Escribimos para emitir un llamado a la acción para restablecer el informe de múltiples ensayos en el programa de desarrollo clínico de Merck para la vacuna de la vacuna de la vacuna contra el virus del papiloma humano cuadrivalente (VPH) (Gardasil). Estos ensayos incluyen:
FUTURE II (NCT00092534), publicado como FUTURE II Study Group. Vacuna cuadrivalente contra el virus del papiloma humano para prevenir lesiones cervicales de alto grado. N Engl J Med. 2007 10 de mayo; 356 (19): 1915-27.
FUTURO III (NCT00090220), publicado como Muñoz N, Manalastas R Jr, Pitisuttithum P, Tresukosol D, Monsonego J, Ault K, et al. Vacuna, inmunogenicidad y eficacia del virus del papiloma humano cuadrivalente (tipos 6, 11, 16, 18) vacuna recombinante en mujeres de 24 a 45 años: un ensayo aleatorizado, doble ciego. Lanceta. 2009 6 de junio; 373 (9679): 1949–57.
Estas publicaciones altamente influyentes (que suman más de 1300 citas juntas, según los sitios web de los editores) informan los resultados de dos ensayos clínicos previos a la comercialización de Gardasil que involucraron a más de 15,000 mujeres entre las edades de 15 y 45 años. [1,2] Estos fueron fundamentales Ensayos que sustentan la aprobación de la vacuna.
Sin embargo, estas publicaciones de ensayos han informado de manera incompleta detalles metodológicos importantes y describen de manera incorrecta la formulación que recibió el brazo de control, lo que requiere la corrección del registro.
Tenemos la intención de restaurar el registro escrito de estos ensayos de acuerdo con los principios de la iniciativa Restauración de juicios abandonados (RIAT), de los cuales somos fundadores. [3]
Nuestra justificación para corregir el registro.
Ambas publicaciones de ensayos indican que son informes de ensayos «controlados con placebo». [1,2] Sin embargo, los participantes en el brazo de control de estos ensayos no recibieron una sustancia inerte, como la inyección de solución salina. En su lugar, recibieron una inyección que contenía hidroxifosfato de aluminio amorfo (AAHS), un sistema adyuvante patentado que se utiliza en Gardasil para estimular la respuesta inmune.
El uso de un comparador que no sea una sustancia inerte ni una vacuna eficaz contra otra enfermedad exige una explicación. La razón clínica para tal decisión no está clara, ya que los brazos del ensayo no imitan la elección en la vida real de decidir si recibir o no la vacuna contra el VPH, y es incompatible con los principios éticos establecidos con respecto al uso de placebo en los ensayos de vacunas. [4 ] Sin embargo, en al menos dos publicaciones de ensayos clave, de los ensayos FUTURE II [1] y FUTURE III [2], la razón para el uso del control que contiene AAHS no está explicada. Las entradas de registro de prueba para estas pruebas también carecen de una justificación en la selección de este control.
Además, debido a que AAHS no es inerte, la elección del control que contiene AAHS complica la interpretación de los resultados de eficacia y seguridad en los ensayos. Si bien no hay pruebas ni razones para creer que el adyuvante de AAHS pueda inducir eficacia por sí solo sin el virus del VPH como participios (VLP) presente en la vacuna aprobada, se entiende que el AAHS tiene un perfil de daños. [5] Por ejemplo, en un estudio de fase 2 que probó múltiples dosis de posibles formulaciones de Gardasil (V501-007), el fabricante incluyó dos brazos de dosis de adyuvantes activos que contienen AAHS, «para las comparaciones de seguridad apropiadas. «[6] Las preocupaciones sobre el perfil de seguridad del control que contiene AAHS y el impacto en la interpretación de los resultados también se evidencia en el hecho de que la FDA ordenó a Merck que realice un estudio de seguridad de 6 meses comparando 3 dosis de Gardasil contra un producto que no contiene aluminio placebo, según la presentación de la compañía a los reguladores japoneses. [7] En el momento de la aprobación de Gardasil en 2006 en los EE. UU., El ensayo V501-018 fue el único estudio que comparó Gardasil con un placebo que no contiene aluminio, [8] y el oficial médico de la FDA refirió al control utilizado en este ensayo como «verdadero placebo». «, [9] en contraste con el control utilizado en otros ensayos.
