Efecto de la azitromicina oral frente al placebo sobre los síntomas de COVID-19 en pacientes ambulatorios con infección por SARS-CoV-2

Investigación original
16 de julio  de 2021
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Artículos

Síntomas de azitromicina oral frente a placebo y COVID-19 en pacientes ambulatorios con infección por SARS-CoV-2
Puntos clavePregunta   ¿Una sola dosis oral de azitromicina provoca la ausencia de síntomas el día 14 en pacientes ambulatorios con COVID-19 en comparación con placebo?

Hallazgos   En este ensayo aleatorizado que incluyó a 263 participantes con infección por SARS-CoV-2, el tratamiento con una dosis oral única de azitromicina, 1,2 g, en comparación con placebo, dio como resultado la ausencia autoinformada de síntomas de COVID-19 en el día 14 en 50% frente a 50 %; esto no fue estadísticamente significativo.

Significado   Entre los pacientes ambulatorios con infección por SARS-CoV-2, el tratamiento con una dosis única de azitromicina oral en comparación con placebo no resultó en una mayor probabilidad de estar libre de síntomas el día 14.

Resumen

Importancia Se   ha planteado la hipótesis de que la azitromicina tiene actividad contra el SARS-CoV-2.

Objetivo   Determinar si la azitromicina oral en pacientes ambulatorios con infección por SARS-CoV-2 conduce a la ausencia de síntomas de COVID-19 autoinformados en el día 14.

Diseño, entorno y participantes   Ensayo clínico aleatorizado de azitromicina frente a placebo coincidente realizado desde mayo de 2020 hasta marzo de 2021. Se inscribieron pacientes ambulatorios de EE. UU. De forma remota a través de encuestas en Internet y se les dio seguimiento durante 21 días. Los participantes elegibles tuvieron un resultado positivo en la prueba de diagnóstico del SARS-CoV-2 (amplificación de ácido nucleico o antígeno) dentro de los 7 días anteriores a la inscripción, tenían 18 años o más y no estaban hospitalizados en el momento de la inscripción. Entre las 604 personas evaluadas, 297 no eran elegibles, 44 rechazaron la participación y 263 se inscribieron. Los participantes, los investigadores y el personal del estudio estaban enmascarados a la aleatorización del tratamiento.

Intervenciones Los   participantes se asignaron al azar de forma 2: 1 a una dosis única oral de 1,2 g de azitromicina (n = 171) o un placebo equivalente (n = 92).

Resultados y medidas   principales El resultado primario fue la ausencia de síntomas de COVID-19 autoinformados en el día 14. Hubo 23 puntos finales clínicos secundarios, incluida la hospitalización por todas las causas el día 21.

Resultados   Entre los 263 participantes que fueron asignados al azar (mediana de edad, 43 años; 174 [66%] mujeres; 57% blancos no hispanos y 29% latinos / hispanos), el 76% completaron el ensayo. El ensayo fue cancelado por el comité de seguimiento de datos y seguridad por inutilidad después del análisis intermedio. El día 14, no hubo diferencias significativas en la proporción de participantes que no presentaban síntomas (azitromicina: 50%; placebo: 50%; diferencia de prevalencia, 0%; IC del 95%, −14% a 15%; P  > 0,99) . De 23 puntos finales clínicos secundarios preespecificados, 18 no mostraron diferencias significativas. Para el día 21, 5 participantes en el grupo de azitromicina habían sido hospitalizados en comparación con 0 en el grupo de placebo (diferencia de prevalencia, 4%; IC del 95%, -1% a 9%; P  = 0,16).

Conclusiones y relevancia   Entre los pacientes ambulatorios con infección por SARS-CoV-2, el tratamiento con una dosis única de azitromicina en comparación con placebo no resultó en una mayor probabilidad de estar libre de síntomas el día 14. Estos hallazgos no apoyan el uso rutinario de azitromicina para el SARS ambulatorio -Infección por CoV-2.

