BMJ 2024 ; 384 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2023-077391 (Publicado el 28 de febrero de 2024)Cite esto como: BMJ 2024;384:e077391
Opinión vinculada
Los medicamentos oncológicos de alto coste sin pruebas de beneficios añadidos están sobrecargando los sistemas de salud
, investigadora 1 , Wim G Goettsch , profesor y asesor especial en evaluación de tecnologías sanitarias 1 2 , Aukje K Mantel-Teeuwisse , profesora 1 , Lourens T Bloem , profesor asistente 1Correspondencia a: LT Bloem ltbloem@uu.nl
- Aceptado el 19 de enero de 2024
Abstracto
Objetivos Evaluar el beneficio adicional y los ingresos de los medicamentos oncológicos, explorar su asociación e investigar posibles discrepancias entre el beneficio adicional y los ingresos a través de diferentes vías de aprobación de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA).
Diseño Estudio de cohorte retrospectivo.
Ámbito de los medicamentos en Oncología y sus indicaciones aprobados por la EMA entre 1995 y 2020.
Principales medidas de resultado El beneficio añadido se evaluó mediante calificaciones publicadas por siete organizaciones: agencias de evaluación de tecnologías sanitarias de Estados Unidos, Francia, Alemania e Italia, dos sociedades de oncología médica y un boletín de medicamentos. Todas las calificaciones recuperadas se recategorizaron utilizando una escala de clasificación de cuatro puntos para indicar un beneficio añadido negativo o no cuantificable, menor, sustancial o importante. Los datos de ingresos se extrajeron de informes financieros disponibles públicamente y se compararon con estimaciones publicadas de costos de investigación y desarrollo (I+D). Finalmente, se evaluó la asociación entre beneficio añadido e ingresos. Todos los análisis se realizaron dentro de la cohorte general del estudio y dentro de los subgrupos según la vía de aprobación de la EMA: autorización de comercialización estándar, autorización de comercialización condicional y autorización en circunstancias excepcionales.
Resultados Al menos una organización evaluó 131 medicamentos oncológicos con 166 indicaciones para determinar su beneficio adicional dentro del plazo requerido, lo que arrojó un total de 458 calificaciones de beneficios adicionales; 189 (41%) fueron negativos o no cuantificables. El tiempo medio para compensar los costes medios de I+D (684 millones de dólares, 535 millones de libras esterlinas, 602 millones de euros, ajustados a valores de 2020) fue de tres años; 50 de 55 (91%) medicamentos recuperaron estos costos en ocho años. Los medicamentos con mayores calificaciones de beneficios añadidos generalmente tuvieron mayores ingresos. Las calificaciones de beneficios añadidos negativas o no cuantificables fueron más frecuentes para las autorizaciones de comercialización condicionales y las autorizaciones en circunstancias excepcionales que para las autorizaciones de comercialización estándar (riesgo relativo 1,53; intervalo de confianza del 95 %: 1,23 a 1,89). Las autorizaciones de comercialización condicionales generaron menores ingresos y tardaron más en compensar los costos de I+D que las autorizaciones de comercialización estándar (cuatro años en comparación con tres años).
Conclusiones Si bien los ingresos parecen alinearse con el beneficio adicional, la mayoría de los medicamentos oncológicos recuperan los costos de I+D en unos pocos años a pesar de proporcionar pocos beneficios adicionales. Esto es particularmente cierto en el caso de los medicamentos aprobados mediante autorizaciones de comercialización condicionales, que inherentemente parecen carecer de pruebas exhaustivas. Los formuladores de políticas deberían evaluar si los incentivos regulatorios y de reembolso actuales promueven efectivamente el desarrollo de los medicamentos más efectivos para los pacientes con mayores necesidades.
Introducción
La proporción de los gastos en atención del cáncer asignada a medicamentos oncológicos aumenta constantemente, impulsada principalmente por los crecientes volúmenes de medicamentos innovadores que llegan al mercado y los altos precios asociados con estos tratamientos. 1 2 3 4 5 En consecuencia, se estima que el gasto mundial en medicamentos oncológicos aumentará de 167 mil millones de dólares (132 mil millones de libras esterlinas; 155 mil millones de euros) en 2020 a 269 mil millones de dólares en 2025.6 Los altos precios de los medicamentos oncológicos a menudo se justifican por la necesidad de recuperar la investigación. y desarrollo (I+D), y por el valor que estos medicamentos pretenden ofrecer a los pacientes. 7 8 Si los precios están realmente justificados por las ganancias requeridas y el valor (o beneficio agregado) que estos medicamentos brindan a los pacientes ha sido objeto de un extenso debate. 1 2 9 10 11
Las agencias de evaluación de tecnologías sanitarias (HTA) se encuentran entre las diversas organizaciones que realizan y publican evaluaciones de beneficios adicionales. El objetivo principal de la ETS es informar a los tomadores de decisiones sobre la implementación de nuevas tecnologías sanitarias para garantizar que los recursos finitos de un sistema sanitario se utilicen de manera eficiente y eficaz. En este contexto, las evaluaciones de beneficios adicionales son una herramienta clave para evaluar el valor de nuevos medicamentos, informar la práctica clínica y guiar las decisiones de reembolso. 12 Estas evaluaciones se basan en comparar los efectos de un medicamento con los de la mejor alternativa disponible, informadas por evidencia relevante. Las evaluaciones de beneficios adicionales van más allá de las evaluaciones de beneficios-riesgos realizadas por las autoridades reguladoras porque las evaluaciones de beneficios-riesgos no necesariamente comparan los efectos de un medicamento con los de la mejor alternativa disponible (a nivel nacional). Las diferencias entre estos dos tipos de evaluaciones podrían dar lugar a medicamentos con una relación riesgo-beneficio positiva pero con un beneficio añadido negativo, lo que suele ocurrir si no hay pruebas comparativas sólidas. 13 14 15 16
Cada vez más, los medicamentos oncológicos se aprueban basándose en evidencia menos exhaustiva, como la evidencia obtenida de ensayos no aleatorios o de un solo grupo, o basándose únicamente en criterios de valoración indirectos que no representan directamente un beneficio clínico pero que podrían predecirlo. 2 17 18 Un estudio realizado por Naci y sus colegas encontró que 13 (24%) de los 54 ensayos fundamentales que respaldaron los 32 nuevos medicamentos oncológicos aprobados por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) entre 2014 y 2016 eran ensayos no aleatorios o de un solo grupo. 19 Las autoridades reguladoras reconocen las necesidades médicas insatisfechas que los nuevos tratamientos innovadores podrían abordar y han adoptado vías de aprobación aceleradas para permitir el acceso de los pacientes, lo que ha resultado en un aumento en la aprobación de medicamentos que están asociados con evidencia menos completa. 20 Este enfoque genera una incertidumbre sustancial en el momento en que se toman las decisiones de reembolso, lo que inherentemente obstaculiza las evaluaciones del beneficio adicional. Los organismos de ETS tienden a mostrar una mayor renuencia a recomendar medicamentos para los cuales hay menos evidencia disponible, e investigaciones anteriores han mostrado altas proporciones de calificaciones negativas de beneficios adicionales de medicamentos (oncológicos) aprobados a través de vías de aprobación aceleradas. 14 15 18 21 22
Con precios elevados, un mayor uso de vías de aprobación aceleradas y las consiguientes dificultades para evaluar los beneficios adicionales, crece la preocupación de que los incentivos dentro del mercado farmacéutico no estén en consonancia con los intereses de los pacientes, es decir, el acceso rápido y sostenible a medicamentos que proporcionen beneficios clínicos. . 3 14 23 Investigaciones anteriores han demostrado que no existe una asociación estadísticamente significativa entre las estimaciones del beneficio añadido y los precios de los medicamentos, lo que implica que los medicamentos no son necesariamente recompensados por el valor que ofrecen. 2 14 17 23 24 25 No se ha encontrado que los medicamentos que carecen de beneficios adicionales estén asociados con precios más bajos en comparación con los medicamentos que brindan mayores beneficios. 1 Sin embargo, una limitación importante de estos estudios es que sus análisis a menudo se basan en precios de lista pública, que posiblemente sean una medida imperfecta de los incentivos financieros porque solo brindan información para un solo país y generalmente están sujetos a descuentos confidenciales negociados por los hospitales. , aseguradoras, gobiernos o agencias HTA. 14 23 Centrarse en los ingresos por medicamentos podría ser una alternativa válida porque son globalmente relevantes y reflejan mejor los ingresos asociados con un medicamento.