Sin embargo, las publicaciones de los ensayos FUTURE II y FUTURE III no discuten cómo el control que contiene AAHS podría afectar la interpretación de los resultados.
Consideramos que la omisión en artículos de revistas, de cualquier razón para la selección del control que contiene AAHS, es una forma de informe incompleto (de detalles metodológicos importantes), y creemos que la razón debe ser informada. También consideramos que el uso del término «placebo» para describir un comparador activo como AAHS describe incorrectamente la formulación que recibió el brazo de control, y constituye un error importante que requiere corrección. Si a los participantes del ensayo se les dijo que podían recibir «placebo» (definido ampliamente como referencia a una sustancia «inactiva» [10,11] o «inerte» [4]) sin estar informado de todos los contenidos no inertes de la inyección del brazo de control, esto también plantea cuestiones éticas sobre la conducta de los juicios.
Alcance de nuestra restauración.
Después de documentar que estas deficiencias en los informes no se limitaron a un solo estudio, sino que al menos se aplicaron a dos ensayos de Fase 3 en el programa de desarrollo de pruebas de Gardasil, hemos decidido corregir sistemáticamente el registro de todos los ensayos de Gardasil y Gardasil 9 con aluminio autónomo. que contiene armas de control. Por lo tanto, es posible que descubramos pruebas adicionales que necesitan restauración por la misma razón, e incluiremos esto como parte de nuestro trabajo.
Nuestras fuentes
Nuestra población de ensayos potencialmente elegibles para restauración se define como todos los ensayos clínicos para los cuales hemos obtenido informes de estudios clínicos (CSR). En la actualidad, esta población se limita a los datos recibidos de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en respuesta a una solicitud de uno de los miembros del equipo (TJ) de todos los CSR para Gardasil y Gardasil 9, presentados en mayo de 2014. El proceso de obtención Las CSR se describieron anteriormente en un estudio de Índice [12] y en un artículo de Análisis. Todos los ensayos para los cuales se obtuvieron CSR de Gardasil y Gardasil 9 ensayos antes del 1 de noviembre de 2018 son potencialmente elegibles para su inclusión en esta restauración.
Tras un fallo de 2018 en la Corte Federal de Canadá, anticipamos tener acceso a todas las CSR para Gardasil y Gardasil 9 y podemos usar estos datos de Health Canada en lugar de, o además de, lo que hemos recibido de EMA, dependiendo de qué datos se reciben
Nuestras participaciones incluyen el protocolo de prueba, el cuerpo principal de CSR y el formulario de consentimiento informado utilizado durante el reclutamiento de participantes. También mantenemos correspondencia con reguladores y fabricantes en los que se ha discutido el tema.
Preguntas que nuestra restauración pretende responder.
1. ¿Se ha documentado la justificación para usar una formulación de brazo de control que contenía el adyuvante que contiene aluminio conocido como AAHS? Si es así, ¿qué fue?
2. ¿Qué estaba contenido en la formulación del brazo de control?
3. ¿Cómo se describió la formulación del brazo de control en las publicaciones de prueba, las entradas de registro, las CSR y los formularios de consentimiento informado?
4. ¿Cuáles son las consecuencias de esa elección para los participantes y cómo podría afectar la interpretación de los resultados del ensayo?
Referencias
1. FUTURO II Grupo de estudio. Vacuna cuadrivalente contra el virus del papiloma humano para prevenir lesiones cervicales de alto grado. N Engl J Med. 2007 10 de mayo; 356 (19): 1915-27.
2. Muñoz N, Manalastas R Jr, Pitisuttithum P, Tresukosol D, Monsonego J, Ault K, et al. Vacuna, inmunogenicidad y eficacia del virus del papiloma humano cuadrivalente (tipos 6, 11, 16, 18) vacuna recombinante en mujeres de 24 a 45 años: un ensayo aleatorizado, doble ciego. Lanceta. 2009 6 de junio; 373 (9679): 1949–57.
3. Doshi P, Dickersin K, Healy D, Vedula SS, Jefferson T. Restauración de ensayos invisibles y abandonados: un llamado para que las personas publiquen los resultados. BMJ. 13 de junio de 2013; 346: f2865.
4. Deshágase de A, Saxena A, Baqui AH, Bhan A, Bines J, Bouesseau MC, et al. Uso del placebo en ensayos de vacunas: recomendaciones de un panel de expertos de la OMS. Vacuna. 2014 20 de agosto; 32 (37): 4708–12.
