgo de complicaciones de COVID-19 (es decir, residentes de hogares de ancianos, trabajadores de la salud y adultos mayores). Dinamarca, Finlandia y Noruega usaron casi exclusivamente vacunas de ARNm después de la interrupción total o parcial de AZD1222 en marzo de 2021 debido a eventos graves pero raros de trombosis con trombocitopenia. 15 , 16Suecia usó AZD1222 para la mayoría de la población mayor de 64 años y vacunas de ARNm en otros grupos de edad. La vacuna Ad26.COV2.S tuvo un uso muy limitado. Los países nórdicos vacunaron aproximadamente 6 veces más personas con BNT162b2 que con mRNA-1273 debido a la mayor disponibilidad de la primera vacuna. Estudiamos el riesgo de miocarditis y pericarditis en períodos de riesgo de 28 días después de la fecha de administración de la primera y segunda dosis con BNT162b2, mRNA-1273 y AZD1222 ( Figura 1 ). Se definió como esquema homólogo recibir el mismo tipo de vacuna para las dosis 1 y 2.Miocarditis y Pericarditis

Los eventos de resultado incidentes se definieron como la fecha del primer ingreso hospitalario por miocarditis o pericarditis a partir del 27 de diciembre de 2020 en adelante. El resultado primario fue un diagnóstico principal o secundario de miocarditis al alta de la atención hospitalaria. Los resultados secundarios fueron un diagnóstico principal o secundario de pericarditis (atención hospitalaria para pacientes hospitalizados) y un diagnóstico principal o secundario de cualquier afección (miocarditis o pericarditis) combinados de la atención hospitalaria para pacientes hospitalizados o ambulatorios (eTabla 1 en el Suplemento ).covariables

Usamos las siguientes covariables para el ajuste y la estratificación: sexo, edad, período de calendario, estado del trabajador de la salud, residente de un hogar de ancianos y 5 comorbilidades (enfermedad pulmonar, enfermedad renal, enfermedad autoinmune, enfermedad cardiovascular o diabetes y cáncer) definidas por diagnósticos antes del inicio del seguimiento (eTabla 2 del Suplemento ). También ajustamos para la infección por SARS-CoV-2 verificada antes del 27 de diciembre de 2020, mientras que la infección después de esta fecha fue un evento de censura. Definimos tener SARS-CoV-2 como la fecha de la muestra de una reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa positiva o una prueba de flujo lateral.Análisis estadístico

Aprovechamos la información longitudinal en nuestras cohortes nacionales para calcular el tiempo-persona exacto no vacunado y vacunado en riesgo para cada individuo ( Figura 1 ). Comenzamos el seguimiento el 27 de diciembre de 2020. Cada individuo fue seguido hasta el primer evento de interés de resultado o un evento de censura, definido como la primera aparición de un resultado positivo de la prueba para la infección por SARS-CoV-2, recibiendo Ad26.COV2.S vacuna, recibir una tercera dosis de cualquier vacuna contra el SARS-CoV-2, emigración, muerte o finalización del estudio específico del país (a más tardar el 5 de octubre de 2021). Los individuos aportaron tiempo-persona como no vacunados hasta la primera vacunación. Después de cada primera o segunda dosis, los individuos aportaron tiempo-persona en un período de interés de riesgo principal definido desde el día 0 hasta el día 28 inclusive ( Figura 1). Los períodos de seguimiento resultantes y el número de casos de miocarditis y pericarditis se agregaron para todos los individuos según el estado de vacunación (es decir, no vacunados, período de riesgo después de la primera dosis y período de riesgo después de la segunda dosis).

