Contaminación farmacéutica de los ríos del mundo

14 de febrero de 2022 | 119 ( 8 ) e2113947119 | 

https://doi.org/10.1073/pnas.2113947119vol. 119 | Nº 8

Significado

A pesar de la creciente evidencia de los efectos nocivos sobre la salud ecológica y humana, se sabe poco sobre la presencia mundial de productos farmacéuticos en los ríos. Los estudios que evalúan su ocurrencia están disponibles para 75 de 196 países, con la mayoría de las investigaciones realizadas en América del Norte y Europa Occidental. Esto deja grandes regiones geográficas relativamente sin estudiar. Aquí, presentamos los hallazgos de un reconocimiento global de la contaminación farmacéutica en los ríos. El estudio monitoreó 1.052 sitios de muestreo a lo largo de 258 ríos en 104 países de todos los continentes, lo que representa la huella digital farmacéutica de 471,4 millones de personas. Mostramos que la presencia de estos contaminantes en las aguas superficiales representa una amenaza para la salud ambiental y/o humana en más de una cuarta parte de los lugares estudiados a nivel mundial.

Resumen

La exposición ambiental a ingredientes farmacéuticos activos (API) puede tener efectos negativos en la salud de los ecosistemas y los seres humanos. Si bien numerosos estudios han monitoreado las API en los ríos, estos emplean diferentes métodos analíticos, miden diferentes API y han ignorado muchos de los países del mundo. Esto hace que sea difícil cuantificar la escala del problema desde una perspectiva global. Además, la comparación de los datos existentes, generados para diferentes estudios/regiones/continentes, es un desafío debido a las grandes diferencias entre las metodologías analíticas empleadas. Aquí, presentamos un estudio a escala global de la contaminación API en 258 de los ríos del mundo, que representa la influencia ambiental de 471,4 millones de personas en 137 regiones geográficas. Las muestras se obtuvieron de 1, 052 ubicaciones en 104 países (que representan todos los continentes y 36 países no estudiados previamente por contaminación API) y analizados para 61 API. Las concentraciones de API acumuladas más altas se observaron en el África subsahariana, el sur de Asia y América del Sur. Los sitios más contaminados se encontraban en países de ingresos bajos a medianos y estaban asociados con áreas con mala infraestructura de gestión de aguas residuales y desechos y fabricación de productos farmacéuticos. Los API detectados con mayor frecuencia fueron la carbamazepina, la metformina y la cafeína (un compuesto que también surge del uso del estilo de vida), que se detectaron en más de la mitad de los sitios monitoreados. Las concentraciones de al menos un API en el 25,7% de los sitios de muestreo fueron mayores que las concentraciones consideradas seguras para los organismos acuáticos, o que son motivo de preocupación en términos de selección de resistencia a los antimicrobianos. Por lo tanto,

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Reciba alertas de artículos nuevos o reciba una alerta cuando se cite un artículo.ADMINISTRAR ALERTASLos ingredientes farmacéuticos activos (API) se emiten al medio ambiente natural durante su fabricación, uso y eliminación. Existe evidencia de que la exposición ambiental a los API tiene efectos nocivos en la salud de los ecosistemas y los seres humanos (p. ej., al seleccionar bacterias resistentes a los antibióticos, feminizar a los peces y aumentar la susceptibilidad de los peces a la depredación) ( 1 – 4 ). Para comprender completamente los efectos probables de estas exposiciones farmacéuticas, es esencial comprender las concentraciones que ocurren en los ambientes fluviales.Si bien se dispone de una gran cantidad de datos sobre las concentraciones de muchos API en las aguas superficiales ( 5 ), existen brechas sustanciales en nuestro conocimiento de tales exposiciones a nivel mundial ( 6 ). Una revisión reciente ( 7 ) mostró que si bien se dispone de extensos conjuntos de datos (p. ej., refs. 5 y 8 ) sobre concentraciones de API en los Estados Unidos, muchos países europeos y en China, simplemente no tenemos datos para la mayoría de los países del mundo. (121 de los 196 países). Para los países con datos, la información generalmente solo está disponible para una pequeña cantidad de API con estudios que rara vez monitorean más de 20 contaminantes en un solo método ( 7 , 9). La comparación de estos datos existentes se ve significativamente obstaculizada por el hecho de que se han utilizado muchas técnicas analíticas y métodos de recolección de muestras diferentes durante un amplio período de tiempo. Esto dificulta establecer la escala del problema a nivel mundial, lo que significa que los esfuerzos de investigación y gestión no pueden centrarse en los productos farmacéuticos y las regiones de mayor riesgo. Al centrarnos en países de Europa y América del Norte, es probable que solo estemos considerando la «punta del iceberg», ya que es probable que las concentraciones de algunos API sean órdenes de magnitud mayores en las regiones no estudiadas que tienden a tener una regulación limitada, un trato más deficiente infraestructuras y una mayor prevalencia de enfermedades ( 10 ).Aquí, presentamos un estudio verdaderamente global de la presencia de productos farmacéuticos en los ríos de más del 50 % de los países del mundo ( n = 1052 sitios). Presentamos un conjunto de datos único, de alta calidad y comparable sobre las concentraciones de 61 API y compuestos seleccionados utilizados en medicina y como consumibles de estilo de vida (cafeína, nicotina). Los compuestos objetivo se seleccionaron en base a ejercicios previos de priorización y se esperaba que ocurrieran en el medio ambiente y que fueran una preocupación ambiental potencial ( 11 , 12 ). El estudio empleó un método analítico y de muestreo sensible ( Dataset S1 ) y validado internacionalmente utilizado en un laboratorio de investigación ( 13 ), lo que permitió una comparación real de los datos de exposición farmacéutica a escala global.