Registro de   ensayos ClinicalTrials.gov Identificador: NCT04332107

Introducción

La azitromicina es un antibiótico azalida de amplio espectro que tiene propiedades antiinflamatorias y antivirales y se ha planteado la hipótesis de que tiene actividad contra el SARS-CoV-2. 1 Los efectos antiinflamatorios de la azitromicina pueden reducir los niveles de citocinas que pueden ayudar a prevenir la progresión al daño tisular y al COVID-19 grave, especialmente si se administra al comienzo del curso de la enfermedad. 1 Si se determina que es eficaz, la azitromicina es económica, está ampliamente disponible y tiene un excelente perfil de seguridad y sería un candidato atractivo para el uso ambulatorio. Alternativamente, si se encuentra ineficaz, su uso debe reducirse para evitar la selección de resistencia a macrólidos. 2

Los ensayos clínicos aleatorizados de pacientes hospitalizados y en pacientes ambulatorios con presunto COVID-19 no han podido encontrar pruebas que respalden el uso de azitromicina para el tratamiento de COVID-19 con o sin el uso de hidroxicloroquina. 3 – 6 La comparación del tratamiento con azitromicina sin hidroxicloroquina concomitante frente a placebo en pacientes con infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio podría proporcionar una evidencia más definitiva de su eficacia para COVID-19. Este ensayo clínico aleatorizado de pacientes ambulatorios con infección reciente documentada por SARS-CoV-2 evaluó si una sola dosis oral de azitromicina fue eficaz para la prevención de la progresión de COVID-19 en pacientes ambulatorios.

Métodos

Diseño de prueba

El ensayo Azitromicina para COVID-19, Investigación de pacientes ambulatorios en todo el país (ACTION) fue un ensayo clínico aleatorizado 2: 1 que evaluó la eficacia de una dosis oral única de 1,2 g de azitromicina en comparación con placebo en los síntomas de COVID-19 autoinformados entre pacientes ambulatorios durante todo el período. los Estados Unidos. Los participantes fueron reclutados desde el 22 de mayo de 2020 hasta el 16 de marzo de 2021. El seguimiento se completó el 31 de marzo de 2021. El estudio fue revisado y aprobado por las juntas de revisión institucional de la Universidad de California, San Francisco (protocolo 20-30504 ) y la Universidad de Stanford (protocolo 56834) y se llevó a cabo bajo una solicitud de Nuevo Medicamento en Investigación (No. 149526) de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos. Todos los participantes completaron un proceso electrónico de consentimiento informado por escrito en inglés o español. Para completar el proceso de consentimiento informado, El personal del estudio revisó el estudio con los participantes, revisó el formulario de consentimiento y respondió cualquier pregunta. Si está interesado, los participantes firmaron digitalmente el documento de consentimiento informado. El protocolo de prueba y el plan de análisis estadístico están disponibles enSuplemento 1 .

Lugar de estudio y contratación

Los participantes fueron reclutados en todo Estados Unidos. El ensayo se publicitó a través de métodos tradicionales (p. Ej., Folletos en los sitios de prueba), cartas enviadas a los pacientes que dieron positivo al SARS-CoV-2 en el Laboratorio de Virología Clínica de Stanford y las redes sociales. Los posibles participantes completaron un instrumento de encuesta en línea que evaluó su elegibilidad. El personal del estudio intentó contactar a cada participante potencial 3 veces por teléfono y una vez por correo electrónico si no podía contactar al participante por teléfono. Si un participante potencial no pudo ser contactado o ya no estaba en su ventana de elegibilidad desde la fecha de su prueba de SARS-CoV-2, se contaba como «elegible pero no inscrito». Si se contactaba con éxito a un participante, se le proporcionaban detalles sobre el estudio y se le enviaba una copia electrónica del documento de consentimiento informado por correo electrónico. A los participantes que no pudieron completar el consentimiento informado electrónico se les envió por correo una copia impresa del documento de consentimiento. Los participantes completaron una encuesta de referencia en línea y se les envió por correo un kit de estudio durante la noche, que consistía en el medicamento del estudio y las instrucciones. Todos los documentos estaban disponibles en inglés y español. Los participantes autoinformaron la raza y el origen étnico en función de categorías fijas con la opción de informar una “otra” raza o origen étnico para cumplir con las pautas de la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU.