Los objetivos de este estudio fueron investigar el beneficio añadido de los fármacos oncológicos aprobados por la EMA entre 1995 y 2020; evaluar los ingresos acumulativos correspondientes en comparación con los costos estimados de I+D; y explorar la asociación entre beneficios añadidos e ingresos. Además, nuestro objetivo era examinar si existen discrepancias en los beneficios o ingresos adicionales entre las distintas vías de aprobación de la EMA; es decir, autorización de comercialización estándar (SMA), autorización de comercialización condicional (CMA) y autorización en circunstancias excepcionales (AEC). Caja 1presenta definiciones de términos clave.
Caja 1
Definiciones de términos clave utilizados a lo largo de este estudio.
Beneficio añadido
El beneficio añadido de una tecnología sanitaria puede definirse como su valor terapéutico en comparación con uno o más tratamientos alternativos, normalmente el estándar de atención dentro de la indicación evaluada. Las calificaciones de beneficios adicionales tienen diferentes propósitos, principalmente permitir la priorización del tratamiento e informar la toma de decisiones relacionadas con los medicamentos.
Combinación fármaco-indicación
Los medicamentos oncológicos pueden aprobarse y utilizarse en varias indicaciones. El alcance del beneficio adicional de un medicamento puede diferir considerablemente según las indicaciones debido, por ejemplo, a variaciones en los estándares de atención. En consecuencia, las evaluaciones de beneficio adicional se aplican a combinaciones específicas de fármaco e indicación.
Autorización de comercialización estándar (SMA)
La AME es un tipo de autorización de comercialización que otorga la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) cuando se dispone de datos completos que indican una relación riesgo-beneficio positiva.
Autorización de comercialización condicional (CMA)
La CMA es un tipo de autorización de comercialización que la EMA puede otorgar antes de que estén disponibles datos clínicos completos. CMA está destinado a medicamentos que se dirigen a enfermedades gravemente debilitantes o potencialmente mortales para las cuales existe una necesidad médica no cubierta. El medicamento debe tener un equilibrio beneficio-riesgo positivo y el beneficio de su disponibilidad inmediata debe compensar los riesgos asociados con la falta de evidencia clínica integral. Una CMA está sujeta a requisitos para realizar más estudios después de la autorización. Una vez que se proporcionen datos completos y la relación beneficio-riesgo siga siendo positiva, una CMA se puede convertir en una autorización de comercialización estándar. 26
Autorización en circunstancias excepcionales (AEC)
AEC es un tipo de autorización de comercialización que puede otorgar la EMA para medicamentos para los cuales no se pueden proporcionar datos clínicos o no clínicos completos, como enfermedades muy raras, porque se considera poco ético recopilar estos datos o porque la actual El estado del conocimiento científico no lo permite. Una AEC también está sujeta a requisitos para realizar estudios adicionales después de la autorización, pero normalmente no se convierte en una autorización de comercialización estándar. 27
Métodos
Para cuantificar el beneficio adicional, extrajimos calificaciones de informes de evaluación de varias organizaciones, incluidas agencias de ETS de Europa y Estados Unidos, sociedades de oncología médica y un boletín de medicamentos. Analizamos el desarrollo de los ingresos globales basándonos en informes financieros disponibles públicamente de compañías farmacéuticas y los comparamos con estimaciones de gastos de I+D publicadas anteriormente. Finalmente, integramos estos análisis vinculando las calificaciones de beneficios agregados con los datos de ingresos correspondientes.
Cohorte de estudio y entorno.
Todos los medicamentos y sus indicaciones iniciales aprobados en la Unión Europea desde la creación de la EMA en 1995 hasta 2020 se recuperaron del registro de informes de evaluación públicos europeos de la EMA. 28 Se excluyeron de la cohorte los medicamentos veterinarios, los medicamentos no oncológicos, los genéricos, los biosimilares, los medicamentos rechazados, los diagnósticos y los duplicados. Los medicamentos no oncológicos se identificaron con base en el sistema de clasificación Anatomical Therapeutical Chemical (ATC) de la Organización Mundial de la Salud. 29
Las calificaciones de beneficio adicional se obtuvieron a partir de informes de evaluación publicados por organizaciones que incluyen agencias de ETS, sociedades de oncología médica y boletines de medicamentos, y la selección final se basó en cuatro criterios: las organizaciones deben publicar una evaluación o juicio del beneficio adicional; las organizaciones tuvieron que utilizar una escala de categorías múltiples para cuantificar el nivel de beneficio añadido (por ejemplo, ausente, menor, moderado, importante); las organizaciones no deberían incorporar ningún aspecto relacionado con los costos en sus evaluaciones de beneficios adicionales (es decir, la calificación de los beneficios adicionales no debería confundirse con los costos); y sus informes debían estar en inglés, holandés, francés, alemán o italiano. En última instancia, esto llevó a la consideración de informes de evaluación de las siguientes organizaciones:
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Institute for Clinical and Economic Review (ICER, una organización sin fines de lucro en EE. UU.). Estados Unidos carece de una agencia centralizada de ETS. Si bien ICER no está designada formalmente como una agencia de ETS, opera como una organización similar a una ETS y realiza evaluaciones similares a los procesos tradicionales de ETS 30
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Haute Autorité de Santé (HAS, agencia HTA de Francia)
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Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA, agencia HTA de Alemania). Alemania cuenta con dos organizaciones de ETS: G-BA y el Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Cada uno de ellos publica evaluaciones separadas, lo que puede llevar a conclusiones diferentes. Este estudio se centra únicamente en las evaluaciones de G-BA debido a su responsabilidad en las evaluaciones finales y la inclusión de medicamentos huérfanos en sus evaluaciones (a diferencia del Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen) 31
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Agenzia Italiana del Farmaco (agencia HTA de Italia)
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Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO; desarrolló la escala de magnitud del beneficio clínico para calificar el beneficio añadido de las combinaciones de indicación y fármaco oncológico)
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Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO; desarrolló el marco de valor para calificar el beneficio agregado de las combinaciones de medicamentos e indicaciones en oncología a través de puntuaciones netas de beneficios para la salud)
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Prescrire (boletín independiente francés sobre medicamentos). A pesar de un alcance aparentemente diferente al de otras organizaciones, Prescrire es reconocida internacionalmente por sus evaluaciones integrales y de alta calidad de medicamentos realizadas en colaboración por un equipo de médicos y farmacéuticos. Los resultados de las evaluaciones de Prescrire desempeñan un papel importante a la hora de informar la toma de decisiones relacionadas con los medicamentos. 32 33
Tras recuperar todos los fármacos oncológicos y sus indicaciones iniciales aprobados por la EMA entre 1995 y 2020, se formaron tres cohortes en línea con los tres objetivos del estudio. La cohorte de beneficios adicionales incluyó todas las calificaciones de beneficios adicionales de las combinaciones de medicamentos e indicaciones que fueron evaluadas por al menos una de las organizaciones enumeradas anteriormente. Para garantizar que los hallazgos de nuestro estudio se basaran en evidencia comparable realizada cerca de la fecha de aprobación de la EMA, excluimos las evaluaciones realizadas más de 1,5 años antes o después de la fecha de aprobación de la EMA. Esta decisión se tomó para limitar posibles discrepancias en las evaluaciones de beneficios adicionales debido a la disponibilidad de evidencia adicional a lo largo del tiempo. Las organizaciones de HTA generalmente realizan evaluaciones dentro de un año y medio después de la aprobación de la EMA, lo que hace que este período de tiempo sea apropiado para nuestro estudio. 34 35 La decisión de excluir también las evaluaciones realizadas más de 1,5 años antes de la fecha de aprobación de la EMA fue esencial porque existen diferencias en los plazos entre las autoridades reguladoras de EE. UU. y Europa, e incluimos organizaciones de ambas regiones en nuestro estudio.