Resultados y discusión

Alcance global.

Las muestras de agua superficial se recolectaron por duplicado una vez en 1052 sitios de muestreo durante 137 campañas de muestreo que cubrieron 104 países en todos los continentes ( Fig. 1 y conjunto de datos S2) y analizó 61 API, lo que resultó en 128 344 puntos de datos. Una campaña de muestreo comprendía la recolección de muestras de agua en varios sitios de muestreo a lo largo de un río o ríos que fluyen dentro de una ciudad, un pueblo o un área local. El número de sitios de muestreo dentro de una campaña osciló entre 2 (Donna, Noruega; Kioto, Japón; y la estación de la Gran Muralla Antártica, Antártida) a 18 (Denver, CO), y la mayoría de las campañas incluyeron de 5 a 11 sitios (mediana del número de sitios = 8). El muestreo incluyó 24 países en África (227 sitios de muestreo), Antártida (2 sitios de muestreo), 24 en Asia (234 sitios de muestreo), 37 en Europa (344 sitios de muestreo), 6 en América del Norte (118 sitios de muestreo), 3 en Oceanía (35 sitios de muestreo), y 9 en Sudamérica (92 sitios de muestreo). De estos y con base en la base de datos de la UBA de productos farmacéuticos en el medio ambiente ( 5), 36 países nunca habían sido monitoreados previamente para las API ( Fig. 2 y Conjunto de datos S3 ).Figura 1.

Ubicaciones de ríos/cuencas estudiadas ( n = 137) para nuestro estudio global ( Conjunto de datos S2 ). Los puntos indican grupos de sitios de muestreo en las respectivas cuencas fluviales y los países están sombreados en función del número total de sitios de muestreo.

Figura 2.

Concentraciones API acumuladas cuantificadas en 137 cuencas fluviales estudiadas ( Conjunto de datos S6 ) organizadas por concentración acumulativa descendente (ng/L). Los percentiles están marcados con líneas negras y los países no monitoreados previamente con cruces sobre el gráfico. Las concentraciones acumulativas que se informan aquí se calculan como el promedio de la concentración total de todos los residuos API cuantificables en cada sitio de muestreo dentro de las respectivas cuencas fluviales.

El estudio incluyó sitios de muestreo con un amplio conjunto de influencias antropogénicas, que van desde una aldea yanomani (un pueblo indígena de la región amazónica) en Venezuela, donde no se utilizan medicamentos modernos, hasta algunas de las ciudades más pobladas del planeta (p. ej., Delhi, Seúl, Nueva York, Kinshasa y Londres). También se incluyeron en el estudio áreas de inestabilidad política (por ejemplo, Bagdad en Irak, Naplusa en Cisjordania palestina y Yaundé en Camerún). Los climas donde se obtuvieron las muestras variaron desde la tundra alpina de gran altitud (>4000 m) (p. ej., Colorado, Estados Unidos) y las regiones polares (p. ej., la Antártida) hasta el desierto (p. ej., Túnez), e incluyeron todas las principales zonas climáticas.Se realizaron campañas de muestreo en todos los estados miembros de la Unión Europea excepto Malta, que no se incluyó debido a la falta de ríos del país. Se monitorearon un total de 67 cuencas fluviales en toda la Unión Europea. El país más estudiado en este trabajo fue Estados Unidos. Aquí, se monitorearon 81 sitios de muestreo ( Conjunto de datos S2 ) a lo largo de 29 ríos en 8 estados (Colorado, Florida, Hawái, Iowa, Missouri, Nevada, Nueva York y Texas).

Concentraciones Farmacéuticas Acumulativas.