5. Petrovsky N. Seguridad comparativa de los adyuvantes de vacunas: un resumen de la evidencia actual y las necesidades futuras. Drug Saf. 2015 Nov; 38 (11): 1059–74.
6. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, Andrade RP, Ault KA, Giuliano AR, et al. Vacuna con partículas similares al virus L1 del virus del papiloma humano profiláctico cuadrivalente (tipos 6, 11, 16 y 18) en mujeres jóvenes: un ensayo de eficacia de la fase II multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Lancet Oncol. Mayo de 2005; 6 (5): 271–8.
7. MSD. 2.5 臨床] Internet 関 臨床 る 概括 評 [2.5 Resumen clínico] [Internet]. [citado 2018 29 de noviembre]. Disponible de:http: //www.pmda.go.jp/drugs/2011/P201100122/170050000_22300AMX00600000_G …
8. Reisinger KS, Bloque SL, Lazcano-Ponce E, Samakoses R, Esser MT, Erick J, et al. Vacuna e inmunogenicidad persistente de una vacuna de partículas similares al virus L1 de virus de papiloma humano cuadrivalente tipos 6, 11, 16, 18 en preadolescentes y adolescentes: un ensayo controlado aleatorio. Pediatr Infect Dis J. 2007 Mar; 26 (3): 201–9.
9. Miller N. Revisión Clínica de la Solicitud de la Licencia Biológica para Virus de Papiloma Humano 6, 11, 16, 18 L1 Vacuna Parejida Similar a Virus (S. cerevisiae) (STN 125126 GARDASIL), fabricada por Merck, Inc [Internet]. 2006 [citado 2018 29 de noviembre]. Disponible en: http: //wayback.archive-it.org/7993/20170723091811/https: //www.fda.gov/do …
10. Merck. Preguntas frecuentes [Internet]. [citado el 24 de agosto de 2017]. Disponible en: http://www.merck.com/clinical-trials/frequently-asked-questions.html
11. Biblioteca Nacional de Medicina. Glosario de términos comunes del sitio [Internet]. ClinicalTrials.gov. 2018 [citado 2018 29 de noviembre]. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/about-studies/glossary
12. Jørgensen L, Gøtzsche PC, Jefferson T. Índice de la industria de vacunas contra el virus del papiloma humano (HPV) programas de estudios clínicos y estudios no financiados por la industria: base necesaria para abordar el sesgo de notificación en una revisión sistemática. Syst Rev. 2018 18 de enero; 7 (1): 8.
13. Jørgensen L, Doshi P, Gøtzsche P, Jefferson T. Desafíos de la evaluación independiente de los daños potenciales de las vacunas contra el VPH. BMJ. 2018 24 de septiembre; 362: k3694.
Conflicto de intereses: La Fundación Laura y John Arnold financia el Centro de Apoyo RIAT que apoya los salarios de Doshi, Jefferson, Jones, Bourgeois, Spence, Shamseer (hasta 2018) y Hong. Además: Peter Doshi ha recibido fondos para viajes de la European Respiratory Society (2012) y Uppsala Monitoring Center (2018); subvenciones de la Fundación Laura y John Arnold (2017-20), la Asociación Americana de Colegios de Farmacia (2015), el Instituto de Investigación de Resultados Centrados en el Paciente (2014-16), el Fondo de Innovaciones de Métodos Cochrane (2016-18) y el Instituto Nacional del Reino Unido para la investigación en salud (2011-14); y es editor de The BMJ y miembro no pagado de la Fundación Reagan-Udall para la FDA. Tom Jefferson (TJ) recibió una subvención del Instituto Nacional de Investigación en Salud del Reino Unido para una revisión Cochrane de los inhibidores de la neuraminidasa para la influenza. Adicionalmente, TJ recibe regalías de sus libros publicados por Il Pensiero Scientifico Editore, Rome y Blackwells. TJ es entrevistado ocasionalmente por empresas de investigación de mercado sobre productos farmacéuticos de fase I o II. En 2011-13, TJ actuó como testigo experto en litigios relacionados con el oseltamivir antiviral, en dos casos de litigios sobre posibles daños relacionados con la vacuna (incluida la vacuna Pandemrix (2015-2017) y en un caso laboral sobre vacunas contra la influenza en trabajadores de la salud en Canadá. Se desempeñó como consultor para Roche (1997-99), GSK (2001-2), Sanofi-Synthelabo (2003) e IMS Health (2013). En 2014 fue contratado como asesor científico de un abogado equipo que actúa sobre oseltamivir. TJ tiene un potencial conflicto de intereses financieros en el medicamento oseltamivir. En 