La segunda cohorte, la cohorte de ingresos, incluyó todos los medicamentos oncológicos para los cuales se disponía de datos de ingresos. La tercera cohorte, la cohorte combinada, comprendía todos los medicamentos oncológicos con al menos tres años de datos de ingresos disponibles y que habían sido evaluados para obtener beneficios adicionales por al menos una organización. Se excluyeron todos los fármacos con varias indicaciones iniciales o que recibieron nuevas indicaciones antes del final del seguimiento, lo que se comprobó comparando los informes de evaluación públicos europeos iniciales y más recientes. Esta estrategia aseguró que los datos de ingresos se atribuyeran correctamente a las indicaciones en las que se basaron las calificaciones de beneficios adicionales, lo cual es importante porque las evaluaciones de beneficios adicionales se aplican a combinaciones de medicamento e indicación, mientras que los datos de ingresos son relevantes a nivel de producto.
Recopilación de datos
Los informes de evaluación de beneficios adicionales se recopilaron siguiendo una guía de extracción de datos estandarizada desarrollada por FB y discutida con LTB y Rick Vreman para garantizar una extracción consistente de las calificaciones de cada organización (consulte el cuadro de materiales complementarios S1). Las calificaciones de beneficios adicionales se relacionan con combinaciones específicas de medicamentos e indicaciones. Cuando se asignaron calificaciones de beneficios adicionales a las subindicaciones (p. ej., subpoblaciones específicas) de la indicación inicial, éstas se trataron como combinaciones distintas de fármaco e indicación en la cohorte del estudio. Todas las calificaciones de beneficios adicionales recuperadas se recategorizaron utilizando una escala de clasificación de cuatro puntos para indicar un beneficio adicional negativo o no cuantificable, menor, sustancial o importante (consulte la tabla 1 ), según trabajos anteriores. 15 37
tabla 1
Reclasificación de todas las posibles calificaciones de beneficios adicionales de las organizaciones incluidas en una escala de clasificación de cuatro puntos
Recuperamos datos de ingresos globales hasta 2020 de informes financieros disponibles públicamente de compañías farmacéuticas a nivel de las marcas de los medicamentos incluidos. Cuando los informes financieros indicaron que solo se divulgaron los ingresos de los productos principales o más vendidos, inferimos que los productos de esa empresa a los que les faltaban datos de ingresos eran menores o menos exitosos y los anotamos. El impacto de estos productos faltantes se estudió en un análisis de sensibilidad. Todos los datos de ingresos se expresaron en dólares estadounidenses mediante tipos de cambio históricos de la fecha en que finalizó el año fiscal y se convirtieron a valores de 2020 utilizando índices históricos de precios al consumidor. 38 39 Calculamos los ingresos acumulados anuales para cada medicamento individual, a partir del año en que se generaron los ingresos por primera vez (año 1 después de la entrada al mercado).
Para evaluar posibles discrepancias entre el beneficio adicional y los ingresos entre las diferentes vías de aprobación de la EMA, categorizamos las cohortes del estudio según el tipo de aprobación, incluidas SMA, CMA y AEC. La información sobre los tipos de aprobación se obtuvo del Registro de la Unión de medicamentos para uso humano de la Comisión Europea. 40
Toda la recopilación de datos se realizó hasta el 31 de agosto de 2021. FB realizó la extracción de todos los datos y Jan-Willem Versteeg los validó mediante la extracción independiente de una muestra aleatoria del 10 % de la cohorte del estudio. Además, nuestra extracción de datos de ingresos se validó aún más utilizando un conjunto de datos previamente desarrollado que consta de datos de ingresos de una selección de medicamentos huérfanos. 41
Análisis de datos
Beneficio añadido
Para evaluar las calificaciones obtenidas de beneficio adicional en la cohorte de beneficio adicional, utilizamos estadística descriptiva. También evaluamos el número de combinaciones de medicamentos e indicaciones que se evaluaron en varias organizaciones. No consolidamos múltiples calificaciones de beneficios agregados para una combinación específica de medicamento e indicación en una sola calificación. En cambio, realizamos los análisis basados en todas las calificaciones de beneficios adicionales extraídas para mantener la proximidad a los datos originales y evitar el riesgo de perder la valiosa variación encontrada en las puntuaciones de las combinaciones individuales de fármacos e indicaciones.