Usamos la regresión de Poisson para el número de eventos para estimar las razones de tasas de incidencia (TIR) ​​con IC del 95 %, comparando las tasas en los períodos de riesgo después de la vacunación con las tasas en los períodos sin vacunar. Tomamos en cuenta los posibles factores de confusión mediante el ajuste en 3 modelos. El modelo 1 incluyó ajuste por sexo y grupo de edad (12-15, 16-19, 20-24, 25-29, 30-39, 40-64 y ≥65 años). El modelo 2 incluyó el ajuste como en el modelo 1 y para el estado del trabajador de la salud, residente de un hogar de ancianos y las comorbilidades antes mencionadas. El modelo 3 incluyó el ajuste como en el modelo 2 y por períodos calendario (diciembre a marzo, abril a junio y julio hasta el final del estudio). Usamos el modelo 2 en los análisis principales, mientras que los modelos 1 y 3 se usaron para los análisis de sensibilidad. Incluimos resultados de subgrupos según sexo y edad (12-15, 16-24, 25-39 y ≥40 años).Metanálisis

Los metanálisis de las estimaciones de la TIR se basaron en modelos de efectos aleatorios implementados mediante el paquete mixmeta 17 de la R.18 Probamos la homogeneidad de las estimaciones específicas de cada país mediante la prueba Q de Cochran , 19 calculamos las tasas de incidencia agrupadas mediante la suma de eventos y años-persona en los países, y calculó las tasas de exceso agrupadas utilizando las tasas de incidencia agrupadas y las estimaciones de la TIR. Para los IC, utilizamos el método delta, asumiendo la independencia de las tasas de incidencia y las estimaciones de la TIR.Análisis complementarios

En un análisis complementario, estudiamos la miocarditis incidente dentro de los 28 días posteriores a la infección por SARS-CoV-2 desde el 1 de agosto de 2020 hasta el final del estudio. También estudiamos el riesgo de miocarditis o pericarditis en un período de riesgo más corto de 7 días. Además, entre los casos de miocarditis, estimamos la proporción de pacientes dados de alta el día 4 o más tarde y la proporción de casos en los que el paciente falleció dentro de los 28 días posteriores a la fecha de ingreso, utilizando el estimador de Kaplan-Meier. Entre los casos de miocarditis después de la vacunación, calculamos la mediana del tiempo desde la vacunación hasta el resultado (fecha de ingreso hospitalario).Resultados

En 4 países nórdicos, 23 122 522 residentes (49,8 % hombres y 50,2 % mujeres) fueron seguidos desde el 27 de diciembre de 2020 hasta el 5 de octubre de 2021, a más tardar. Al final del estudio, 17 129 982 residentes (74 %) habían recibido 2 dosis y 1 681 930 residentes (7 %) habían recibido 1 dosis de vacunas contra el SARS-CoV-2. Al final del estudio, 487 751 de 1 238 004 personas (39%) de 12 a 15 años, 2 009 995 de 2 675 558 personas (75%) de 16 a 24 años, 3 736 517 de 5 046 164 personas ( 74%) de 25 a 39 años, y 12 579 805 de 14 162 796 personas (89%) de 40 años o más habían recibido al menos 1 dosis de una vacuna contra el SARS-CoV-2 ( Tabla 1 ; eTabla 3 en el Suplemento ).Miocarditis y pericarditis durante el seguimiento

Durante los períodos de riesgo de 28 días posteriores a la vacunación y durante los períodos sin vacunar (13 millones de años-persona en total), observamos 1077 casos incidentes de miocarditis y 1149 casos incidentes de pericarditis. Las tasas de incidencia de miocarditis durante el período sin vacunación fueron de 9,7 por 100 000 años-persona para los hombres y de 4,3 por 100 000 años-persona para las mujeres ( Tabla 2 ). Entre las personas de 16 a 24 años, las tasas de incidencia fueron de 18,8 por 100 000 años-persona para los hombres y de 4,4 por 100 000 años-persona para las mujeres. Las tasas de incidencia de pericarditis aumentaron con la edad (eTabla 4 en el Suplemento ).Vacunación y Miocarditis

Durante el período de riesgo de 28 días, observamos 105 casos de miocarditis luego de la administración de la primera dosis de BNT162b2 y 115 casos de miocarditis luego de la segunda dosis. También observamos 15 casos de miocarditis luego de la administración de la primera dosis de mRNA-1273 y 60 casos de miocarditis luego de la segunda dosis.