2014-16, TJ fue miembro de tres consejos asesores de Boerhinger Ingelheim. TJ fue titular de una subvención del Fondo Cochrane Methods Innovations para desarrollar una guía sobre el uso de datos regulatorios en las revisiones Cochrane. TJ fue miembro de un comité independiente de monitoreo de datos para un ensayo clínico de Sanofi Pasteur sobre una vacuna contra la influenza. Entre 1994 y 2013, TJ fue el coordinador de Cochrane Vaccines Field. TJ fue co-signatario de la Denuncia del Centro Cochrane Nórdico ante la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) por mala administración en la EMA en relación con la investigación de presuntos daños causados por las vacunas contra el VPH y las consiguientes denuncias ante el Defensor del Pueblo Europeo. TJ es copropietario de una subvención de la Fundación John y Laura Arnold para el desarrollo de un centro de apoyo RIAT (2017-2020) y una subvención Jean Monnet Network, 2017-2020 para The Jean Monnet Health Law and Policy Network. TJ es un colaborador no pagado del proyecto Más allá de la transparencia en la investigación y regulación farmacéutica, liderado por la Universidad de Dalhousie y financiado por los Institutos Canadienses de Investigación en Salud (2018-2022). Mark Jones fue co-investigador en una subvención del Instituto Nacional de Investigación en Salud del Reino Unido para una revisión Cochrane de los inhibidores de la neuraminidasa para la influenza; fue un co-receptor de una subvención del Fondo Cochrane Methods Innovations para desarrollar una guía sobre el uso de datos regulatorios en las revisiones Cochrane; y es un consultor pagado en una subvención de la Fundación John y Laura Arnold para el desarrollo de un Centro de Soporte RIAT (2017-2020). LS, HL, FB, KH: no hay intereses en competencia que declarar. OS recibió un premio CERSI Scholar de Maryland otorgado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (concesión # 1U01FD005946).
Escribimos para emitir un llamado a la acción para restablecer el informe de múltiples ensayos en el programa de desarrollo clínico de Merck para la vacuna de la vacuna de la vacuna contra el virus del papiloma humano cuadrivalente (VPH) (Gardasil). Estos ensayos incluyen:
FUTURE II (NCT00092534), publicado como FUTURE II Study Group. Vacuna cuadrivalente contra el virus del papiloma humano para prevenir lesiones cervicales de alto grado. N Engl J Med. 2007 10 de mayo; 356 (19): 1915-27.
FUTURO III (NCT00090220), publicado como Muñoz N, Manalastas R Jr, Pitisuttithum P, Tresukosol D, Monsonego J, Ault K, et al. Vacuna, inmunogenicidad y eficacia del virus del papiloma humano cuadrivalente (tipos 6, 11, 16, 18) vacuna recombinante en mujeres de 24 a 45 años: un ensayo aleatorizado, doble ciego. Lanceta. 2009 6 de junio; 373 (9679): 1949–57.
Estas publicaciones altamente influyentes (que suman más de 1300 citas juntas, según los sitios web de los editores) informan los resultados de dos ensayos clínicos previos a la comercialización de Gardasil que involucraron a más de 15,000 mujeres entre las edades de 15 y 45 años. [1,2] Estos fueron fundamentales Ensayos que sustentan la aprobación de la vacuna.
Sin embargo, estas publicaciones de ensayos han informado de manera incompleta detalles metodológicos importantes y describen de manera incorrecta la formulación que recibió el brazo de control, lo que requiere la corrección del registro.
Tenemos la intención de restaurar el registro escrito de estos ensayos de acuerdo con los principios de la iniciativa Restauración de juicios abandonados (RIAT), de los cuales somos fundadores. [3]
Nuestra justificación para corregir el registro.
Ambas publicaciones de ensayos indican que son informes de ensayos «controlados con placebo». [1,2] Sin embargo, los participantes en el brazo de control de estos ensayos no recibieron una sustancia inerte, como la inyección de solución salina. En su lugar, recibieron una inyección que contenía hidroxifosfato de aluminio amorfo (AAHS), un sistema adyuvante patentado que se utiliza en Gardasil para estimular la respuesta inmune.