Comparación de los ingresos con los costes estimados de I+D
Evaluamos los ingresos acumulados de la cohorte de ingresos durante un máximo de ocho años después de la entrada al mercado, en línea con el período restante estimado de exclusividad de patentes de 7 a 10 años después de la aprobación del mercado. 42 Comparamos los ingresos acumulados obtenidos por medicamentos individuales con estimaciones de los costos de I+D de un único medicamento oncológico para analizar el tiempo necesario para que los ingresos acumulados igualen (es decir, compensen) los costos de I+D. Para esta comparación, utilizamos estimaciones de un estudio de Prasad y Mailankody en el que se estimó que la mediana de los costos de I+D ajustados por riesgo de un solo medicamento oncológico era de 684 millones de dólares (rango de 166 millones a 2060 millones de dólares, ajustado a los valores de 2020). 7 Estas estimaciones también incluyen los costos del fracaso y están en línea con otras estimaciones citadas por la industria farmacéutica. 3 43 Además, realizamos un análisis de sensibilidad utilizando estimaciones alternativas de I+D informadas por Prasad y Mailankody, que incorporaron un 7% de costos de oportunidad (mediana de $800 millones, rango de $215 millones a $2747 millones, ajustado a valores de 2020). 7
Para tener en cuenta los datos de ingresos faltantes, realizamos un análisis de sensibilidad que corrigió los medicamentos para los cuales los datos de ingresos no estaban disponibles porque la compañía solo reveló los ingresos de sus productos principales o más vendidos. Adoptando un enfoque conservador, asumimos que estos productos faltantes no compensaron los gastos estimados de I+D durante el período de seguimiento de nuestro estudio, reduciendo así la proporción de medicamentos que compensan los gastos de I+D.
Asociación entre beneficio añadido e ingresos
Visualizamos los ingresos acumulados para diferentes niveles de beneficio agregado en la cohorte combinada mediante diagramas de caja. También realizamos un análisis de regresión lineal para estimar la asociación entre las calificaciones de beneficios adicionales de los medicamentos incluidos y los ingresos acumulados correspondientes tres años después de la entrada al mercado. El límite de ingresos acumulados de tres años garantiza un equilibrio adecuado entre una penetración suficiente en el mercado y una pérdida mínima de datos debido a los medicamentos aprobados más recientemente, lo cual fue particularmente importante dado el pequeño tamaño de la muestra de la cohorte combinada (149 calificaciones de beneficios adicionales de 43 medicamentos con los ingresos correspondientes). datos).
Estimamos la asociación entre la calificación de cada beneficio adicional individual y el punto de datos de ingresos del medicamento correspondiente. Cuando un medicamento fue evaluado en diferentes organizaciones, su punto de datos de ingresos se vinculó a varias calificaciones de beneficios adicionales. Al utilizar este enfoque, conservamos los datos originales porque el uso de la mediana o media de la calificación de beneficios adicionales de un medicamento podría haber dado como resultado resultados no válidos debido a la gran variación en las calificaciones de beneficios adicionales para el mismo medicamento.
Realizamos el análisis de regresión lineal en R (versión 4.1.0) y RStudio (versión 1.4.1717) y utilizamos la función lm.cluster del paquete miceadds para incorporar un efecto de conglomerado en el análisis para corregir la vinculación de puntos de datos de ingresos con varios agregados. calificaciones de beneficios. Verificamos los supuestos de la regresión lineal y evaluamos la solidez de nuestras estimaciones eliminando los valores atípicos en un análisis de sensibilidad.
Análisis de subgrupos: aprobaciones estándar versus aceleradas
En un análisis de subgrupos de la cohorte de beneficios adicionales, calculamos los índices de riesgo con intervalos de confianza del 95 % para evaluar la asociación entre la vía de aprobación de la EMA y el nivel de beneficio adicional. Para distinguir entre beneficio agregado y beneficio agregado negativo o no cuantificable, combinamos las calificaciones categorizadas como beneficio agregado mayor, sustancial y menor.
Evaluamos si los ingresos acumulados eran mayores para ciertas vías de aprobación en la cohorte de ingresos. Los AEC fueron excluidos del análisis debido a su pequeño número (n = 6). Los ingresos acumulados cinco años después de la entrada al mercado (para este análisis se excluyeron los medicamentos con menos de cinco años de datos de ingresos disponibles) entre SMA y CMA mediante la realización de una prueba U de Mann-Whitney, en la que P<0,05 se consideró estadísticamente significativo. Se eligió un período de cinco años porque logra un equilibrio adecuado entre un seguimiento lo suficientemente largo (que supera la duración de la mayoría de las predicciones de impacto presupuestario de las agencias de ETS) y un seguimiento lo suficientemente corto como para garantizar que ninguno de los medicamentos tenga patente. vencimiento, lo que dificultaría la comparación de los ingresos acumulados. 44
Finalmente, repetimos el análisis de regresión lineal en la cohorte combinada para estimar la asociación entre las calificaciones de beneficios adicionales de los medicamentos incluidos y los ingresos acumulados correspondientes tres años después de la entrada al mercado para diferentes vías de aprobación. Las AEC fueron excluidas debido a su pequeño número (n=2).
Participación del paciente y del público
Debido a la falta de financiación, los pacientes y el público no participaron en el diseño y realización de este estudio. Sin embargo, los autores planean involucrar a representantes de los pacientes durante la difusión de los hallazgos del estudio.
Resultados
Cohorte de estudio
La Figura 1 presenta un diagrama de flujo del proceso de inclusión y las características de las tres cohortes de estudio distintas. Hubo 131 medicamentos oncológicos con 166 indicaciones que habían sido evaluados por su beneficio adicional por al menos una organización dentro del plazo requerido, lo que arrojó un total de 458 calificaciones de beneficios adicionales (cohorte de beneficios adicionales). Los datos de ingresos estaban disponibles para 109 medicamentos (cohorte de ingresos), de los cuales 43 fueron evaluados por al menos una organización, tenían al menos tres años de datos de ingresos y estaban asociados con una única indicación al final del período de seguimiento. Un total de 149 calificaciones de beneficios adicionales correspondieron a estos 43 medicamentos (cohorte combinada). La tabla de materiales complementarios S1 presenta una descripción más detallada de las características de los medicamentos y las combinaciones de medicamentos e indicaciones en las respectivas cohortes de estudio.
Figura 1
Diagrama de flujo del proceso de inclusión que conduce a tres cohortes de estudio finales. Se realizaron análisis de subgrupos con SMA, CMA y AEC en la cohorte de beneficios adicionales, y con SMA y CMA en la cohorte de ingresos y en la cohorte combinada. AEC, autorización en circunstancias excepcionales; ATC, Químico Terapéutico Anatómico; CMA, autorización de comercialización condicional; EMA, Agencia Europea de Medicamentos; EPAR, informe público europeo de evaluación; SMA, autorización de comercialización estándar
Beneficio añadido
De las 458 calificaciones de beneficios adicionales adquiridas, 59 (13%) se clasificaron como beneficio importante, 107 (23%) como beneficio sustancial, 103 (23%) como beneficio menor y 189 (41%) como beneficio negativo o no cuantificable. . Las 166 combinaciones de fármaco-indicación incluidas se evaluaron con mayor frecuencia en una, dos o tres organizaciones (n=39, 23%; n=41, 25%; n=33, 20%, respectivamente), mientras que ninguna de las combinaciones de fármaco-indicación Las combinaciones de indicaciones fueron evaluadas por las siete organizaciones. La tabla de materiales complementarios S2 presenta la distribución de las calificaciones de beneficios agregados para cada organización.