Las TIR ajustadas que compararon los períodos de riesgo de 28 días después de la primera y la segunda dosis en comparación con los períodos sin vacunación fueron 1,38 (IC del 95 %, 1,12-1,69) para la primera dosis de BNT162b2 y 1,75 (IC del 95 %, 1,43-2,14) para la segunda dosis y 1,16 (IC del 95 %, 0,69-1,93) para la primera dosis de mRNA-1273 y 6,57 (IC del 95 %, 4,64-9,28) para la segunda dosis. Entre los hombres, después de la primera y la segunda dosis, las TIR ajustadas fueron 1,40 (IC 95 %, 1,09-1,80) para la primera dosis de BNT162b2 y 2,04 (IC 95 %, 1,61-2,58) para la segunda dosis, y 1,45 (IC 95 %, 1,09-1,80) para la segunda dosis. IC, 0,84-2,52) para la primera dosis de mRNA-1273 y 8,55 (IC 95%, 6,40-11,41) para la segunda dosis. Entre las mujeres, después de la primera y la segunda dosis, las RRI ajustadas fueron 1,46 (IC del 95 %, 1,01-2,11) para la primera dosis de BNT162b2 y 1,25 (IC del 95 %, 0,77-2,05) para la segunda dosis, y 1,45 (IC del 95 %, 0,77-2,05) para la segunda dosis. IC, 0,35-5.

Entre los hombres de 16 a 24 años de edad, las RRI ajustadas para la miocarditis fueron 5,31 (IC del 95 %, 3,68-7,68) para una segunda dosis de BNT162b2 y 13,83 (IC del 95 %, 8,08-23,68) para una segunda dosis de mRNA-1273 . Para las mujeres, las TIR ajustadas comparativas fueron más bajas ( Tabla 2 , Figura 2 , Figura 3 ; eFigura 1 en el Suplemento ).

También estimamos el exceso de eventos de miocarditis por cada 100 000 vacunados en los períodos de riesgo de 28 días. Entre todos los hombres, estos números fueron 0,27 (IC 95 %, 0,09-0,46) eventos después de la primera dosis de BNT162b2 y 0,67 (IC 95 %, 0,46-0,88) eventos después de la segunda dosis, y 0,33 (IC 95 %, −0,11 a 0,78) eventos después de la primera dosis de mRNA-1273 y 4,97 (IC del 95 %, 3,62-6,32) eventos después de la segunda dosis. Entre todas las mujeres, el exceso de eventos por cada 100 000 vacunados en los períodos de riesgo de 28 días fue de 0,15 (95 % IC, 0,02-0,28) eventos después de la primera dosis de BNT162b2 y 0,09 (95 % IC, −0,09 a 0,26) eventos después de la segunda dosis, y 0,05 (IC del 95 %, -0,13 a 0,23) eventos después de la primera dosis de mRNA-1273 y 0,48 (IC del 95 %, 0,07-0,89) eventos después de la segunda dosis ( Tabla 2 ).

Entre los hombres de 16 a 24 años de edad, el exceso de eventos de miocarditis por cada 100 000 vacunados en los períodos de riesgo de 28 días después de la primera dosis de BNT162b2 fue de 1,55 (IC del 95 %, 0,70-2,39) eventos y después de la segunda dosis fue 5,55 (IC del 95 %, 3,70-7,39) eventos, y fue de 1,75 (IC del 95 %, -0,20 a 3,71) eventos después de la primera dosis de ARNm-1273 y de 18,39 (IC del 95 %, 9,05-27,72) eventos después de la segunda dosis ( Tabla 2 ).

Para un programa heterólogo (1 dosis con BNT162b2 y la otra dosis con mRNA-1273), se produjeron 38 casos de miocarditis (34 hombres) después de la segunda dosis, con un exceso de eventos en hombres de 10,34 (IC del 95 %, 6,86-13,83). ) eventos. En varones de 16 a 24 años se presentaron 17 casos de miocarditis, con un exceso de eventos de 27,49 (IC 95%, 14,41-40,56) eventos ( Tabla 2 ).Vacunación y Pericarditis

La pericarditis en los hombres siguió un patrón similar a la miocarditis según el producto vacunal y la edad, pero con TIR más bajas. La pericarditis fue rara en mujeres de 12 a 39 años. Entre los hombres de 16 a 24 años de edad, el exceso de eventos de pericarditis dentro del período de riesgo de 28 días fue de 7,39 por 100 000 vacunados (IC del 95 %, 1,46-13,32) eventos para la segunda dosis de ARNm-1273 (eTablas 4 y 5 en el Suplemento ).Vacunación y Miocarditis o Pericarditis Combinada