Las concentraciones farmacéuticas acumulativas se calcularon en cada sitio de muestreo como la suma de todos los residuos de API cuantificados en ese lugar específico. Luego se determinó la media de las concentraciones acumulativas en todos los sitios dentro de una campaña de muestreo. Con la excepción de las campañas en Islandia (17 sitios de muestreo en total) y la Aldea Yanomami en Venezuela (3 sitios de muestreo), se detectó al menos un API en todas nuestras campañas de estudio. La concentración acumulada media más alta se observó en Lahore, Pakistán, con 70,8 µg/L, con un sitio de muestreo que alcanzó una concentración acumulada máxima de 189 µg/L ( Fig. 2 y Conjunto de datos S4). Le siguieron La Paz, Bolivia (68,9 µg/L de media, 297 µg/L de máxima) y Addis Abeba, Etiopía (51,3 µg/L de media, 74,2 µg/L de máxima). El sitio de muestreo más contaminado se ubicó en el Río Seke (La Paz, Bolivia) y tuvo una concentración API acumulada de 297 µg/L ( Conjunto de datos S4 ). Este sitio de muestreo se asoció tanto con la descarga de aguas residuales sin tratar como con la eliminación de basura a lo largo de la orilla del río ( Conjunto de datos S2 ).Las muestras más contaminadas procedían predominantemente de campañas de muestreo en países africanos (p. ej., Etiopía > Túnez > República Democrática del Congo > Kenia > Nigeria) y asiáticos (Pakistán > India > Armenia > Palestina > China). Las muestras de América del Norte más contaminadas se obtuvieron de una campaña en San José, Costa Rica (promedio de 25,8 µg/L, máximo de 63,1 µg/L: rango 9 de 137). Las muestras europeas más contaminadas fueron de una campaña en Madrid, España (media 17,1 µg/L, máximo 59,5 µg/L: puesto 14 de 137) y las muestras de Oceanía más contaminadas fueron de una campaña en Adelaida, Australia (media 0,577 µg/L). L, máximo 0,75 µg/L: rango 93 de 137) ( Fig. 2 y conjunto de datos S4 ).Muchas de las muestras más contaminadas se obtuvieron de campañas en países de ingresos bajos a medianos que habían recibido un monitoreo previo limitado o nulo de API en el medio ambiente acuático. Por ejemplo, de los países dentro del percentil 10 superior para las concentraciones acumuladas de API en las cuencas respectivas, solo hay tres publicaciones anteriores disponibles para Nigeria, dos para Túnez, una para Costa Rica y Palestina, y ninguna para Armenia, la República Democrática del Congo, Etiopía y Bolivia ( 5 ). Donde la investigación previa ha sido más intensa (p. ej., en los Estados Unidos y Alemania, con >300 publicaciones previas en cada país), las concentraciones totales fueron generalmente sustancialmente más bajas en comparación con las regiones menos estudiadas ( Fig. 2 y Apéndice SI, Fig. S1 ), lo que indica que el esfuerzo de investigación anterior se ha centrado principalmente en áreas donde es probable que haya menores riesgos para el ecosistema y la salud humana.Observaciones en el terreno realizadas por equipos de muestreo durante la recolección de muestras ( Conjunto de datos S2) reveló que las concentraciones más altas de API se observaron en: 1) sitios de muestreo que reciben insumos de la fabricación de productos farmacéuticos (p. ej., Barisal, Bangladesh y Lagos, Nigeria), 2) sitios que reciben descargas de aguas residuales no tratadas (p. ej., Túnez, Túnez y Nablus , Palestina), 3) ubicaciones en climas particularmente áridos (p. ej., Madrid, España) y 4) sitios que reciben emisiones de camiones extractores de aguas residuales y vertidos de desechos (p. ej., Nairobi, Kenia y Accra, Ghana). Los sitios con las concentraciones más bajas de API generalmente se caracterizaron por tener: 1) influencia antropogénica limitada (p. ej., regiones alpinas de las Montañas Rocosas y el río Ellidaár en Islandia), 2) uso limitado de la medicina moderna (p. ej., una aldea Yanonamei remota en Venezuela) , 3) infraestructura sofisticada de tratamiento de aguas residuales (por ejemplo, Basilea, Suiza),

Frecuencias y concentraciones de detección farmacéutica.