Comparación de los ingresos con los costes estimados de I+D
La Figura 2 muestra la mediana de los ingresos acumulados de la cohorte de ingresos de los años 1 a 8 después de la entrada al mercado, y los costos estimados de I+D (la tabla de materiales complementarios S3 brinda más detalles sobre la cantidad de medicamentos disponibles para el seguimiento anual). Los ingresos acumulados medios excedieron los costos mínimos de I+D de 166 millones de dólares en dos años, los costos medios de I+D de 684 millones de dólares en tres años y los costos máximos de I+D de 2060 millones de dólares en poco más de cinco años después de la entrada al mercado. La Figura 3 (panel superior) muestra la proporción de medicamentos que han compensado los costos medios estimados de I+D de 684 millones de dólares por cada año después de su entrada al mercado. A los ocho años de su entrada al mercado, 50 de 55 medicamentos (91%) superaron la mediana de los costos de I+D. En un análisis de sensibilidad que evaluó el impacto de los datos faltantes de medicamentos menores o menos exitosos ( figura 3 , panel inferior), se encontró una tendencia similar, y 50 de 61 (82%) medicamentos excedieron la mediana de los costos de I+D en ocho años. La tabla de materiales complementarios S3 presenta más detalles sobre la cantidad de medicamentos disponibles para el seguimiento anual. El análisis de sensibilidad que utilizó estimaciones alternativas de I+D e incluyó costos de oportunidad produjo resultados similares al análisis principal (datos no mostrados).
Figura 2
Ingresos promedio acumulados entre los años 1 y 8 después de la entrada al mercado. Las líneas discontinuas indican los costos estimados de investigación y desarrollo (I+D) de un solo medicamento oncológico, con una mediana de 684 millones de dólares (rango de 166 millones de dólares a 2060 millones de dólares; 1 dólar = £0,782, 0,88 euros, ajustado a los valores de 2020). El número de medicamentos para los cuales se dispuso de datos de seguimiento osciló entre 109 en el primer año y 55 en el octavo año del período de estudio.
Fig. 3
Panel superior: proporciones de medicamentos que compensan los costos medios estimados de investigación y desarrollo (I+D) de 684 millones de dólares a lo largo del tiempo (1 dólar = 0,782 libras esterlinas, 0,88 euros, ajustado a los valores de 2020). El número de medicamentos para los cuales se dispuso de datos de seguimiento osciló entre 109 en el primer año y 55 en el octavo año del período de estudio. Panel inferior: análisis de sensibilidad que tiene en cuenta los medicamentos a los que les faltan datos de ingresos debido a la divulgación selectiva de los productos principales o más vendidos. El número de fármacos menores o menos exitosos osciló entre 14 en el primer año y seis en el octavo año del período de estudio.
Asociación entre beneficio añadido e ingresos
La Figura 4 muestra que los ingresos acumulados tres años después de la entrada al mercado generalmente aumentaron con el nivel de beneficio agregado, aunque los ingresos acumulados variaron, en particular para los medicamentos con un beneficio agregado sustancial e importante. El análisis de regresión lineal estimó que los ingresos acumulados medios tres años después de la entrada al mercado de los medicamentos con beneficios adicionales importantes y sustanciales fueron 502 millones de dólares y 506 millones de dólares más que los medicamentos sin beneficios, respectivamente. Estos resultados no fueron estadísticamente significativos, probablemente debido a la gran variación y al tamaño de muestra relativamente pequeño disponible para este análisis (149 calificaciones de beneficios agregados para 43 medicamentos). La tabla de materiales complementarios S4 proporciona resultados más detallados del análisis de regresión lineal.
Figura 4
Diagramas de caja (mediana, máximo, mínimo, cuartil superior e inferior) que muestran los ingresos acumulados tres años después de la entrada al mercado de medicamentos oncológicos que recibieron calificaciones negativas o no cuantificables (n=50), menores (n=32), sustanciales (n= 38), o beneficio adicional importante (n=29) (149 calificaciones de beneficio adicional para 43 medicamentos). Los puntos representan valores atípicos. 1 dólar = 0,782 £, 0,88 €, ajustado a los valores de 2020
Análisis de subgrupos: aprobaciones estándar versus aceleradas
Beneficio añadido
De las 341 calificaciones de beneficios adicionales para combinaciones de medicamentos e indicaciones aprobadas a través de SMA, 124 (36%) se clasificaron como negativas o no cuantificables en comparación con 56 de 98 (57%) y 9 de 19 (47%) calificaciones de beneficios adicionales para medicamentos. -combinaciones de indicaciones aprobadas a través de CMA y AEC, respectivamente. Los CMA solos (índice de riesgo 1,57; intervalo de confianza del 95 %: 1,26 a 1,96) y en combinación con AEC (1,53, 1,23 a 1,89) tuvieron más probabilidades de recibir una calificación de beneficio adicional negativo o no cuantificable en comparación con los SMA. Los AEC por sí solos también tuvieron una estimación puntual superior a 1,0 para una calificación negativa de beneficio adicional, pero debido al pequeño tamaño de la muestra, esto debe interpretarse con cautela (consulte la tabla de materiales complementarios S5).
Comparación de los ingresos con los costes estimados de I+D
Los ingresos acumulados de las CMA fueron claramente inferiores a los de las SMA ( figura 5 ). Cinco años después de la entrada al mercado, los ingresos acumulados medios de las CMA (n=17) fueron 1.105 millones de dólares inferiores en comparación con los de las SMA (n=58), o casi el doble (1.196 millones de dólares frente a 2.301 millones de dólares, respectivamente), aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativo (P = 0,07).
Higo 5
Ingresos acumulativos medios de medicamentos oncológicos aprobados a través de autorizaciones de comercialización estándar (SMA) y autorizaciones de comercialización condicionales (CMA) del año 1 al 8 después de su entrada al mercado. Las líneas discontinuas indican los costos estimados de investigación y desarrollo (I+D) de un solo fármaco oncológico con una mediana de 684 millones de dólares (rango de 166 millones de dólares a 2060 millones de dólares; 1 dólar = £0,782, 0,88 euros, ajustado a los valores de 2020). El número de medicamentos en cada año osciló entre 77 para AME y 26 para CMA en el primer año a 41 para AME y nueve para CMA en el octavo año del período de estudio porque no todos los medicamentos incluidos habían estado en el mercado durante todo el período de estudio.
Los ingresos acumulados medios superaron los costes mínimos de I+D de 166 millones de dólares en dos años para las SMA y las CMA, los costes medios de I+D de 684 millones de dólares en tres años para las SMA y de cuatro años para las CMA, y los costes máximos de I+D de 2.060 millones de dólares en cinco años para SMA y ocho años para CMA ( figura 5 ). Al final del período de estudio de ocho años, 37 de 41 (90%) SMA y 8 de 9 (89%) CMA habían compensado los costos medianos de I+D (consulte la figura S1 de materiales complementarios) y los ingresos acumulados medianos de las SMA (n= 41) fueron más de 3.000 millones de dólares superiores a los de las CMA (n=9; 5.306 millones de dólares frente a 2.276 millones de dólares, respectivamente). La disminución observada en los ingresos acumulados medios de las CMA entre los años 6 y 7 se puede atribuir a las diferentes duraciones de mercado de los medicamentos incluidos. La tabla de materiales complementarios S3 presenta más detalles sobre la cantidad de medicamentos disponibles para el seguimiento anual.