El uso de un comparador que no sea una sustancia inerte ni una vacuna eficaz contra otra enfermedad exige una explicación. La razón clínica para tal decisión no está clara, ya que los brazos del ensayo no imitan la elección en la vida real de decidir si recibir o no la vacuna contra el VPH, y es incompatible con los principios éticos establecidos con respecto al uso de placebo en los ensayos de vacunas. [4 ] Sin embargo, en al menos dos publicaciones de ensayos clave, de los ensayos FUTURE II [1] y FUTURE III [2], la razón para el uso del control que contiene AAHS no está explicada. Las entradas de registro de prueba para estas pruebas también carecen de una justificación en la selección de este control.
Además, debido a que AAHS no es inerte, la elección del control que contiene AAHS complica la interpretación de los resultados de eficacia y seguridad en los ensayos. Si bien no hay pruebas ni razones para creer que el adyuvante de AAHS pueda inducir eficacia por sí solo sin el virus del VPH como participios (VLP) presente en la vacuna aprobada, se entiende que el AAHS tiene un perfil de daños. [5] Por ejemplo, en un estudio de fase 2 que probó múltiples dosis de posibles formulaciones de Gardasil (V501-007), el fabricante incluyó dos brazos de dosis de adyuvantes activos que contienen AAHS, «para las comparaciones de seguridad apropiadas. «[6] Las preocupaciones sobre el perfil de seguridad del control que contiene AAHS y el impacto en la interpretación de los resultados también se evidencia en el hecho de que la FDA ordenó a Merck que realice un estudio de seguridad de 6 meses comparando 3 dosis de Gardasil contra un producto que no contiene aluminio placebo, según la presentación de la compañía a los reguladores japoneses. [7] En el momento de la aprobación de Gardasil en 2006 en los EE. UU., El ensayo V501-018 fue el único estudio que comparó Gardasil con un placebo que no contiene aluminio, [8] y el oficial médico de la FDA refirió al control utilizado en este ensayo como «verdadero placebo». «, [9] en contraste con el control utilizado en otros ensayos.
Sin embargo, las publicaciones de los ensayos FUTURE II y FUTURE III no discuten cómo el control que contiene AAHS podría afectar la interpretación de los resultados.
Consideramos que la omisión en artículos de revistas, de cualquier razón para la selección del control que contiene AAHS, es una forma de informe incompleto (de detalles metodológicos importantes), y creemos que la razón debe ser informada. También consideramos que el uso del término «placebo» para describir un comparador activo como AAHS describe incorrectamente la formulación que recibió el brazo de control, y constituye un error importante que requiere corrección. Si a los participantes del ensayo se les dijo que podían recibir «placebo» (definido ampliamente como referencia a una sustancia «inactiva» [10,11] o «inerte» [4]) sin estar informado de todos los contenidos no inertes de la inyección del brazo de control, esto también plantea cuestiones éticas sobre la conducta de los juicios.
Alcance de nuestra restauración.
Después de documentar que estas deficiencias en los informes no se limitaron a un solo estudio, sino que al menos se aplicaron a dos ensayos de Fase 3 en el programa de desarrollo de pruebas de Gardasil, hemos decidido corregir sistemáticamente el registro de todos los ensayos de Gardasil y Gardasil 9 con aluminio autónomo. que contiene armas de control. Por lo tanto, es posible que descubramos pruebas adicionales que necesitan restauración por la misma razón, e incluiremos esto como parte de nuestro trabajo.
Nuestras fuentes
Nuestra población de ensayos potencialmente elegibles para restauración se define como todos los ensayos clínicos para los cuales hemos obtenido informes de estudios clínicos (CSR). En la actualidad, esta población se limita a los datos recibidos de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en respuesta a una solicitud de uno de los miembros del equipo (TJ) de todos los CSR para Gardasil y Gardasil 9, presentados en mayo de 2014. El proceso de obtención Las CSR se describieron anteriormente en un estudio de Índice [12] y en un artículo de Análisis. Todos los ensayos para los cuales se obtuvieron CSR de Gardasil y Gardasil 9 ensayos antes del 1 de noviembre de 2018 son potencialmente elegibles para su inclusión en esta restauración.