Las TIR de miocarditis o pericarditis combinadas entre hombres de 16 a 24 años fueron ligeramente más altas que las de miocarditis ( Tabla 3 ). En los hombres de 25 a 39 años, las TIR fueron generalmente más bajas. Entre las mujeres de 16 a 24 años, las TIR fueron similares a las de los hombres pero con menos eventos. Entre los varones de 12 a 15 años, la TIR bruta se basó en muy pocos eventos entre la población vacunada (eTabla 6 en el Suplemento ).Infección por SARS-CoV-2 y miocarditis

Durante el período de riesgo de 28 días después de una prueba positiva de SARS-CoV-2, hubo 73 casos de miocarditis. El exceso de eventos de miocarditis fue de 3,26 (IC 95 %, 1,90-4,61) eventos por 100 000 personas con un resultado positivo en la prueba entre todos los hombres, y 1,37 (IC 95 %, −0,14 a 2,87) eventos por 100 000 personas con una prueba positiva resultado entre los varones de 16 a 24 años (eTabla 7 en el Suplemento ).Análisis complementarios

Las TIR y las tasas de exceso se atenuaron levemente cuando el modelo 1 se complementó con otras covariables (modelo 2) y se atenuaron aún más cuando se agregó el período calendario (modelo 3) (eFigura 2 y eTabla 5 en el Suplemento ). Entre los hombres de 16 a 24 años, el ajuste por período de calendario (modelo 3) arrojó estimaciones puntuales inestables con IC amplios para la segunda dosis de mRNA-1273. La heterogeneidad de los análisis entre países no fue estadísticamente significativa (eFigura 2 en el Suplemento ); por lo tanto, presentamos los resultados como estimaciones agrupadas de 4 países de TIR y tasas de exceso.

De los 213 casos de miocarditis en la ventana de riesgo de 28 días después de una segunda dosis de vacunación con ARNm de SARS-CoV-2, 135 eventos ocurrieron dentro de la primera semana, lo que produjo RRP más altas en el período de riesgo de 7 días ( Tabla 2 ; eTabla 8 en el Suplemento ). Entre los hombres de 16 a 24 años, las TIR ajustadas fueron 12,50 (8,24-18,96) para una segunda dosis de BNT162b2 y 38,29 (21,95-66,80) para una segunda dosis de mRNA-1273.

Para los hombres de 12 a 39 años, la mediana de tiempo específica del país hasta el ingreso hospitalario por casos de miocarditis fue de 3 a 7 días (eTabla 9 en el Suplemento ). Las condiciones comórbidas no difirieron notablemente entre los casos de miocarditis vacunados y no vacunados (eTabla 10 en el Suplemento ). La duración media de la estancia hospitalaria fue de 4 a 5 días tanto para los casos vacunados como para los no vacunados (eTabla 11 en el Suplemento ). Para todos los grupos de edad, la mortalidad a los 28 días de los casos no vacunados con miocarditis fue del 0,8 % (IC del 95 %, 0,3 %-2,0 %) y varió del 0,2 % (IC del 95 %, 0,0 %-0,4 %) después de la segunda dosis de BNT162b2 al 4,5 % (IC del 95 %, 0,0 %-13,2 %) después de la segunda dosis de mRNA-1273; no hubo muertes entre los casos de pacientes menores de 40 años (eTabla 11 en el Suplemento).Discusión

Este estudio de cohorte de 23,1 millones de residentes en 4 países nórdicos mostró tasas más altas de miocarditis y pericarditis dentro de los 28 días posteriores a la vacunación con las vacunas de ARNm del SARS-CoV-2 en comparación con la no vacunación. Los riesgos de miocarditis y pericarditis fueron más altos dentro de los primeros 7 días de la vacunación, aumentaron con todas las combinaciones de vacunas de ARNm y fueron más pronunciados después de la segunda dosis. Una segunda dosis de mRNA-1273 tuvo el riesgo más alto de miocarditis y pericarditis, y los hombres jóvenes de 16 a 24 años tuvieron el riesgo más alto.