Criterio de elegibilidad

Los participantes eran elegibles para el ensayo si tenían un resultado positivo documentado de la prueba de SARS-CoV-2 (amplificación de ácido nucleico o antígeno) dentro de los 7 días antes de la inscripción. Si los participantes tenían varias pruebas, la fecha de la primera prueba positiva se consideraba la fecha en la que dieron positivo. Los participantes cargaron pruebas de los resultados positivos de las pruebas de SARS-CoV-2 durante la selección o enviaron los resultados por correo electrónico directamente al personal del estudio. Los participantes fueron excluidos si eran menores de 18 años, tenían una alergia a macrólidos autoinformada, tomaban simultáneamente hidroxicloroquina si eran mayores de 55 años (para reducir el riesgo potencial de prolongación del intervalo QT), tomaban simultáneamente nelfinavir o warfarina, estaban embarazadas (autoinforme) o no pudieron recibir el medicamento del estudio por correo o completar cuestionarios en línea.

Aleatorización

Los participantes fueron asignados al azar en una proporción de 2: 1 a azitromicina o placebo equivalente. La aleatorización no tuvo restricciones (sin bloqueo ni estratificación), y la secuencia fue generada por el equipo de datos desenmascarados del estudio utilizando un generador de números pseudoaleatorios generado por computadora en R (R Foundation). Se eligió una proporción de asignación de 2: 1 para aumentar la probabilidad de que los participantes recibieran el fármaco activo del estudio sin comprometer el poder estadístico. La proporción de asignación de 2: 1 dio lugar a un aumento de aproximadamente un 10% en el tamaño de la muestra general en relación con una proporción de asignación de 1: 1.

Intervenciones y enmascaramiento

Para facilitar el enmascaramiento y el ocultamiento de la asignación, se asignaron letras al azar (p. Ej., A, B, C; 6 letras en total) a cada tratamiento del estudio (azitromicina o placebo). El etiquetado del frasco del medicamento del estudio fue idéntico con la excepción de la carta de tratamiento para permitir el enmascaramiento de los investigadores, el personal del estudio y los participantes. Los participantes fueron asignados al azar para recibir 1 de las 6 cartas de tratamiento y se les envió un frasco de medicamento etiquetado con esa carta de tratamiento. Solo el equipo de datos desenmascarados del estudio sabía qué letras de tratamiento correspondían a azitromicina y placebo. Después de la aleatorización, a los participantes se les envió una única dosis oral de 1,2 g de suspensión de azitromicina o placebo equivalente (Pfizer Inc) por correo de 24 horas. El placebo se formuló específicamente para igualar la azitromicina.

En el caso de que el médico tratante de un participante del estudio pensara que era necesario para la seguridad del participante saber si recibió azitromicina o placebo, un miembro no enmascarado del equipo del estudio se comunicó directamente con el médico tratante para revelar esta información. La información sobre la asignación del tratamiento se divulgó solo a petición de un médico tratante.

Resultados

En este documento se informan todos los puntos finales clínicos primarios y secundarios preespecificados (consulte el Suplemento 1 para ver la lista completa de puntos finales primarios y secundarios preespecificados). El criterio de valoración primario preespecificado fue la ausencia autoinformada de síntomas de COVID-19 en el día 14. Los criterios de valoración secundarios preespecificados incluyeron eventos adversos en el día 3, hospitalización y / o muerte el día 21, servicio de urgencias y / o uso de atención de urgencia el día 21 , miembros del hogar que fueron diagnosticados con o desarrollaron síntomas de COVID-19 el día 21, y síntomas de COVID-19 informados por el paciente el día 21 (incluyendo fiebre, tos, diarrea, dolor abdominal, anosmia, conjuntivitis, dolor de garganta, dificultad para respirar , mialgia, fatiga, mareos y una categoría abierta de «otros»). Los puntos finales del laboratorio se informarán en un artículo separado.

Resultados de la valoración

Los participantes completaron encuestas en línea los días 3, 7, 14 y 21 después de la inscripción para evaluar los resultados. En el día 3, se preguntó a los participantes si habían experimentado vómitos, náuseas, diarrea, sarpullido o dolor abdominal desde que tomaron la medicación del estudio para evaluar los posibles efectos adversos de la medicación del estudio. Se preguntó a los participantes sobre los síntomas en cada momento. Se preguntó a los participantes si habían permanecido en un entorno hospitalario (definido como en el departamento de emergencias o ingresados ​​en el hospital durante ≥24 horas), si habían visitado un departamento de emergencias o un centro de atención de urgencia, y si algún miembro del hogar había sido diagnosticado con o desarrollaron síntomas de COVID-19 desde su última encuesta.