Tras un fallo de 2018 en la Corte Federal de Canadá, anticipamos tener acceso a todas las CSR para Gardasil y Gardasil 9 y podemos usar estos datos de Health Canada en lugar de, o además de, lo que hemos recibido de EMA, dependiendo de qué datos se reciben
Nuestras participaciones incluyen el protocolo de prueba, el cuerpo principal de CSR y el formulario de consentimiento informado utilizado durante el reclutamiento de participantes. También mantenemos correspondencia con reguladores y fabricantes en los que se ha discutido el tema.
Preguntas que nuestra restauración pretende responder.
1. ¿Se ha documentado la justificación para usar una formulación de brazo de control que contenía el adyuvante que contiene aluminio conocido como AAHS? Si es así, ¿qué fue?
2. ¿Qué estaba contenido en la formulación del brazo de control?
3. ¿Cómo se describió la formulación del brazo de control en las publicaciones de prueba, las entradas de registro, las CSR y los formularios de consentimiento informado?
4. ¿Cuáles son las consecuencias de esa elección para los participantes y cómo podría afectar la interpretación de los resultados del ensayo?
Referencias
1. FUTURO II Grupo de estudio. Vacuna cuadrivalente contra el virus del papiloma humano para prevenir lesiones cervicales de alto grado. N Engl J Med. 2007 10 de mayo; 356 (19): 1915-27.
2. Muñoz N, Manalastas R Jr, Pitisuttithum P, Tresukosol D, Monsonego J, Ault K, et al. Vacuna, inmunogenicidad y eficacia del virus del papiloma humano cuadrivalente (tipos 6, 11, 16, 18) vacuna recombinante en mujeres de 24 a 45 años: un ensayo aleatorizado, doble ciego. Lanceta. 2009 6 de junio; 373 (9679): 1949–57.
3. Doshi P, Dickersin K, Healy D, Vedula SS, Jefferson T. Restauración de ensayos invisibles y abandonados: un llamado para que las personas publiquen los resultados. BMJ. 13 de junio de 2013; 346: f2865.
4. Deshágase de A, Saxena A, Baqui AH, Bhan A, Bines J, Bouesseau MC, et al. Uso del placebo en ensayos de vacunas: recomendaciones de un panel de expertos de la OMS. Vacuna. 2014 20 de agosto; 32 (37): 4708–12.
5. Petrovsky N. Seguridad comparativa de los adyuvantes de vacunas: un resumen de la evidencia actual y las necesidades futuras. Drug Saf. 2015 Nov; 38 (11): 1059–74.
6. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, Andrade RP, Ault KA, Giuliano AR, et al. Vacuna con partículas similares al virus L1 del virus del papiloma humano profiláctico cuadrivalente (tipos 6, 11, 16 y 18) en mujeres jóvenes: un ensayo de eficacia de la fase II multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Lancet Oncol. Mayo de 2005; 6 (5): 271–8.
7. MSD. 2.5 臨床] Internet 関 臨床 る 概括 評 [2.5 Resumen clínico] [Internet]. [citado 2018 29 de noviembre]. Disponible de:http: //www.pmda.go.jp/drugs/2011/P201100122/170050000_22300AMX00600000_G …
8. Reisinger KS, Bloque SL, Lazcano-Ponce E, Samakoses R, Esser MT, Erick J, et al. Vacuna e inmunogenicidad persistente de una vacuna de partículas similares al virus L1 de virus de papiloma humano cuadrivalente tipos 6, 11, 16, 18 en preadolescentes y adolescentes: un ensayo controlado aleatorio. Pediatr Infect Dis J. 2007 Mar; 26 (3): 201–9.
9. Miller N. Revisión Clínica de la Solicitud de la Licencia Biológica para Virus de Papiloma Humano 6, 11, 16, 18 L1 Vacuna Parejida Similar a Virus (S. cerevisiae) (STN 125126 GARDASIL), fabricada por Merck, Inc [Internet]. 2006 [citado 2018 29 de noviembre]. Disponible en: http: //wayback.archive-it.org/7993/20170723091811/https: //www.fda.gov/do …
10. Merck. Preguntas frecuentes [Internet]. [citado el 24 de agosto de 2017]. Disponible en: http://www.merck.com/clinical-trials/frequently-asked-questions.html
11. Biblioteca Nacional de Medicina. Glosario de términos comunes del sitio [Internet]. ClinicalTrials.gov. 2018 [citado 2018 29 de noviembre]. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/about-studies/glossary
12. Jørgensen L, Gøtzsche PC, Jefferson T. Índice de la industria de vacunas contra el virus del papiloma humano (HPV) programas de estudios clínicos y estudios no financiados por la industria: base necesaria para abordar el sesgo de notificación en una revisión sistemática. Syst Rev. 2018 18 de enero; 7 (1): 8.
