Evolución de la esclerosis múltiple en Francia desde el comienzo de la vacuna contra la hepatitis B

Resumen

Desde la implementación de la campaña de vacunación masiva contra la hepatitis B en Francia, la aparición de esclerosis múltiple, que a veces se produce después de las vacunas, condujo a la publicación de estudios epidemiológicos internacionales. Esto también se justificó por el fuerte aumento en la incidencia anual de esclerosis múltiple informada al seguro de salud francés a mediados de la década de 1990. Casi 20 años después, se puede esbozar una reflexión retrospectiva a partir de estos datos oficiales y también de la agencia nacional de farmacovigilancia. Los datos estadísticos de estas últimas fuentes parecen mostrar una correlación significativa entre el número de vacunas contra la hepatitis B realizadas y la declaración de la farmacovigilancia de la esclerosis múltiple que ocurre entre 1 y 2 años después.

Palabras clave: vacuna contra la hepatitis B, esclerosis múltiple, enfermedad desmielinizante, farmacovigilancia, eventos adversos de la vacuna

Introducción

Miller formuló las primeras dudas sobre las vacunas como una posible causa o exacerbación de la esclerosis múltiple (EM) hace más de medio siglo [ 1]] La vacuna contra la hepatitis B (HB) ha sido el tema de mayor preocupación, especialmente en Francia, donde la administración masiva de la vacuna HB se realizó en poco tiempo. En 1992, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó emprender una vacunación universal contra la HB de todos los bebés pequeños para erradicar el virus de la HB. La OMS explicó que la vacunación de los adolescentes también podría usarse además de o en lugar de la vacunación de niños pequeños en países con baja endemia. En 1994, las autoridades sanitarias francesas lanzaron una campaña nacional de vacunación de todos los alumnos en el primer año de la escuela secundaria. Al año siguiente, se agregó la vacuna HB al programa nacional de inmunización para todos los bebés pequeños y preadolescentes. Esta campaña intensiva había excedido rápidamente sus objetivos esperados al alentar también a la población adulta a ser vacunada en masa, mientras que la vacunación de los lactantes siguió siendo menos significativa. Esto dio como resultado una «ola» de vacunación sin precedentes en adultos, con 20 millones de franceses vacunados contra HB, concentrados en 4 años, de 1994 a 1997.

Los casos de EM en algunos adultos vacunados fueron notificados rápidamente al sistema de farmacovigilancia nacional francés (ANSM), lo que desencadenó la investigación de esta agencia. Por lo tanto, esta investigación, que comenzó en 1994, ya estaba en marcha cuando los medios franceses revelaron la posible aparición de esclerosis múltiple posterior a la inmunización en 1998. Este año, las autoridades sanitarias francesas interrumpieron abruptamente la vacunación rutinaria de preadolescentes en la escuela, y la vacunación de HB para adultos comenzó a ser menos generalizada. .

Varios estudios epidemiológicos han estado evaluando la correlación entre la vacuna HB y la EM en adultos durante una década. La mayoría de estas publicaciones encontraron la ausencia de un enlace [ 2 – 6 ] o un riesgo ligeramente mayor, pero no lo suficientemente significativo en el nivel estadístico [ 7 – 9 ]. Sin embargo, también se han formulado diferentes opiniones. D. Costagliola realizó un estudio para cuantificar el subregistro en el artículo de Fourrier [ 8 ] a pedido de la farmacovigilancia francesa. Este estudio no publicado mostró mediante el método de «captura-recaptura» que el número real de casos de EM vinculados a la vacuna HB fue 2–2.5 mayor que el número registrado oficialmente [ 10] Este cálculo adicional hace que la publicación de Fourrier [ 8 ] sea claramente significativa. Se realizó otro estudio epidemiológico de casos y controles para evaluar los eventos adversos graves posteriores a la vacunación registrados en los Estados Unidos a través de un sistema de notificación espontánea en la base de datos VAERS. Los adultos que recibieron la inmunización HB tuvieron un aumento significativo de las odds ratios (OR) para la EM (OR 5.2; IC 1.9–20) en comparación con un grupo de vacunas antitetánicas no expuestas de edad, sexo y año de vacuna [ 11 ]. Un artículo de Hernan, basado en un estudio de casos y controles en el Reino Unido dentro de la Base de Datos de Investigación de Práctica General (GPRD), encontró un mayor riesgo (OR 3.1; CI 1.5–6.3) de EM dentro de los 3 años posteriores a la inmunización HB [ 12] Del mismo modo, un estudio francés sobre la desmielinización en la infancia [ 13 ] mostró que la administración de la vacuna Engérix B ® se asoció con una tendencia aumentada de EM confirmada después de 3 años (OR 2.77; IC 1.23–6.24).