Cambios de protocolo

El resultado primario original del ensayo fue la hospitalización. Antes del primer análisis intermedio, la proporción de participantes que fueron hospitalizados fue sustancialmente inferior al 10%, como se suponía durante la fase de diseño del ensayo original ( Suplemento 1). Dado el menor riesgo de hospitalización y la inscripción más lenta de lo anticipado, los investigadores principales propusieron al comité de monitoreo de datos y seguridad (DSMC) el 15 de octubre de 2020, que el resultado primario se cambie a la ausencia de síntomas autoinformados para los 14 días. visita de estudio, sin desenmascarar la asignación del tratamiento ni realizar ningún análisis de datos. El DSMC aprobó este cambio el mismo día. El bioestadístico del estudio volvió a estimar el tamaño de la muestra para el nuevo resultado primario (descrito en la sección Tamaño de la muestra), y se propuso un nuevo programa de monitoreo intermedio que consistía en un análisis intermedio único cuando la mitad del nuevo objetivo de tamaño de muestra se había inscrito y alcanzado su 14 visita de un día (descrita en la sección Análisis intermedio). Los cambios se implementaron en el plan de análisis estadístico,

Supervisión de juicios

El DSMC, compuesto por expertos en bioestadística, diseño de ensayos, epidemiología y enfermedades infecciosas, supervisó el ensayo. El DSMC se reunió 3 veces durante el curso del ensayo para revisar y aprobar el diseño del estudio antes del inicio de la inscripción, para revisar los cambios propuestos en el punto final primario y para revisar los resultados del análisis intermedio. El protocolo del estudio estipulaba que los eventos adversos graves debían informarse al monitor médico del estudio, quien posteriormente determinaba si estaban relacionados con la participación en el estudio. Cualquier evento adverso grave que pudiera estar relacionado con la participación en el estudio debía informarse al DSMC en tiempo real.

Tamaño de la muestra

La estimación del tamaño de la muestra original se basó en el resultado primario original, la hospitalización el día 14 ( Suplemento 1). El objetivo de tamaño de la muestra se revisó después del cambio en el punto final primario a la ausencia de síntomas autoinformados en el día 14. Suponiendo que el 50% de los participantes estarían libres de síntomas el día 14, 20% de pérdidas durante el seguimiento y un α = .05, la inclusión de 455 participantes proporcionaría aproximadamente un 80% de poder para detectar un aumento en la proporción de participantes que estaban libres de síntomas del 50% al 65% el día 14. En el momento en que se diseñó el ensayo, había poca evidencia para orientar supuestos del tamaño de la muestra. Se eligió la diferencia del 15% porque se consideró una diferencia clínicamente significativa, el tamaño de la muestra sería factible de reclutar y la diferencia fue consistente con la mejoría clínica a los 14 días en un ensayo inicial de lopinavir-ritonavir y con suposiciones para otros ensayos en curso de azitromicina para COVID-19. 78

Análisis intermedio

Se preespecificó un único análisis de eficacia provisional después de que se inscribiera el 50% de la población objetivo y hubiera alcanzado el punto final del día 14 (en P  = 0,001) utilizando un enfoque de Lan-DeMets α con un límite de O’Brien-Fleming.

Análisis estadístico

En el caso de que el ensayo se detuviera por cualquier motivo, el análisis final preespecificado incluiría todos los resultados entre los participantes que se habían inscrito en el momento en que se detuvo el ensayo. Los participantes se analizaron según su grupo de asignación al azar, y todos los participantes con datos completos en el día 14 se incluyeron en el análisis primario. Los métodos para manejar los datos faltantes en los análisis de sensibilidad se describen a continuación. El análisis primario estimó la diferencia de prevalencia comparando la proporción de pacientes que no presentaron síntomas a los 14 días en los grupos de azitromicina versus placebo. La razón de prevalencia y los correspondientes intervalos de confianza del 95% se estimaron utilizando un bootstrap no paramétrico. PAGLos valores de las diferencias entre los grupos se calcularon utilizando una prueba de permutación con la diferencia de prevalencia entre los grupos como la estadística de prueba y 10 000 iteraciones. Para los puntos finales secundarios de hospitalización, uso del servicio de urgencias, incidente de COVID-19 entre otros miembros del hogar y síntomas específicos de COVID-19, se estimó la diferencia en la prevalencia entre los grupos y el intervalo de confianza del 95% para la diferencia. Se calcularon los valores de p para las diferencias entre los grupos al igual que con el resultado primario. La proporción de participantes que experimentaron cada evento adverso se calculó por grupo de tratamiento.