Asociación entre beneficio añadido e ingresos
Los ingresos aumentaron de manera similar para las SMA y las CMA, junto con niveles más altos de beneficio agregado, aunque estas asociaciones no fueron estadísticamente significativas. El análisis de regresión lineal estimó que los ingresos acumulados medios tres años después de la entrada al mercado de los medicamentos con un beneficio adicional importante y sustancial fueron $429 millones y $413 millones más que los de los medicamentos sin beneficio adicional, respectivamente (consulte la tabla de materiales complementarios S6).
Discusión
Nuestro estudio demostró que los medicamentos oncológicos aprobados por la EMA entre 1995 y 2020 a menudo proporcionaban poco o ningún beneficio adicional. Nuestros resultados sobre los ingresos mostraron que el tiempo medio para compensar los costos medios estimados de I+D de 684 millones de dólares fue de tres años, y 50 de 55 (91%) de los medicamentos incluidos habían recuperado estos costos en ocho años. Descubrimos que las calificaciones más altas de beneficios agregados generalmente iban acompañadas de mayores ingresos. Además, las calificaciones negativas de beneficios adicionales fueron más comunes para los medicamentos aprobados inicialmente a través de CMA y AEC en comparación con SMA, y se encontró que los ingresos acumulados por medicamentos eran claramente más bajos para CMA que para SMA. En consecuencia, las CMA iniciales tardaron más en compensar el gasto medio estimado en I+D en comparación con las SMA (cuatro años frente a tres años).
A pesar de las afirmaciones de la industria farmacéutica de que los altos precios de los medicamentos son necesarios para sostener los costos de I+D, los estudios no han encontrado correlación entre los precios de los medicamentos y los gastos de I+D. 45 Un estudio reciente de Angelis y sus colegas mostró que las empresas biofarmacéuticas más grandes del mundo gastaron más en actividades de ventas, generales y administrativas que en I+D, y solo entre el 16% y el 21% de los ingresos se asignaron a I+D entre 1999 y 2018.8 Además , Tay- Teo y sus colegas encontraron un retorno de ingresos medio de 14,50 dólares por cada dólar gastado en costos de I+D. 46 Nuestros hallazgos complementan estos estudios al mostrar que los costos de I+D generalmente se recuperan a los pocos años de la entrada de un medicamento al mercado, siendo el tiempo medio para recuperar los costos de I+D medianos y máximos estimados de tres y cinco años, respectivamente. Incluso para medicamentos con beneficios agregados considerablemente menores en el momento de la aprobación inicial (es decir, CMA), el tiempo medio para recuperar los costos medianos estimados de I+D es de cuatro años (normalmente el plazo dentro del cual se dispone de evidencia más completa 21, 47 ).
Estudios anteriores se han centrado ampliamente en la relación entre el beneficio añadido y los precios de los medicamentos, en los que no se encontraron asociaciones estadísticamente significativas. 2 14 23 24 25 Sin embargo, los precios de los medicamentos pueden ser una medida imperfecta ya que solo reflejan información de un solo país y a menudo están sujetos a descuentos confidenciales; por lo tanto, estos hallazgos deben interpretarse con precaución. Nuestro estudio explora la asociación entre el beneficio adicional y los ingresos por medicamentos. Consideramos que los ingresos son una medida más relevante porque tienen relevancia global y reflejan mejor las ganancias de un medicamento. Nuestros hallazgos implican que, independientemente del tipo de aprobación, los ingresos de los medicamentos oncológicos generalmente están en línea con su beneficio adicional, lo que concuerda con nuestras expectativas. 2 14 23 24 25 Esto indica que las compañías farmacéuticas podrían verse incentivadas a desarrollar medicamentos con altos niveles de beneficio adicional porque estos medicamentos están asociados con mayores ingresos. Sin embargo, también observamos que los medicamentos con niveles más bajos de beneficio adicional aún podían recuperar sus gastos estimados en I+D en un período de tiempo relativamente corto. Este hallazgo indica que, si bien unos niveles más bajos de beneficios añadidos podrían dar lugar a menores ingresos, éstos siguen siendo lo suficientemente altos como para recuperar los gastos de I+D. Además, nuestros resultados revelaron una sorprendente similitud en los ingresos generados por los medicamentos con importantes y sustanciales beneficios añadidos. Estos mecanismos para obtener ingresos podrían atenuar el incentivo potencial para desarrollar medicamentos de alto valor porque las compañías farmacéuticas podrían estar satisfechas con los ingresos generados por medicamentos de menor valor.
En los análisis de subgrupos, evaluamos si los beneficios adicionales y los ingresos eran mayores para ciertos tipos de aprobación. Las CMA y las AEC son vías de aprobación destinadas a pacientes con necesidades médicas no cubiertas, para las cuales la EMA determinó que el beneficio del acceso inmediato supera los riesgos de una mayor incertidumbre. Nuestros resultados indican que este potencial para abordar necesidades médicas no satisfechas podría verse anulado por la falta de evidencia integral inherente a estas vías de aprobación, lo que a menudo resulta en calificaciones negativas de beneficios adicionales en el momento de la aprobación inicial. De manera similar, otros estudios encontraron un gran número de calificaciones negativas de beneficios adicionales para los medicamentos de aprobación acelerada. 15 18 21 22 Todos estos hallazgos implican que los medicamentos aprobados a través de vías aceleradas, que están destinadas a permitir el acceso a medicamentos prometedores, no necesariamente muestran un beneficio adicional en el momento de la evaluación inicial. Nuestro estudio amplía investigaciones anteriores al revelar que las CMA no solo tienen calificaciones de beneficios adicionales más negativas que las SMA, sino que también generan ingresos sustancialmente más bajos y, en consecuencia, tardan más en compensar los costos estimados de I+D. El tiempo medio para recuperar los gastos de I+D osciló entre tres y cuatro años para las SMA y las CMA, respectivamente. Dado que la CMA es una vía que apunta a acelerar la aprobación de medicamentos, también podría conducir a una entrada más temprana al mercado y, por lo tanto, a un mayor período de tiempo para generar ingresos antes de que expire la patente. La conversión de CMA a SMA se produce una vez que el titular de la autorización de comercialización cumple con la obligación de proporcionar pruebas más completas, un proceso que normalmente ocurre dentro de los cuatro años posteriores a la recepción de la aprobación regulatoria. 21 47 Este punto de conversión puede considerarse el punto de partida potencial para generar ingresos por parte de las SMA, coincidiendo con la compensación aproximada de los costos de I+D por parte de las CMA iniciales. Esto plantea la pregunta de si es deseable que las CMA ya hayan compensado sus costos estimados de I+D en esta etapa particular. Sin embargo, las dificultades para mostrar un beneficio adicional durante los procesos de reembolso podrían anular los efectos obtenidos mediante una aprobación regulatoria anterior, dado que después de ocho años, la diferencia en los ingresos acumulados medios entre las CMA y las SMA es de más de 3.000 millones de dólares.
Limitaciones de este estudio.