De las 61 API dirigidas ( Conjunto de datos S1 ), 53 se detectaron en al menos un sitio de muestreo ( Conjunto de datos S3 ). A nivel continental, se detectaron 4 API en sitios de muestreo en la Antártida, 21 en Oceanía, 35 en América del Sur, 39 en América del Norte, 41 en África, 45 en Europa y 48 en Asia ( Conjunto de datos S3), con 4 API detectadas en todos los continentes. De los cuatro API detectados en todos los continentes, todos se consideraron compuestos de estilo de vida o API de venta libre: cafeína (estimulante y compuesto de estilo de vida), nicotina (estimulante y compuesto de estilo de vida), acetaminofén/paracetamol (analgésico) y cotinina (metabolito de un compuesto estimulante y de estilo de vida). Se detectaron 14 API adicionales en todos los continentes excepto en la Antártida: atenolol (bloqueador β), carbamazepina (antiepiléptico), cetirizina (antihistamínico), citalopram (antidepresivo), desvenlafaxina (antidepresivo), fexofenadina (antihistamínico), gabapentina (anticonvulsivo), lidocaína (anestésico), metformina (antihiperglucemiante), naproxeno (antiinflamatorio), sitagliptina (antihiperglucemiante), temazepam (benzodiazepina para el tratamiento del insomnio), trimetoprima (antimicrobiano),Cloxacilina (antimicrobiano), difenhidramina (antihistamínico), miconazol (antimicrobiano), norfluoxetina (antidepresivo), oxazepam (benzodiazepina), oxitetraciclina (antimicrobiano), raloxifeno (tratamiento de la osteoporosis) y sertralina (antidepresivo) no se detectaron en ninguna muestra de agua. La falta de detección de cloxacilina probablemente se deba a la inestabilidad hidrolítica de los betalactámicos en el entorno natural ( 14 ). La falta de detección de oxitetraciclina, miconazol y sertralina puede explicarse por la propensión de estos API a pasar de la fase acuosa a los sólidos ambientales ( 15 , 16 ). La falta de detección de norfluoxetina puede explicarse por los límites relativamente altos de cuantificación de este API en comparación con otros en nuestro método analítico (13 ).Para los API detectados, las frecuencias generales de detección oscilaron entre el 0,1 % para fluoxetina (antidepresivo), itraconazol (antifúngico) y ketotifeno (antihistamínico) y el 62 % para carbamazepina ( Fig. 3 A ) dentro de las respectivas cuencas fluviales. También se detectaron metformina y cafeína en más del 50 % de todos los sitios de muestreo en todo el mundo ( Fig. 3A y conjunto de datos S5 ).Fig. 3.

A ) Frecuencias de detección ( Conjunto de datos S5 ) y ( B ) Número de API detectados en los sitios de muestreo en el estudio de monitoreo global ( Conjunto de datos S4 ), excluyendo sitios sin detección de ningún API, y ( C ) diagramas de caja y bigotes de concentraciones (ng/L) de API individuales ( Conjunto de datos S4 ), que indican las concentraciones de cuartil media, mínima, máxima y superior e inferior para cada API a nivel mundial.

Si bien las frecuencias de detección de algunos API (p. ej., carbamazepina, metformina, cafeína, nicotina, acetaminofén/paracetamol y cotinina) fueron similares en todos los continentes, otros revelaron claras diferencias geográficas ( Conjuntos de datos S3 y S5 ). En general, las frecuencias de detección de API para Oceanía fueron generalmente más bajas que en Europa, América del Norte y América del Sur ( Conjunto de datos S3 ). Las frecuencias de detección de gabapentina, fexofenadina, cetirizina, sitagliptina, ranitidina, citalopram y enrofloxacina (antimicrobiano) en África fueron más bajas que en Asia, Europa, América del Norte y América del Sur, mientras que las frecuencias de detección de cimetidina fueron más bajas en Europa y América del Norte que en África y Asia ( Conjuntos de datos S3 y S5). La artemisinina (antipalúdico) y el clotrimazol (antifúngico) solo se detectaron en África, mientras que el oseltamivir (antiviral) y el ketoconazol (antifúngico) solo se detectaron en Asia.Los contaminantes con las concentraciones más altas fueron paracetamol, cafeína, metformina, fexofenadina, sulfametoxazol (antimicrobiano), metronidazol (antimicrobiano) y gabapentina ( Fig. 3C y conjunto de datos S3 ). La concentración más alta para cualquier API fue de 227 µg/L para paracetamol en un sitio de muestreo en el Río Seke (un río pequeño y muy contaminado) en La Paz, Bolivia, donde el equipo de muestreo local notó evidencia de extractores de tanques sépticos y vertidos de basura río arriba. del sitio de muestreo ( Conjunto de datos S2 ).Surgieron patrones geográficos globales claros en las concentraciones de API de clases terapéuticas clave ( Apéndice SI , Fig. S1 ). Si bien las concentraciones totales de algunos API (p. ej., bloqueadores β y antihistamínicos) mostraron un rango global relativamente limitado de dos a tres órdenes de magnitud (es decir, el rango de concentraciones observado en todo el mundo) y una variación intercontinental de uno a dos órdenes de magnitud. en concentraciones (es decir, la diferencia de concentraciones entre continentes), otros fueron sustancialmente más variados ( Apéndice SI , Fig. S1 y Conjunto de datos S7 ). El rango de concentración global más grande se observó para los API de las clases de analgésicos, antibióticos y anticonvulsivos (aproximadamente de cuatro a cinco órdenes de magnitud cada uno).Es probable que la asequibilidad relativa y las diferencias en la supervisión regulatoria de la accesibilidad de estos medicamentos contribuyan a este amplio rango en las concentraciones de API ( 17 – 19 ). Las regiones con acceso menos regulado a los medicamentos (p. ej., regiones donde los antibióticos están disponibles sin receta) generalmente revelaron una mayor variabilidad y rango de concentraciones de API ( Conjuntos de datos S4 y S7 ). Esta tendencia fue más notable para los medicamentos antibióticos en los países africanos, que mostraron la mayor variabilidad (cuatro órdenes de magnitud) y concentraciones (tres veces más altas en promedio que el siguiente continente más cercano) en todo el mundo ( Apéndice SI , Fig. S1 B). Esto puede deberse, en parte, a una falta general de supervisión reglamentaria exigible para la venta y el uso adecuados de antibióticos en aplicaciones humanas ( 20 – 23 ) y veterinarias ( 24 , 25 ).