13. Jørgensen L, Doshi P, Gøtzsche P, Jefferson T. Desafíos de la evaluación independiente de los daños potenciales de las vacunas contra el VPH. BMJ. 2018 24 de septiembre; 362: k3694.
Conflicto de intereses: La Fundación Laura y John Arnold financia el Centro de Apoyo RIAT que apoya los salarios de Doshi, Jefferson, Jones, Bourgeois, Spence, Shamseer (hasta 2018) y Hong. Además: Peter Doshi ha recibido fondos para viajes de la European Respiratory Society (2012) y Uppsala Monitoring Center (2018); subvenciones de la Fundación Laura y John Arnold (2017-20), la Asociación Americana de Colegios de Farmacia (2015), el Instituto de Investigación de Resultados Centrados en el Paciente (2014-16), el Fondo de Innovaciones de Métodos Cochrane (2016-18) y el Instituto Nacional del Reino Unido para la investigación en salud (2011-14); y es editor de The BMJ y miembro no pagado de la Fundación Reagan-Udall para la FDA. Tom Jefferson (TJ) recibió una subvención del Instituto Nacional de Investigación en Salud del Reino Unido para una revisión Cochrane de los inhibidores de la neuraminidasa para la influenza. Adicionalmente, TJ recibe regalías de sus libros publicados por Il Pensiero Scientifico Editore, Rome y Blackwells. TJ es entrevistado ocasionalmente por empresas de investigación de mercado sobre productos farmacéuticos de fase I o II. En 2011-13, TJ actuó como testigo experto en litigios relacionados con el oseltamivir antiviral, en dos casos de litigios sobre posibles daños relacionados con la vacuna (incluida la vacuna Pandemrix (2015-2017) y en un caso laboral sobre vacunas contra la influenza en trabajadores de la salud en Canadá. Se desempeñó como consultor para Roche (1997-99), GSK (2001-2), Sanofi-Synthelabo (2003) e IMS Health (2013). En 2014 fue contratado como asesor científico de un abogado equipo que actúa sobre oseltamivir. TJ tiene un potencial conflicto de intereses financieros en el medicamento oseltamivir. En 2014-16, TJ fue miembro de tres consejos asesores de Boerhinger Ingelheim. TJ fue titular de una subvención del Fondo Cochrane Methods Innovations para desarrollar una guía sobre el uso de datos regulatorios en las revisiones Cochrane. TJ fue miembro de un comité independiente de monitoreo de datos para un ensayo clínico de Sanofi Pasteur sobre una vacuna contra la influenza. Entre 1994 y 2013, TJ fue el coordinador de Cochrane Vaccines Field. TJ fue co-signatario de la Denuncia del Centro Cochrane Nórdico ante la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) por mala administración en la EMA en relación con la investigación de presuntos daños causados por las vacunas contra el VPH y las consiguientes denuncias ante el Defensor del Pueblo Europeo. TJ es copropietario de una subvención de la Fundación John y Laura Arnold para el desarrollo de un centro de apoyo RIAT (2017-2020) y una subvención Jean Monnet Network, 2017-2020 para The Jean Monnet Health Law and Policy Network. TJ es un colaborador no pagado del proyecto Más allá de la transparencia en la investigación y regulación farmacéutica, liderado por la Universidad de Dalhousie y financiado por los Institutos Canadienses de Investigación en Salud (2018-2022). Mark Jones fue co-investigador en una subvención del Instituto Nacional de Investigación en Salud del Reino Unido para una revisión Cochrane de los inhibidores de la neuraminidasa para la influenza; fue un co-receptor de una subvención del Fondo Cochrane Methods Innovations para desarrollar una guía sobre el uso de datos regulatorios en las revisiones Cochrane; y es un consultor pagado en una subvención de la Fundación John y Laura Arnold para el desarrollo de un Centro de Soporte RIAT (2017-2020). LS, HL, FB, KH: no hay intereses en competencia que declarar. OS recibió un premio CERSI Scholar de Maryland otorgado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (concesión # 1U01FD005946).