Este estudio tiene varias limitaciones. Nos centramos únicamente en las indicaciones iniciales de los medicamentos oncológicos incluidos y evaluamos el beneficio adicional que se basó en los datos presentados para la aprobación inicial porque refleja la entrada al mercado. No evaluamos cómo evoluciona este beneficio con el tiempo, incluidas posibles nuevas indicaciones, porque esto quedó fuera del alcance de nuestro estudio. Además, para evitar posibles discrepancias resultantes de la disponibilidad de evidencia adicional con el tiempo, excluimos de la cohorte de beneficios adicionales las evaluaciones realizadas más de 1,5 años después de la fecha de aprobación de la EMA. Sin embargo, debido a que algunas organizaciones de EE. UU. (ICER y ASCO) siguen los cronogramas de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. para la aprobación de medicamentos, que generalmente son anteriores a las fechas de aprobación de la EMA, también excluimos las evaluaciones realizadas más de 1,5 años antes de la aprobación de la EMA para garantizar que Nuestros hallazgos se basaron en evidencia comparable. Si bien hubiera sido más exacto considerar las fechas de aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. para las evaluaciones ICER y ASCO, optamos por centrarnos en las fechas de aprobación de la EMA para nuestro estudio.
Obtuvimos calificaciones de beneficio adicional de siete organizaciones diferentes, cada una utilizando un sistema de puntuación distinto. Para garantizar la coherencia, convertimos estas puntuaciones a una escala de calificación de cuatro puntos; sin embargo, podrían haber sido posibles categorizaciones alternativas, que podrían haber producido resultados diferentes. Sin embargo, intentamos reducir el riesgo de desacuerdos alineando nuestros métodos con los utilizados en investigaciones anteriores de nuestro grupo.
Algunos medicamentos de nuestro conjunto de datos se utilizan para varias indicaciones, incluidas indicaciones no oncológicas. Los datos de ingresos que obtuvimos se atribuyeron a los medicamentos en un entorno oncológico, aunque es posible que este no haya sido del todo así. Este enfoque no afectó la comparación de los ingresos con el beneficio adicional porque estos medicamentos se excluyeron de ese análisis para garantizar que los datos de ingresos se atribuyeran correctamente a las indicaciones en las que se basaron las calificaciones de los beneficios adicionales. Sin embargo, esta exclusión podría haber introducido un sesgo de selección, dejando potencialmente fuera medicamentos de gran éxito que se utilizan para varias indicaciones y generan ingresos sustanciales. En consecuencia, nuestra estimación de los ingresos en este análisis podría haber sido conservadora y los ingresos reales asociados con los medicamentos incluidos son potencialmente más altos de lo que informamos. Además, nuestros análisis no consideraron el tamaño de las poblaciones de pacientes en las indicaciones incluidas porque estos datos no estaban disponibles, aunque afectan los ingresos generados. Las investigaciones futuras podrían centrarse en análisis basados en indicaciones o tener en cuenta el tamaño de las poblaciones de pacientes.
Finalmente, utilizamos una estimación de 684 millones de dólares (entre 166 y 2.060 millones de dólares) para examinar los rendimientos de las inversiones en I+D, que no incluían los costos de oportunidad. Esta estimación se derivó de un estudio de Prasad y Mailankody, quienes también informaron rangos de costos de I+D que incorporaban costos de oportunidad. 7 Sin embargo, debido a que nuestro análisis se centró en comparar los ingresos con los costos de I+D, consideramos apropiado utilizar estimaciones que excluyen los costos de oportunidad. En un análisis de sensibilidad que incorpora un rango con costos de oportunidad del 7%, nuestros hallazgos siguieron siendo similares. Además, utilizamos el mismo rango de costos de I+D para todos los medicamentos en nuestra cohorte de estudio, aunque este número podría no ser aplicable a todos los medicamentos. Por ejemplo, Prasad y Mailankody descubrieron que los medicamentos que recibían aprobación acelerada generalmente tenían costos de investigación y desarrollo más bajos en comparación con los que recibían aprobación regular. 7 Este hallazgo sugiere que nuestro análisis sobre los costos de I+D para los CMA podría haber adoptado un enfoque conservador, mientras que en realidad, los costos medios de I+D para el desarrollo inicial de estos medicamentos podrían potencialmente compensarse antes de nuestro plazo estimado de cuatro años. Sin embargo, las estimaciones de I+D que utilizamos son consistentes con otras estimaciones citadas por la industria farmacéutica, tienen en cuenta los productos fallidos y están ajustadas a los valores de 2020.
Al interpretar los hallazgos de nuestro estudio, es importante considerar el papel potencial del fenómeno de las drogas yo también frente a las de primera clase. Los medicamentos de primera clase se basan en un mecanismo farmacológico novedoso y es más probable que reciban calificaciones positivas de beneficios adicionales y disfruten de períodos más prolongados de uso sin competencia. Los medicamentos me-too posteriores, que comparten mecanismos de acción similares y se desarrollaron a través de innovación secuencial, pueden no siempre ofrecer ventajas importantes sobre sus predecesores, lo que resulta en calificaciones de beneficios adicionales más bajas. 48 Además, estos medicamentos podrían generar menos ingresos porque dividen la participación de mercado con el medicamento de primera clase. Las investigaciones futuras podrían centrarse en explorar posibles discrepancias en los beneficios e ingresos adicionales entre los medicamentos de primera clase y los de última generación.
Implicaciones de los hallazgos para las políticas de salud
Crear incentivos regulatorios para promover eficazmente el desarrollo de los medicamentos más eficaces para los pacientes con mayores necesidades es complejo. Por un lado, la aprobación podría acelerarse porque se espera que los medicamentos aborden necesidades médicas no satisfechas, mientras que, por otro lado, crean con mayor frecuencia dificultades para mostrar beneficios adicionales, lo que podría conducir a calificaciones negativas de beneficios adicionales y menores ingresos. Por lo tanto, se necesita una mayor colaboración en la interfaz de regulación y reembolso para explorar oportunidades para incentivar de manera más apropiada el desarrollo de los medicamentos más beneficiosos que aborden las necesidades insatisfechas más apremiantes. 30 En este contexto, cabe señalar que las propuestas para la legislación farmacéutica reformada de la UE contienen una definición de gran necesidad médica insatisfecha basada en reducciones de la morbilidad y la mortalidad, que van desde significativas hasta sustanciales. 49 50 Los resultados de nuestro estudio se alinean y respaldan esta definición, lo que permite la identificación precisa de tratamientos que abordan las necesidades más críticas. Conectar esta definición con incentivos regulatorios, como la exclusividad del mercado, resulta crucial para fomentar eficazmente el desarrollo de estos medicamentos esenciales. Nuestro estudio subraya además que casi todos los medicamentos oncológicos, incluso aquellos que carecen de beneficios adicionales, logran recuperar sus costos estimados de I+D. En consecuencia, abogamos firmemente por una comprensión más profunda de las evaluaciones de beneficios adicionales y las vías aceleradas por parte de los comités del formulario y por investigar la aparente discrepancia entre el beneficio adicional evaluado y (el grado de) uso apropiado en la práctica clínica.