La miocarditis después de la vacunación con ARNm fue rara en esta cohorte de estudio e incluso entre los hombres jóvenes. El riesgo de miocarditis después de las vacunas de ARNm ha sido evaluado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU., que concluyó que los beneficios de la vacunación superan los riesgos y autorizó completamente el uso de ARNm-1273 en personas de 18 años o más y BNT162b2 en personas de 16 años. o mayor. Además, BNT162b2 está autorizado para uso de emergencia en niños de 5 años o más. 20 , 21 La Agencia Europea de Medicamentos concluyó que los beneficios de la vacunación superan los riesgos y aprobó mRNA-1273 para uso en personas de 12 años o más y BNT162b2 para personas de 5 años o más. 22 , 23 Además, un comentario publicado por el American College of Cardiology24 evaluaron el riesgo de miocarditis asociado a la vacuna y concluyeron que los beneficios de la vacunación superan los riesgos. Hasta enero de 2022, ha habido casi 5,8 millones de muertes asociadas con COVID-19 en todo el mundo desde el comienzo de la pandemia. 25 Todas las vacunas de ARNm de SARS-CoV-2 actualmente disponibles son altamente efectivas contra el COVID-19 grave y brindan cierta protección contra la transmisión y la infección. 26 – 28 Existe alguna evidencia de que la vacuna mRNA-1273, posiblemente debido a su mayor concentración de mRNA, está asociada con una mayor inmunogenicidad y eficacia. 29 , 30Esta respuesta inmunitaria más profunda podría ser una de las razones del mayor riesgo de miocarditis, pero esta hipótesis debe investigarse más a fondo.

Nuestros hallazgos son consistentes con un mayor riesgo después de la segunda dosis y un mayor riesgo en hombres jóvenes. 2 , 3 , 10 , 11 , 31 – 36 Exceso de eventos en 28 días en hombres de 16 a 24 años de 5,55 eventos por 100 000 vacunados después de la segunda dosis con BNT162b2 y 18,39 eventos por 100 000 vacunados después de la segunda dosis con mRNA- 1273 están entre los más altos reportados. 3 , 4 , 32 , 33 Nuestro hallazgo de un mayor riesgo de miocarditis después de mRNA-1273 que después de BNT162b2 en este grupo está en línea con los datos de EE. UU., Canadá, Francia e Inglaterra. 5 , 10 ,11 , 33 , 35 En comparación con estudios previos, tuvimos la ventaja de los datos analizados de acuerdo con un protocolo común de 4 países diferentes, y que mostraron direcciones similares de asociaciones, a pesar de las diferencias considerables en los niveles previos de infección por SARS-CoV-2 y el confinamiento. políticasFortalezas y limitaciones

Las principales fortalezas de nuestro estudio incluyen el diseño de cohorte basado en la población en 4 países nórdicos, el tamaño de muestra grande, el seguimiento casi completo y la verificación independiente de vacunas y diagnósticos de registros nacionales con notificación obligatoria. Los hallazgos en los metanálisis fueron respaldados por hallazgos consistentes en los 4 países, a pesar de algunas diferencias específicas de cada país en las fuentes de datos, la transmisión del SARS-CoV-2, las actividades de prueba y los calendarios de vacunación.

También hay algunas limitaciones del estudio. Los eventos se definieron como un ingreso hospitalario con un diagnóstico de alta principal o secundario correspondiente de miocarditis o pericarditis. Se ha demostrado que los códigos de diagnóstico tienen un valor predictivo positivo del 85% entre pacientes menores de 60 años. 37 Por lo tanto, sin acceso a datos sobre medidas clínicas, como niveles de troponina, resultados de imágenes de diagnóstico y biopsia endomiocárdica, estudiamos la miocarditis tal como se diagnostica en la práctica clínica y, por lo tanto, no pudimos evaluar cuántos de estos pacientes cumplieron con todos los criterios para recibir un diagnóstico de miocarditis. . 38Sin embargo, la duración media de la estancia hospitalaria fue de 4 a 5 días tanto para los pacientes vacunados como para los no vacunados, lo que permitió suficiente tiempo para procedimientos de diagnóstico adecuados e indica que no hay diferencia en la gravedad de la enfermedad entre los casos vacunados y no vacunados. Las muertes fueron raras, sin muertes de personas menores de 40 años. Nuestros hallazgos en niños de 12 a 15 años se limitaron a relativamente pocos individuos expuestos porque la vacunación en este grupo de edad comenzó recientemente en la mayoría de los países.