La socioeconomía de la contaminación farmacéutica.

Los modelos recientes indican que los impulsores socioeconómicos pueden, en parte, ayudar a explicar la distribución ambiental de los API ( 26 ). En este estudio, se encontró que las concentraciones de API eran más altas en los países de ingreso medio-bajo (ingreso nacional bruto [INB]-índice: 995 a 3,895 USD$) que en países de cualquier otra clasificación de ingresos informada por el Banco Mundial ( Fig. 4 A y conjunto de datos S6 ). Se observó una diferencia estadísticamente significativa entre las concentraciones de API de las diferentes clasificaciones de ingresos del Banco Mundial (ANOVA de una vía, F = 14,2, P < 0,001) ( Conjunto de datos S6), con una prueba post hoc de Tukey que indica que esta diferencia se encuentra entre la de ingresos medios-bajos y todas las demás categorías de concentraciones API acumuladas ( P < 0,001) ( Conjunto de datos S6 ). Aunque es especulativa, esta relación puede explicarse porque los países de ingresos medianos bajos suelen tener una baja conectividad a la infraestructura de aguas residuales ( 27 ) mientras que también tienden a tener un mejor acceso a una mayor cantidad de medicamentos en comparación con los países de bajos ingresos con menores gastos de atención médica ( 28 – 30). Por lo tanto, el aumento del acceso a los medicamentos en los países de ingresos medios-bajos en relación con los de ingresos bajos, junto con una infraestructura de tratamiento de aguas residuales limitada, probablemente conduzca a las concentraciones más altas de API en los ríos a nivel mundial. Por el contrario, mientras que los países de bajos ingresos también tendrán una infraestructura limitada de gestión de aguas residuales y desechos, el acceso y la asequibilidad de los medicamentos en estos países también es bajo y, por lo tanto, también lo son las concentraciones ambientales de API ( 28 , 31 ). Los países de ingresos medianos altos y altos, si bien tienen acceso a medicamentos, suelen tener una mayor conectividad para el tratamiento de aguas residuales, sistemas de gestión de desechos más sofisticados y una regulación más estricta del uso de medicamentos ( 29 , 32), lo que da como resultado concentraciones ambientales de API relativamente más bajas.Figura 4.

A ) Concentración acumulativa de API ( Conjunto de datos S6 ) observada en las respectivas cuencas fluviales (indicada por un punto azul, n = número de sitios de muestreo) organizada por el INB per cápita del Banco Mundial ( 33 ) y ( B ) Análisis de redundancia basado en la distancia ( dbRDA) que ilustra el mejor modelo de indicadores socioeconómicos para explicar la concentración medida de diferentes clases de productos farmacéuticos en los respectivos países según el modelo lineal basado en la distancia (DISTLM, AICc = 325,26, 2= 0,241). Se realizaron proyecciones vectoriales con coordinación central en (−3, 0) con correlación parcial múltiple. La longitud y la dirección de los vectores representan la fuerza y ​​la dirección de la relación. Los datos de cada país se clasificaron de acuerdo con su concentración acumulada de ingrediente farmacéutico activo: es decir, Baja: primer cuartil (el 25% más bajo); Medio-bajo: segundo cuartil (el siguiente 25%); Medio-alto: tercer cuartil (el siguiente 25%); y Alto: cuarto cuartil (el 25% superior). Los datos sin procesar se pueden encontrar en Dataset S9 .