Otras recomendaciones políticas para mejorar la alineación podrían incluir un mayor uso de consultas científicas conjuntas paralelas entre las autoridades reguladoras y las agencias de ETS, un elemento clave dentro del Reglamento de ETS de la UE recientemente adoptado. 51 Las diferencias en los requisitos probatorios entre la EMA y los organismos HTA a menudo conducen a evaluaciones positivas de riesgo-beneficio, pero evaluaciones negativas de beneficios adicionales. 13 14 15 16 A través de consultas científicas conjuntas paralelas, se puede establecer una alineación entre los requisitos de evidencia y los criterios de evaluación. En el contexto de aprobaciones aceleradas que están inherentemente asociadas con evidencia menos completa, las consultas científicas conjuntas paralelas pueden resultar invaluables para navegar adecuadamente los requisitos de HTA y lograr verdaderamente un acceso acelerado para los pacientes.
Además, nuestros hallazgos sobre la recuperación de los costos de I+D pueden servir de base para las estrategias de fijación de precios de los productos farmacéuticos. Los acuerdos de entrada gestionada, por ejemplo, van más allá de las simples decisiones de reembolso y son estrategias eficaces para mitigar las incertidumbres. 52 Dado que muchos medicamentos oncológicos generan ingresos sustanciales a pesar de proporcionar un beneficio agregado mínimo, los acuerdos de entrada administrada surgen como herramientas valiosas para establecer estructuras de pago flexibles que reflejen el valor (o la falta del mismo) de los medicamentos para los pacientes. Sobre esta base, una mayor transparencia de los precios es un requisito previo fundamental para gestionar los costos de los medicamentos y mejorar el acceso sostenible de los pacientes, brindando oportunidades para dar forma a estrategias y políticas de precios justos de manera más efectiva. 3 Los hallazgos de nuestro estudio y las recomendaciones de políticas posteriores deben discutirse más a fondo en iniciativas destinadas a garantizar un acceso equitativo, sostenible y asequible para los pacientes a medicamentos innovadores y costosos, como Beneluxa, la Iniciativa de Medicamentos de Oslo y la Plataforma de Precios Novedosos de la OMS, 53 54 o pueden utilizarse como insumo para desarrollar nuevas iniciativas en este ámbito crítico.
Conclusión
Nuestro estudio reveló que las evaluaciones de medicamentos oncológicos frecuentemente dan como resultado un beneficio adicional negativo o no cuantificable. Este hallazgo es especialmente cierto para los medicamentos aprobados a través de vías aceleradas que están destinados a medicamentos prometedores, pero que al mismo tiempo están asociados con una falta inherente de evidencia integral, lo que indica una desalineación entre las políticas regulatorias y de reembolso. Los medicamentos oncológicos con niveles más altos de beneficio agregado tienden a generar mayores ingresos que los medicamentos con menos beneficio agregado, lo que potencialmente crea incentivos para que las compañías farmacéuticas desarrollen medicamentos de alto valor. Sin embargo, los medicamentos con menores beneficios añadidos suelen poder recuperar sus costos estimados de I+D en unos pocos años. Es crucial que los responsables de la formulación de políticas evalúen si los actuales incentivos regulatorios y de reembolso están estructurados adecuadamente para promover y facilitar el desarrollo de los medicamentos más eficaces para los pacientes con mayores necesidades.
Qué es lo que ya se sabe sobre este tema
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Se prevé que el gasto mundial en medicamentos oncológicos aumente de 167 mil millones de dólares (132 mil millones de libras esterlinas; 155 mil millones de euros) en 2020 a 269 mil millones de dólares en 2025.
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Al mismo tiempo, el número de medicamentos oncológicos aprobados se basa cada vez más en pruebas menos exhaustivas, lo que genera altas tasas de calificaciones negativas de beneficios añadidos.
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Han surgido preocupaciones sobre la desalineación de los incentivos en el mercado farmacéutico con los intereses de los pacientes.
Lo que añade este estudio
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Este estudio revela que una gran proporción de los medicamentos oncológicos aprobados por la Agencia Europea de Medicamentos entre 1995 y 2020 ofrecen un beneficio añadido mínimo o nulo, en particular los aprobados por vía acelerada.
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Aunque el análisis muestra una alineación entre el beneficio añadido y los ingresos, los medicamentos con niveles más bajos de beneficio añadido aún pudieron recuperar sus gastos estimados en I+D en un período relativamente corto.
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A través de una mayor colaboración en la interfaz de la regulación y el reembolso de los medicamentos, se pueden explorar oportunidades para incentivar el desarrollo de medicamentos altamente beneficiosos que aborden las necesidades urgentes no satisfechas de manera más efectiva.
Declaraciones de ética
Aprobación ética
No se requirió aprobación ética para este estudio.
Declaración de disponibilidad de datos
Todos los datos utilizados en este estudio estaban disponibles públicamente. Todos los datos relevantes se presentan en este artículo o se incluyen en los materiales complementarios.
Expresiones de gratitud
Los autores desean agradecer a Rick Vreman (anteriormente Universidad de Utrecht, afiliación en el momento del estudio) por su ayuda durante el diseño y realización del estudio, a Jan-Willem Versteeg (Universidad de Utrecht) por la verificación de los métodos de extracción de datos y a los periodistas. Daan Marselis y Lucien Hordijk (Ámsterdam) por permitir el acceso a su conjunto de datos que consta de datos de ingresos y ventas de 2000 a 2019 de medicamentos seleccionados (huérfanos).
Las opiniones expresadas en este artículo son opiniones personales de los autores y no pueden entenderse ni citarse como expresadas en nombre o reflejando la posición de las organizaciones a las que están afiliados los autores.
Notas a pie de página
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Colaboradores: Todos los autores contribuyeron a la concepción y diseño del estudio. FB extrajo los datos y realizó los análisis bajo la dirección de LTB, AKMT y WGG. Todos los autores contribuyeron a la interpretación de los resultados. FB redactó el manuscrito y todos los autores leyeron, revisaron críticamente y aprobaron el manuscrito final. El autor correspondiente certifica que todos los autores enumerados cumplen con los criterios de autoría y que no se ha omitido ningún otro que cumpla con los criterios. FB es el garante.
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Financiamiento: No se recibió financiamiento para este estudio.
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Intereses en conflicto: todos los autores han completado el formulario de divulgación uniforme del ICMJE en https://icmje.org/disclosure-of-interest/ y declaran: no hay apoyo de ninguna organización para el trabajo enviado; no tener relaciones financieras con ninguna organización que pueda tener interés en el trabajo presentado en los tres años anteriores; ninguna otra relación o actividad que pueda parecer haber influido en el trabajo presentado.
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El autor principal afirma que el manuscrito es un relato honesto, preciso y transparente del estudio que se informa; que no se han omitido aspectos importantes del estudio; y que se haya explicado cualquier discrepancia con respecto al estudio previsto (y, si procede, registrado).
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Difusión a los participantes y a las comunidades públicas y de pacientes relacionados: los autores planean difundir activamente los hallazgos del estudio al público y a los pacientes a través de las redes sociales y resúmenes en lenguaje sencillo en los sitios web de las organizaciones afiliadas de los autores. Además, los hallazgos se compartirán en instituciones de investigación, agencias gubernamentales, conferencias académicas y mediante comunicados de prensa de las organizaciones afiliadas a los autores.
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Procedencia y revisión por pares: No encargado; Revisado externamente por pares.
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