No se puede descartar el sesgo de vigilancia, por el cual un mayor enfoque y atención de los medios sobre la miocarditis como evento adverso después de la vacunación 39 resultó en el diagnóstico de más casos subclínicos. Por lo tanto, es probable que todos los estudios que incluyan datos sobre vacunación y miocarditis después del 25 de abril de 2021 sean propensos a este posible sesgo de vigilancia. Sin embargo, en nuestro estudio, es poco probable que el sesgo de vigilancia explique completamente las diferencias entre la primera y la segunda dosis, entre las 2 vacunas de ARNm y entre los grupos de edad. Dinamarca y Noruega tuvieron tasas de incidencia de fondo de miocarditis más bajas que Finlandia y Suecia.

Estudiamos las tasas de miocarditis después de un resultado positivo de la prueba para la infección por SARS-CoV-2. Sin embargo, la infección por SARS-CoV-2 se asocia con eventos agudos y posagudos distintos de la miocarditis, incluidas hospitalizaciones, admisiones en la unidad de cuidados intensivos y muerte. 40El presente estudio mostró un mayor riesgo de miocarditis después de un resultado positivo de la prueba para la infección por SARS-CoV-2, y el riesgo fue mayor en los grupos de mayor edad, mientras que el riesgo de miocarditis después de la vacunación fue mayor en los grupos de edad más jóvenes. Sin embargo, el riesgo estimado de cualquier resultado después de la infección por SARS-CoV-2 dependerá de la estrategia de prueba. Si solo se prueban los casos graves de COVID-19, la asociación con otros eventos se fortalecerá debido al sesgo de selección. Por lo tanto, para reducir el sesgo de selección en nuestros análisis de miocarditis después de la infección por SARS-CoV-2, incluimos solo el período a partir de agosto de 2020, cuando las pruebas estaban ampliamente disponibles en los países nórdicos.

Las 2 vacunas de ARNm se utilizaron en los países nórdicos según disponibilidad durante 2021, y el suministro fue limitado durante los primeros meses de 2021. Además, la vacunación se proporcionó por primera vez para adultos mayores. Por lo tanto, la disponibilidad ha variado según la edad, los meses calendario y los países. La tasa de incidencia de fondo de la miocarditis fluctúa con la carga de enfermedades infecciosas, siendo típicamente más alta durante el otoño y el invierno. 41Además, las diferencias en las medidas de confinamiento que afectan la propagación del SARS-CoV-2 y otros virus también podrían afectar la tasa de incidencia de fondo tanto en personas vacunadas como no vacunadas. La mayoría de los grupos de edad más jóvenes fueron vacunados de julio a septiembre de 2021 y muy pocos durante la primavera. Sin embargo, nuestro modelo complementario 3 con ajuste por período calendario resultó en IC más amplios pero no cambió sustancialmente las estimaciones puntuales.

Los riesgos observados de miocarditis y pericarditis son aplicables a la situación pandémica actual del SARS-CoV-2 en los países nórdicos. En otros entornos, la incidencia de fondo de miocarditis y pericarditis y los riesgos posteriores a la vacunación pueden diferir. Además, no podemos sacar conclusiones de los resultados del estudio para predecir miocarditis y pericarditis después de una tercera dosis o para niños menores de 12 años. Capturamos todas las hospitalizaciones por miocarditis y pericarditis en los países nórdicos durante el período de estudio; sin embargo, sin acceso a datos sobre medidas clínicas y resultados de imágenes de diagnóstico, la adjudicación futura debe evaluar cuántos de estos pacientes cumplen con todos los criterios para un diagnóstico de miocarditis. Aunque faltan estudios sobre el pronóstico a largo plazo de los casos de miocarditis asociados a la vacuna y se necesitan con urgencia,34Conclusiones