De manera similar, también se observaron diferencias en las composiciones terapéuticas de la contaminación API en función del índice INB de los respectivos países ( Conjuntos de datos S7 y S9 ) y, en particular, entre los índices de ingresos medios-bajos y altos ( Apéndice SI , Fig. S2 y conjunto de datos S7 ). Al comparar las concentraciones farmacéuticas acumuladas en los países de ingresos bajos a medianos ( n = 536 sitios de muestreo) con las de países con un índice de INB alto ( n = 512 sitios) según lo definido por el Banco Mundial ( 33 ), se encontraron diferencias estadísticamente significativas. observado (ANOVA unidireccional seguido de la prueba post hoc de Tukey; F = 13.4; P< 0.001) ( Conjuntos de datos S6 y S7 ). De estos, los medicamentos antihiperglucémicos ( P < 0,001) ( Conjunto de datos S7 ) y antidepresivos ( P = 0,006) ( Conjunto de datos S7 ) constituyeron una proporción significativamente menor ( Conjunto de datos S7 ) de la concentración acumulada de API en países de ingresos bajos a medianos que aquellos observado en los ingresos altos ( Apéndice SI , Fig. S2 ). Sin embargo, la aparición de analgésicos y antibióticos fue significativamente más dominante ( P < 0,001, respectivamente) ( Conjunto de datos S7) en países de ingresos bajos a medios, que representan el 29 % y el 15 % de la composición terapéutica de las concentraciones de API detectadas, en relación con el 11 % y el 4 % en países de ingresos altos, respectivamente ( Apéndice SI , Fig. S2 ).Complementando este hallazgo, se determinaron asociaciones estadísticas entre la contaminación API y variables socioeconómicas específicas que sustentan las economías nacionales y la salud a través de modelos lineales basados ​​en la distancia. Aquí, la contaminación farmacéutica se asoció más positivamente con la población, la edad media, el desempleo local y las tasas de pobreza y se asoció negativamente con la tasa de mortalidad de un país ( Fig. 4 B ) (Criterio de información de Akaike [AICc] = 325,26, P = 0,025, 2 acumulativo = 0,241). Entre ellos, la población es el factor más significativo ( Conjunto de datos S10). Los resultados de multicolinealidad confirmaron aún más la relación entre la contaminación API nacional y las respectivas economías, salud e instalaciones de tratamiento de aguas residuales ( Conjunto de datos S11 ). Por ejemplo, los indicadores socioeconómicos colineales del factor más importante, la población, incluyen los años de vida ajustados por discapacidad atribuibles al medio ambiente ( r = 0,95), el producto interno bruto real ( r = 0,74) y la cantidad de bienes producidos, recolectados y aguas residuales municipales sin tratar ( r= 0,66 a 0,69). Aunque se necesita más trabajo, estos datos globales refuerzan la hipótesis de que la socioeconomía y la salud humana son predictores clave de la contaminación ambiental por sustancias medicinales. El trabajo futuro puede usar dichos indicadores para priorizar ubicaciones tanto para el monitoreo ambiental (particularmente donde la capacidad es un factor limitante) como para posibles medidas de mitigación.

Implicaciones de la Contaminación Farmacéutica Global para la Salud Humana y Ecológica.

Dado que los API son moléculas biológicamente activas, diseñadas específicamente para interactuar con vías bioquímicas, muchas de las cuales se conservan tanto en organismos acuáticos como terrestres, se han planteado preocupaciones sobre las implicaciones ecológicas nocivas de los API en el medio ambiente acuático. En Europa, para los API nuevos en los que se espera una exposición ambiental, se requieren pruebas ecotoxicológicas como parte del proceso de autorización de comercialización ( 34 ). Estas pruebas exploran los efectos de los API en el crecimiento de cianobacterias y algas verdes y el crecimiento y reproducción de invertebrados y peces. Luego, los datos resultantes se utilizan para derivar concentraciones previstas sin efecto (PNEC) para un API en el entorno de interés. Documentos recientes han compilado PNEC para una variedad de API ( 35 , 36). Los datos sobre la potencia de los API en humanos junto con las predicciones sobre la absorción en organismos acuáticos también se han utilizado para desarrollar concentraciones ambientales críticas (CEC) para API ( 37 ), asumiendo que si las concentraciones en el plasma de los organismos acuáticos alcanzan niveles cercanos a los humanos concentraciones terapéuticas en plasma, entonces los efectos son posibles. Estos PNEC y CEC se pueden usar para identificar las API que pueden ser motivo de preocupación en un sistema en particular.Comparación de las PNEC ( 35 , 36 ) y CEC ( 37 ) disponibles para las API de nuestro estudio ( Conjunto de datos S12 ) con los resultados de exposición correspondientes ( Conjunto de datos S4) muestran que, para la mayoría de los API, las concentraciones observadas en los ríos a nivel mundial son más bajas que las concentraciones que podrían causar efectos ecológicos. Las excepciones fueron sulfametoxazol (antimicrobiano), propranolol (bloqueador β), loratadina (antihistamínico), amitriptilina (antidepresivo), citalopram (antidepresivo), fexofenadina (antihistamínico), verapamilo (bloqueador de los canales de calcio) y ketotifeno (antihistamínico). Las concentraciones ambientales excedieron los valores PNEC para al menos uno de los API estudiados en 270 de 1052 sitios de estudio (25,7 %). Para el sulfametoxazol, 140 sitios de monitoreo tenían concentraciones por encima de la PNEC ( Fig. 5 y conjunto de datos S12 ). Nuestros datos también muestran claramente que los organismos en los sistemas fluviales están expuestos a mezclas complejas de API ( Fig. 3 B). La mayor cantidad de API detectadas en un solo sitio fue de 34 en una ubicación en el río Kai Tak en Hong Kong ( Conjunto de datos S4 ). Por lo tanto, los riesgos ecológicos bien podrían ser mayores de lo previsto para los API individuales debido a las interacciones toxicológicas de estas mezclas ( 38 ).Figura 5.