Se preespecificó una serie de análisis de subgrupos para el criterio de valoración principal, que incluye la edad (> 60 frente a ≤ 60 años), la presencia de síntomas de COVID-19 autoinformados en el momento de la inscripción frente a los riesgo definido como la edad de 60 años o más y reportado hipertensión, enfermedad cardiovascular, diabetes o enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva al momento de la inscripción ( Suplemento 1). Se probó la presencia de interacción en la escala aditiva para usar un término de interacción entre el grupo de tratamiento y cada modificador de efecto en modelos binomiales lineales. Debido a que todos los análisis se preespecificaron, no se realizaron ajustes para comparaciones múltiples. Todas las pruebas fueron bilaterales y un α <.05 se consideró estadísticamente significativo. Debido al potencial de error de tipo I debido a las comparaciones múltiples, los hallazgos para los análisis de los puntos finales secundarios deben interpretarse como exploratorios.

Se completó un análisis preespecificado para dar cuenta de los resultados faltantes utilizando la ponderación de probabilidad inversa como una verificación de solidez, asumiendo que los resultados faltaban al azar ( Suplemento 1 ). 9 Como una verificación adicional de robustez, asumiendo que los resultados no fueron aleatorios, se utilizó un enfoque de modelo de mezcla de patrones que modela la ausencia de síntomas en el día 14 con un modelo de probabilidad lineal como una función de las covariables enumeradas para el estimador ponderado de probabilidad inversa. Los resultados faltantes se imputaron utilizando el ajuste del modelo para predecir, agregando un parámetro de cambio que variaba en un rango de valores. Todos los análisis se realizaron en R versión 4.0.2 (R Foundation).

Resultados

Se inscribió un total de 263 participantes, de los cuales 171 se asignaron al azar a azitromicina y 92 a placebo, y el 76% completó la visita del estudio del día 14 (77% en el grupo de azitromicina y 76% en el grupo de placebo) ( Figura ; eTabla 1 en Suplemento 2 ). El porcentaje y la distribución de las características iniciales entre los participantes que completaron el ensayo y los que informaron y no informaron haber tomado la medicación del estudio fueron similares entre los grupos (Tablas electrónicas 2-5 en el Suplemento 2 ). La mediana de tiempo desde el resultado positivo de la prueba hasta la inscripción en el estudio fue de 3 días (azitromicina: 3 días; placebo: 2 días) ( Tabla 1). La mediana de edad de la población de estudio fue de 43 años y el 66% eran mujeres. Los síntomas más frecuentes al inicio del estudio incluyeron tos (azitromicina: 65%; placebo: 66%), fatiga (azitromicina: 63%; placebo: 60%) y fiebre (azitromicina: 51%; placebo: 44%) ( Tabla 1). ). La mayoría de los participantes informaron síntomas múltiples (azitromicina: 89%; placebo: 89%). La información sobre la asignación del tratamiento se proporcionó a los médicos tratantes de 4 participantes.

La población de análisis intermedio se alcanzó el 3 de febrero de 2021. Tras la revisión del análisis intermedio preespecificado, el DSMC solicitó una evaluación del poder condicional para informar la recomendación sobre la continuación del ensayo. 10 Este análisis arrojó un poder condicional del 17% asumiendo que los datos para el resto del ensayo eran consistentes con un aumento de 15 puntos porcentuales en la proporción de pacientes sin síntomas autoinformados en el grupo de azitromicina frente al grupo de placebo. Dado el bajo poder condicional y teniendo en cuenta que el reclutamiento estaba tardando más de lo previsto originalmente, el DSMC recomendó detenerse por inutilidad el 16 de marzo de 2021.

Resultado primario

La proporción de participantes que informaron estar libres de síntomas en la visita del estudio del día 14 no fue significativamente diferente entre los grupos (50% de los participantes en cada grupo) ( Tabla 2 ). Esto correspondió a una diferencia de prevalencia del 0% (IC del 95%, −14% al 15%; p  > 0,99) y una razón de prevalencia de 1,01 (IC del 95%, 0,76-1,39; p  > 0,99).