En este estudio de cohorte de 23,1 millones de residentes nórdicos de 12 años o más, el riesgo de miocarditis fue mayor dentro de los 28 días posteriores a la vacunación con BNT162b2 y mRNA-1273 en comparación con no vacunarse, y mayor después de la segunda dosis de la vacuna que la primera dosis . El riesgo fue más pronunciado después de la segunda dosis de mRNA-1273 que después de la segunda dosis de BNT162b2, y el riesgo fue mayor entre los hombres de 16 a 24 años. Nuestros datos son compatibles con 4 a 7 eventos en exceso dentro de los 28 días por 100 000 vacunados después de una segunda dosis de BNT162b2, y 9 a 28 eventos en exceso dentro de los 28 días por 100 000 vacunados después de una segunda dosis de mRNA-1273. El riesgo de miocarditis asociado con la vacunación contra el SARS-CoV-2 debe sopesarse frente a los beneficios de estas vacunas.Volver arribaInformación del artículo

Aceptado para publicación: 23 de febrero de 2022.

Publicado en línea: 20 de abril de 2022. doi: 10.1001/jamacardio.2022.0583

Acceso abierto: este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia CC-BY . © 2022 Karlstad Ø et al. JAMA Cardiología .

Autor para correspondencia : Rickard Ljung, MD, PhD, MPH, División de Uso e Información, Agencia Sueca de Productos Médicos, PO Box 26, SE-751 03 Uppsala, Suecia ( rickard.ljung@lakemedelsverket.se ).

Contribuciones de los autores : los doctores Karlstad y Ljung tuvieron pleno acceso a todos los datos del estudio y se responsabilizaron de la integridad de los datos y la precisión del análisis de datos. Los Drs. Karlstad, Hovi y Husby contribuyeron igualmente a este estudio y se consideran coprimeros autores; Los Drs. Hviid y Ljung contribuyeron por igual y se consideran coautores principales.

Concepto y diseño: Karlstad, Hovi, Husby, Selmer, Nohynek, Sundström, Grünewald, Gulseth, Hviid, Ljung.

Adquisición, análisis o interpretación de datos: Karlstad, Hovi, Husby, Härkänen, Selmer, Pihlström, Hansen, Gunnes, Sundström, Wohlfahrt, Nieminen, Grünewald, Gulseth, Hviid, Ljung.

Redacción del manuscrito: Karlstad, Husby, Härkänen, Nohynek, Ljung.

Revisión crítica del manuscrito para contenido intelectual importante: Karlstad, Hovi, Husby, Härkänen, Selmer, Pihlström, Hansen, Nohynek, Gunnes, Sundström, Wohlfahrt, Nieminen, Grünewald, Gulseth, Hviid.

Análisis estadístico: Karlstad, Härkänen, Selmer, Pihlström, Hansen, Gunnes, Sundström, Grünewald, Ljung.

Financiamiento obtenido: Gulseth, Hviid.

Apoyo administrativo, técnico o material: Karlstad, Nohynek, Gulseth.

Supervisión: Hovi, Husby, Nohynek, Wohlfahrt, Hviid, Ljung.