Porcentaje de sitios en el estudio de monitoreo global donde las concentraciones excedieron: las PNEC más bajas ( Conjunto de datos S12 ) derivadas de puntos finales ecotoxicológicos apicales para algas, peces y dafnias (barras naranjas); CEC estimados en base a concentraciones terapéuticas en plasma humano y predicciones de absorción para peces (barras verdes); y concentraciones objetivo “seguras” para la selección de AMR (barras azules).

Para los API antimicrobianos, también existe la preocupación de que las exposiciones ambientales puedan seleccionar la resistencia a los antimicrobianos (AMR) en los microorganismos y, por lo tanto, contribuir a la crisis global de AMR. Recientemente se propusieron una serie de concentraciones objetivo «seguras» ( Conjunto de datos S12 ) para estos API ( 39 , 40 ) para proteger contra la selección de resistencia. Concentraciones de 9 de los 13 antimicrobianos detectados ( Fig. 5) excedió estas concentraciones seguras para al menos un sitio de muestreo, con ciprofloxacino excediendo el límite seguro en 64 sitios. La mayor superación del objetivo seguro se observó para el metronidazol en un sitio de muestreo en Barisal, Bangladesh, donde la concentración más alta de este antibiótico fue más de 300 veces mayor que el objetivo seguro. La observación sobre el terreno realizada por el equipo de muestreo en este sitio notó la presencia de eliminación de aguas residuales a lo largo del río y la proximidad de las actividades de fabricación de productos farmacéuticos ( Conjunto de datos S2 ).

Hacia 2030: El Nuevo Paradigma en Monitoreo Ambiental.

Este estudio demuestra cómo el uso de un protocolo de muestreo de diseño minimizado con metodologías analíticas rápidas y rentables y una comunidad global bien conectada nos permite investigar las exposiciones API y los riesgos posteriores en los ríos a una escala verdaderamente global. Si bien este estudio se centró en 61 API prioritarios, el enfoque podría aplicarse a otros API y otras clases de contaminantes, como productos para el cuidado personal, químicos disruptores endocrinos, pesticidas y metales. La integración de métodos analíticos no específicos también podría permitir la identificación de contaminantes globales desconocidos.En el futuro, nuestro enfoque también podría expandirse a otros medios ambientales, como sedimentos, suelos y biota. Esto permitiría el desarrollo de conjuntos de datos a escala mundial sobre la contaminación, que serán invaluables para el cumplimiento exitoso de los Objetivos de Desarrollo Sostenible de las Naciones Unidas ( 41 ), en particular el Objetivo 6.3 (mejorar la calidad del agua mediante la reducción de la contaminación, la eliminación de vertidos y minimizar la liberación de material químico peligroso y aguas residuales sin tratar en el medio ambiente acuático).Como un consorcio de 127 autores que representan a 86 instituciones en todo el mundo, demostramos que la contaminación de los ríos del mundo por productos químicos medicinales es un problema global que: 1) representa un riesgo tanto para la ecología acuática como para la posible selección de AMR y 2) puede poner en riesgo el logro de los objetivos de las Naciones Unidas Objetivo de Desarrollo Sostenible 6.3 para 2030. A medida que avanzamos hacia 2030, el nuevo paradigma en el monitoreo ambiental debe involucrar un esfuerzo global, inclusivo e interconectado. Solo a través de la colaboración global podremos generar los datos de monitoreo necesarios para tomar decisiones informadas sobre los enfoques de mitigación necesarios para reducir los impactos ambientales de los productos químicos.