Cinco participantes se consideraron de alto riesgo según la definición preespecificada, lo que excluyó el análisis de subgrupos mediante la estratificación del riesgo. Entre las personas de 60 años o menos, la diferencia de prevalencia fue del 0% (IC del 95%, −15% al ​​16%), y entre las personas mayores de 60 años, la diferencia de prevalencia fue del 0% (IC del 95%, −46% a 46%), sin diferencias significativas en las estimaciones entre los grupos ( P  > 0,99 para la interacción) ( Tabla 2 ). De manera similar, no hubo diferencias significativas entre los participantes asintomáticos (diferencia de prevalencia, 15%; IC del 95%, −46% a 76%) en comparación con los participantes sintomáticos (diferencia de prevalencia, −1%; IC del 95%, −17% a 15%; P  = 0,52 para la interacción) ( Tabla 2). Análisis de sensibilidad asumiendo que faltaban datos al azar usando ponderación de probabilidad inversa (diferencia de prevalencia, 0%; IC del 95%, -15% a 15%) y datos faltantes no al azar (asumiendo una reducción de 4 veces en las probabilidades de ausencia de síntomas en día 14 entre los datos faltantes, condicional a todas las demás covariables medidas, la diferencia de prevalencia, 1%; IC del 95%, −14% a 15%) fueron consistentes con el resultado primario (eTabla 6 en el Suplemento 2 ). Los supuestos variables para los análisis no aleatorios faltantes fueron consistentes con el resultado primario (eTabla 6).

Resultados secundarios

Para el día 3, más participantes informaron eventos adversos gastrointestinales en el grupo de azitromicina en comparación con placebo, incluida la diarrea (azitromicina: 41%; placebo: 17%), dolor abdominal (azitromicina: 17%; placebo: 1%) y náuseas (azitromicina : 22%; placebo: 10%) ( Tabla 3 ). No hubo diferencias significativas en los síntomas específicos de COVID-19 autoinformados informados el día 14 ( Tabla 4 ). No se informaron eventos adversos graves y no hubo muertes en ninguno de los grupos de estudio. Entre los participantes seguidos hasta el día 21, 5 informaron haber sido hospitalizados, todos los cuales estaban en el grupo de azitromicina ( Tabla 4). Los motivos de la hospitalización incluyeron dificultad para respirar (n = 2), neumonía (n = 1), baja saturación de oxígeno (n = 1) y dolor abdominal (n = 1). Para el día 21, las visitas al departamento de emergencias / atención de urgencia en el grupo de azitromicina fueron significativamente más altas que en el grupo de placebo (azitromicina: 14%; placebo: 3%; diferencia, 12%; IC del 95%, 3% -20%; P  = .01) ( Tabla 4 ). No hubo diferencias significativas en los otros 18 resultados secundarios ( Tabla 4 ).

Discusión

En este ensayo clínico aleatorizado de azitromicina oral de dosis única para el COVID-19 ambulatorio, no hubo diferencias significativas en la ausencia de síntomas autoinformada 14 días después de la inscripción entre los participantes asignados al azar a azitromicina en comparación con placebo. Estos resultados se basan en los de los ensayos clínicos aleatorizados previos de azitromicina para COVID-19 en entornos ambulatorios y hospitalarios, ninguno de los cuales ha encontrado un beneficio de la azitromicina para el tratamiento de COVID-19. 3 – 6 , 11 En pacientes hospitalizados, los ensayos de azitromicina con o sin hidroxicloroquina no lograron encontrar un efecto de la azitromicina sobre los resultados clínicos o la mortalidad, sin una señal de seguridad obvia. 4 , 5 , 11En pacientes ambulatorios y en aquellos con sospecha de COVID-19, la azitromicina no previno la progresión a la hospitalización ni mejoró el tiempo hasta la eliminación viral del SARS-CoV-2 en hisopos nasales. 3 , 6 El presente ensayo se suma a la evidencia en contra del beneficio clínico de la azitromicina para COVID-19.