Divulgaciones de conflictos de intereses:El Dr. Karlstad informó haber participado en proyectos de investigación financiados por Novo Nordisk y LEO Pharma, todos estudios de fase 4 ordenados por reguladores con fondos pagados a su institución y fuera del trabajo presentado. El Dr. Hovi informó estar afiliado al Instituto Finlandés de Salud y Bienestar y, por lo tanto, la legislación lo obligaba a investigar los posibles efectos nocivos posteriores a la comercialización de las vacunas durante la realización del estudio. El Dr. Husby informó haber recibido financiación de la Fundación Lundbeck. El Dr. Nohynek informó haber recibido apoyo no financiero de la OMS SAGE (Grupo Asesor Estratégico de Expertos) y el Comité Asesor Mundial sobre Seguridad de las Vacunas durante la realización del estudio; y ser empleado del Instituto Finlandés para la Salud y el Bienestar (THL), que recibe fondos para investigación de Sanofi Pasteur, GlaxoSmithKline, y Pfizer para estudios de investigación no relacionados con el estudio actual ni con COVID-19. El Dr. Sundström informó haber participado en investigaciones financiadas por agencias gubernamentales, universidades, Astellas Pharma, Janssen Biotech, AstraZeneca, Pfizer, Roche, (entonces) Abbott Laboratories, (entonces) Schering-Plough, UCB Nordic y Sobi, con todos los fondos pagados a Karolinska. Institutet, fuera del trabajo presentado. El Dr. Nieminen informó haber recibido subvenciones de Sanofi Pasteur fuera del trabajo presentado; y ser empleado de THL. El Dr. Grünewald informó estar involucrado en la evaluación regulatoria de Comirnaty de la Agencia Europea de Medicamentos; haber trabajado anteriormente en una firma de consultoría de desarrollo de fármacos con responsabilidades de productos cruzados; y participar en un proyecto de vacunas contra la tos ferina financiado por Sanofi Pasteur, Merck Sharp & Dohme Corp, y GlaxoSmithKline en la Agencia Sueca de Control de Enfermedades Infecciosas. El Dr. Gulseth informó haber participado en proyectos de investigación y ensayos clínicos financiados por Novo Nordisk, GlaxoSmithKline, AstraZeneca y Boehringer-Ingelheim pagados al Hospital Universitario de Oslo; y recibir honorarios personales de Sanofi-Aventis. El Dr. Hviid informó haber recibido subvenciones de la Fundación Lundbeck durante la realización del estudio. El Dr. Ljung informó haber recibido subvenciones de Sanofi Aventis pagadas a su institución fuera del trabajo presentado; y recibir honorarios personales de Pfizer fuera del trabajo presentado. No se informaron otras revelaciones. y recibir honorarios personales de Sanofi-Aventis. El Dr. Hviid informó haber recibido subvenciones de la Fundación Lundbeck durante la realización del estudio. El Dr. Ljung informó haber recibido subvenciones de Sanofi Aventis pagadas a su institución fuera del trabajo presentado; y recibir honorarios personales de Pfizer fuera del trabajo presentado. No se informaron otras revelaciones. y recibir honorarios personales de Sanofi-Aventis. El Dr. Hviid informó haber recibido subvenciones de la Fundación Lundbeck durante la realización del estudio. El Dr. Ljung informó haber recibido subvenciones de Sanofi Aventis pagadas a su institución fuera del trabajo presentado; y recibir honorarios personales de Pfizer fuera del trabajo presentado. No se informaron otras revelaciones.

Información adicional:Entre nosotros, el Dr. Hviid tuvo acceso total a todos los datos daneses, el Dr. Hovi tuvo acceso total a todos los datos finlandeses, el Dr. Karlstad tuvo acceso total a todos los datos noruegos, el Dr. Ljung tuvo acceso total a todos los datos suecos y el Dr. Härkänen tuvo pleno acceso a todos los datos de metanálisis del estudio, y cada investigador asume la responsabilidad de la integridad de los datos y la precisión de los respectivos análisis. Además, los doctores Husby, Hansen y Wohlfahrt, del Statens Serum Institut, analizaron los datos daneses y son responsables de esos análisis; Los doctores Karlstad, Selmer y Gunnes, del Instituto Noruego de Salud Pública, realizaron y son responsables de los análisis de los datos noruegos; los Drs. Hovi y Härkänen, del Instituto Finlandés de Salud y Bienestar, realizaron y son responsables de los análisis de los datos finlandeses; y los doctores Pihlström,Referencias1.Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Vacunas de ARNm COVID-19 Comirnaty y Spikevax: riesgo de miocarditis pericarditis. Publicado en línea el 19 de julio de 2021. Consultado el 9 de noviembre de 2021. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/dhpc/covid-19-mrna-vaccines-comirnaty-spikevax-risk-myocarditis-pericarditis2.Mevorach D, Anis E, Cedar N, et al. Miocarditis después de la vacuna de ARNm BNT162b2 contra Covid-19 en Israel. N Engl J Med . Publicado en línea el 6 de octubre de 2021. doi: 10.1056/NEJMoa21097303.Witberg G, Barda N, Hoss S, et al. Miocarditis después de la vacunación con Covid-19 en una gran organización de atención médica. N Engl J Med . Publicado en línea el 6 de octubre de 2021. doi: 10.1056/NEJMoa21107374.Klein NP, Lewis N, Goddard K, et al. Vigilancia de eventos adversos después de la vacunación con ARNm de COVID-19.  JAMA  . 2021;326(14):1390-1399. doi: 10.1001/jama.2021.15072
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