Materiales y métodos

Kits de muestreo de agua idénticos ( Apéndice SI , Imagen S1) se enviaron a los colaboradores del proyecto que contenían: 20 viales de vidrio ámbar de 5 ml, 10 jeringas de plástico desechables, 10 filtros de jeringa GFX de microfibra de vidrio (tamaño de poro de 0,45 µm), un balde de muestreo de 50 ml con cordón de nailon de 6 m y una bolsa de hielo. Se pidió a los colaboradores del proyecto que diseñaran una campaña de muestreo que comprendiera de 5 a 10 sitios de muestreo a lo largo de los ríos que fluyen a través de un área poblada (pueblo, pueblo o ciudad). Los sitios de muestreo dentro de una campaña normalmente incluirían sitios río arriba, dentro y río abajo del área poblada y sitios asociados con puntos de interés, como descargas de tratamiento de aguas residuales o sitios de eliminación de desechos. La discusión con cada colaborador del proyecto permitió una caracterización de las posibles fuentes de contaminación farmacéutica que afectan a cada cuenca fluvial (por ejemplo, descarga de aguas residuales sin tratar, hospitales,La recolección de agua se realizó en cada sitio al bajar el balde de muestreo (que primero se enjuagó tres veces con agua nativa) al agua usando el cable adjunto. Luego se aspiró una alícuota de agua en una jeringa después de un enjuague inicial con el agua nativa. A continuación, se colocó el filtro de jeringa, se cebó y el vial de muestra de vidrio se enjuagó con filtrado antes de descargar en él 4 ml de muestra filtrada. En cada sitio se recogieron fotografías y, cuando fue posible, datos ambientales, incluidos el pH, la conductividad eléctrica, los sólidos disueltos totales y el caudal del río ( Conjunto de datos S2 ). Vídeos y guía paso a paso ( 13) se proporcionaron a todos los colaboradores detallando el protocolo de recolección de muestras requerido para garantizar la coherencia en todas las campañas de muestreo. Cada sitio se muestreó por duplicado una vez y todos los sitios dentro de las respectivas cuencas de los ríos se muestrearon el mismo día ( Conjunto de datos S2 ).Las muestras se mantuvieron congeladas después de la recolección hasta que se enviaron (también congeladas) por vía aérea urgente a un centro analítico único en el Reino Unido para su análisis utilizando un método analítico único ( 13 ). La duración del envío de devolución osciló entre 0,5 y 4 días (media de 1,43 ± 0,8 días) y una investigación separada ( 13 ) no mostró una degradación significativa de los productos farmacéuticos objetivo durante este período. Los eventos de envío simulados mostraron que la temperatura interior de la caja de envío permaneció por debajo de la temperatura ambiente durante al menos 2 días ( 13 ). En el momento de la entrega en la Universidad de York, las muestras se mantuvieron a -20 °C hasta su análisis.El análisis se realizó en el Centro de Excelencia en Espectrometría de Masas ubicado en la Universidad de York (Reino Unido) mediante cromatografía líquida de alta presión-espectrometría de masas en tándem (HPLC-MS/MS). Se utilizó un método completamente validado ( 13 ) adaptado del método No. 5-B10 del Servicio Geológico de EE. UU. ( 11 ) para la cuantificación específica de 61 API ( Conjunto de datos S1 ). Brevemente, los límites de detección ( Conjunto de datos S1 ), que van desde 0,5 ng/L (Diltiazem) hasta 139 ng/L (Norfluoxetina), se lograron mediante la inyección directa de 100 µL de la muestra filtrada en campo ( 13). Se utilizó ionización por electropulverización positiva para generar dos iones de transición por analito objetivo y patrón interno, uno de transición para cuantificación y otro para confirmación. El análisis se realizó usando un espectrómetro de masas de triple cuadrupolo Thermo Endura operado en modo de monitoreo de reacción múltiple con una columna de cromatografía Phenomenex Zorbax Eclipse C18 Plus. La fase móvil A era agua de grado LCMS con ácido fórmico 0,01 M y formiato de amonio 0,01 M, mientras que la fase móvil B era metanol al 100 %. El gradiente de HPLC comenzó con 10 % de B, que aumentó al 40 % a los 5 min, al 60 % a los 10 min, al 100 % a los 15 min, donde permaneció hasta los 23 min, luego se redujo al 10 % a los 23,1 min antes de un 10- período mínimo de reequilibrio. La cuantificación se logró mediante una curva de calibración de 15 puntos, con un rango de 1 a 8000 ng/L a través de Thermo Scientific TraceFinder 4. 1 Software de cuantificación general. Se utilizaron un total de 30 estándares internos deuterados a una concentración de 80 ng/L cada uno y se emplearon medidas sólidas de control de calidad durante la recolección y el análisis de muestras (Apéndice SI ).El análisis estadístico ( Apéndice SI ) se realizó con Microsoft Excel, SPSS y Primer con PERMANOVA+ (v7.0.17, Primer-e). Los datos de población y socioeconómicos se obtuvieron de la base de datos abierta del Banco Mundial ( 33 ). Los cocientes de peligro para una evaluación del riesgo potencial de ecotoxicidad se generaron dividiendo las concentraciones ambientales observadas ( Conjunto de datos S4 ) por la concentración más baja prevista sin efecto ( 35 , 36 , 39 , 40 ) o la concentración ambiental crítica ( 37 ) derivada de cada API estudiado en la literatura ( Conjunto de datos S12 ).

información de soporte

Materiales/Métodos, Texto Complementario, Tablas, Figuras y/o Referencias

Anexo 01 (PDF)

Conjunto de datos S01 (XLSX)

Conjunto de datos S02 (XLSX)

Conjunto de datos S03 (XLSX)

Conjunto de datos S04 (XLSX)

Conjunto de datos S05 (XLSX)

Conjunto de datos S06 (XLSX)

Conjunto de datos S07 (XLSX)

Conjunto de datos S08 (XLSX)

Conjunto de datos S09 (XLSX)

Conjunto de datos S10 (XLSX)

Conjunto de datos S11 (XLSX)

Conjunto de datos S12 (XLSX)

Nota

Este artículo es una presentación directa de PNAS.

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