La mayoría de los participantes inscritos en este ensayo presentaban síntomas al inicio del estudio y la distribución de los síntomas reflejaba otros contextos. 12 , 13 En general, los participantes de este estudio eran jóvenes y tenían cursos leves de la enfermedad. La inscripción no se restringió en función de los síntomas, la gravedad de la enfermedad o el riesgo de progresión a una enfermedad grave para evaluar si la azitromicina fue eficaz muy temprano en COVID-19 antes de que hubiera progresado. Estos resultados no se pueden extrapolar a pacientes con enfermedad más grave o con mayor riesgo de progresión.

Los análisis secundarios exploratorios evaluaron los resultados clínicos, como la hospitalización y el uso del departamento de emergencias, y deben interpretarse como generación de hipótesis. Los eventos adversos gastrointestinales leves después de la administración de azitromicina están bien establecidos. 14 – 16 Los participantes que recibieron azitromicina informaron más eventos adversos gastrointestinales 3 días después de la administración del tratamiento en comparación con el placebo. Todas las hospitalizaciones ocurrieron en el grupo de azitromicina y hubo más uso del departamento de emergencias en el grupo de azitromicina en comparación con el placebo. La mayoría de las hospitalizaciones se debieron a problemas respiratorios, aunque un participante informó haber sido hospitalizado por dolor abdominal intenso. Se necesita investigación adicional para confirmar estos hallazgos.

El uso excesivo de antibióticos durante la pandemia de COVID-19 puede conducir a una mayor selección de resistencia a los antimicrobianos. 17 , 18 No se excluyeron los participantes que informaron sobre el uso reciente de macrólidos; El 12,5% de los participantes informaron que habían usado un macrólido dentro de los 30 días posteriores a la inscripción. Se sabe que el tratamiento con antibióticos selecciona la resistencia a los antimicrobianos. 2 , 19 – 21 El uso generalizado de azitromicina para COVID-19 en ausencia de una indicación bacteriana clara puede contribuir a la selección de resistencias.

Limitaciones

Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, aunque el ensayo se diseñó originalmente para evaluar la prevención de la hospitalización, debido a una tasa de eventos menor a la planificada, el resultado primario se cambió a ausencia de síntomas el día 14 antes del primer análisis intermedio. Este estudio no tuvo el poder estadístico suficiente para los puntos finales de hospitalización. En segundo lugar, una proporción sustancial de participantes informó que no tomaba la medicación del estudio asignada o que faltaban datos sobre el cumplimiento. La no adherencia a la medicación del estudio asignada puede haber sesgado los resultados hacia el nulo. En tercer lugar, las pérdidas durante el seguimiento fueron mayores de lo planeado. El estudio se realizó de forma remota sin ningún contacto físico con el paciente para reducir el riesgo de transmisión, lo que puede haber facilitado la pérdida durante el seguimiento. Se recopiló información de correo electrónico, teléfono y familiares más cercanos de todos los participantes. Se enviaron varios recordatorios para completar las encuestas para mitigar las pérdidas durante el seguimiento. Las características iniciales de los retenidos y no retenidos después de 14 días fueron similares, y los análisis de sensibilidad que explican los resultados faltantes no cambiaron ninguna conclusión del estudio. Si no se realizó un seguimiento de los participantes que fueron hospitalizados o incapacitados por cualquier otro motivo, la hospitalización y otros resultados deficientes podrían subestimarse. En cuarto lugar, el tiempo entre la recepción de un resultado positivo de la prueba y la inscripción en el estudio fue una mediana de 1 día más entre los participantes asignados al azar a azitromicina en comparación con placebo. Un tiempo más largo entre los resultados positivos de la prueba y la inscripción podría significar que esos participantes estaban más avanzados en el curso de su enfermedad y era menos probable que tuvieran síntomas persistentes. Quinto, los participantes tenían que poder completar cuestionarios en línea y recibir materiales de estudio en un lugar físico para participar en el ensayo, que puede haber sido seleccionado para una población más joven y de menor riesgo, lo que limita la generalización a aquellos con mayor riesgo de malos resultados. Sin embargo, dado que la azitromicina se prescribe habitualmente a pacientes con COVID-19 en subgrupos de menor riesgo, la inclusión amplia puede mejorar la generalización para el tratamiento ambulatorio de menor riesgo.

Conclusiones

Entre los pacientes ambulatorios con infección por SARS-CoV-2, el tratamiento con una dosis única de azitromicina en comparación con placebo no resultó en una mayor probabilidad de estar libre de síntomas el día 14. Estos hallazgos no apoyan el uso rutinario de azitromicina para pacientes ambulatorios con SARS-CoV- 2 infección.

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Información del artículo

Autor para correspondencia: Catherine E. Oldenburg, ScD, MPH, Francis I. Proctor Foundation, University of California, San Francisco, 490 Illinois St, Floor 2, San Francisco, CA 94143 ( catherine.oldenburg@ucsf.edu ).

Aceptado para publicación: 25 de junio de 2021.

Publicado en línea: 16 de julio de 2021. doi: 10.1001 / jama.2021.11517

Contribuciones de los autores: Los doctores Oldenburg y Arnold tuvieron acceso completo a todos los datos del estudio y asumen la responsabilidad de la integridad de los datos y la precisión del análisis de datos.

Concepto y diseño: Oldenburg, Brogdon, Hinterwirth, Lebas, Redd, Lietman, Arnold, Doan.

Adquisición, análisis o interpretación de datos: Oldenburg, Pinsky, Brogdon, Chen, Ruder, Zhong, Nyatigo, Cook, Lebas, Redd, Porco, Arnold, Doan.

Redacción del manuscrito: Oldenburg, Arnold, Doan.

Revisión crítica del manuscrito por contenido intelectual importante: Todos los autores.

Análisis estadístico: Oldenburg, Nyatigo, Arnold.

Financiamiento obtenido: Oldenburg, Lietman, Doan.

Apoyo administrativo, técnico o material: Oldenburg, Pinsky, Brogdon, Chen, Ruder, Zhong, Nyatigo, Cook, Hinterwirth, Lebas, Redd, Lietman, Doan.

Supervisión: Oldenburg, Lebas, Doan.

Divulgación de conflictos de intereses: la Sra. Cook informó haber recibido subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud. El Dr. Lietman informó que recibió subvenciones de Pfizer Inc, los Institutos Nacionales de Salud y la Fundación Bill y Melinda Gates. El Dr. Arnold informó la recepción de subvenciones de la Fundación Bill y Melinda Gates y el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas y el reembolso de hotel / pasaje aéreo para asistir a reuniones de salud global de la Fundación Bill y Melinda Gates. No se informaron otras divulgaciones.

Financiamiento / apoyo: este ensayo fue financiado por la Fundación Bill y Melinda Gates (subvención INV-017026). La azitromicina y el placebo correspondiente fueron donados por Pfizer Inc. El Dr. Doan recibió el apoyo en parte de un premio de desarrollo profesional de investigación para prevenir la ceguera.

Papel del financiador / patrocinador: Los patrocinadores del estudio no tuvieron ningún papel en el diseño y la realización del estudio; recopilación, manejo, análisis e interpretación de los datos; preparación, revisión o aprobación del manuscrito; o decisión de enviar el manuscrito para su publicación.

Declaración de intercambio de datos: consulte el Suplemento 3 .

Contribuciones adicionales:Agradecemos a Chris Damman, MD, y Rebecca Brander, PhD, oficiales de programa del patrocinador del ensayo, la Fundación Bill y Melinda Gates. Agradecemos a Charles Knirsch, MD, Pfizer Inc, por su consejo sobre la dosificación de azitromicina. También agradecemos a los miembros del DSMC: Art Reingold, MD, Universidad de California, Berkeley; Emily Gower, PhD, Universidad de Carolina del Norte; y David Glidden, PhD, Universidad de California, San Francisco. Los doctores Reingold, Gower y Glidden recibieron honorarios por su papel en el DSMC. Agradecemos a William Hernandez, RN y Ada Victoria Cevallos, MS, por los servicios de traducción. El Sr. Hernández y la Sra. Cevallos fueron compensados ​​por sus roles en el estudio. Agradecemos a J. Daniel Kelly, MD, Seth Blumberg, MD y Ying Lin, MS, por el asesoramiento y el apoyo logístico durante la realización del ensayo. Estas personas eran empleados de la Universidad de California, San Francisco, en el momento del estudio y se les pagaba como parte de su empleo, pero no recibieron compensación adicional por su papel en el estudio. También agradecemos a los participantes del estudio.

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