Sobre esta base, comparamos la distribución temporal de la dosis de la vacuna HB y la aparición de EM en la población francesa, utilizando los datos oficiales recopilados por el sistema francés de farmacovigilancia (ANSM) y el seguro nacional de salud (CNAM). Los resultados confirmaron, a nivel de la población mundial, una correlación significativa entre el número de inmunizaciones y el número de casos de EM declarados al sistema de farmacovigilancia 1–2 años después y un aumento general de los casos de EM identificados en el país.

materiales y métodos

Bases de datos

Comparamos datos de dos bases de datos nacionales independientes: la base de datos del Servicio Nacional de Salud (CNAM) [ 14 ] y el sistema de farmacovigilancia francés (ANSM) [ 15 ].

CNAM

El seguro general francés proporciona cada año la cantidad de casos nuevos de EM en los que la atención es totalmente compatible. Estos datos están disponibles en línea en el sitio web de la CNAM [ 14 ]. La población en cuestión representa una gran mayoría de las personas cubiertas por el sistema de salud (83% de la población francesa en 1996).

ANSM

Esta organización identifica informes de eventos adversos espontáneos surgidos a raíz de las vacunas desde el comienzo del establecimiento de la inmunización contra HB (1981). Las enfermedades más comunes reportadas fueron los daños neurológicos de la mielina, conocidos bajo el término genérico de enfermedades desmielinizantes. Esta condición se llama clínicamente EM cuando se repiten al menos dos ataques de desmielinización. Cuando el trastorno neurológico permanece único, sin difusión temporal o espacial, hablamos de desmielinización del sistema nervioso central.

La farmacovigilancia francesa se basa en «informes espontáneos» de reacciones adversas a medicamentos. Esto permite el establecimiento de una posible relación, así como la imputabilidad para generar alertas. Sin embargo, este sistema subestima la frecuencia real de las reacciones adversas (se informa del 1 al 10% de los efectos secundarios graves) [ 16 ].

Por otro lado, desde 1997, la notificación de REVAHB, la asociación de víctimas de la vacuna HB, permitió completar estos informes espontáneos de posibles efectos secundarios. Desde su inicio, esta asociación ha podido transmitir más de 2,000 archivos de individuos que han experimentado un problema neurológico de desmielinización post-vacuna. Sin embargo, aproximadamente un tercio de estos archivos no son utilizados por la farmacovigilancia francesa (clasificada como «no documentada») cuando el médico no responde al cuestionario que ANSM le envía para confirmar el diagnóstico. Por supuesto, esta tasa de archivos no documentados es un factor obvio de subregistro.

Análisis estadístico

Utilizamos el software estadístico R para calcular correlaciones y realizar regresiones lineales.

Resultados

Análisis de datos CNAM

El número de EM fue muy estable, aproximadamente 2,500 casos nuevos cada año hasta 1993. Los años siguientes, y especialmente desde 1996, se produjo un aumento progresivo en el número de EM nuevos reportados al Seguro de Salud. Esta cifra aumentó a aproximadamente 4.500 casos en 2003 y se mantiene estable desde entonces.

La incidencia anual fue de 5.3 / 10 5 en 1993 y aumentó a 8.7 / 10 5 personas aseguradas una década más tarde (Fig.  1 ), lo que se traduce en un aumento del 65% en la incidencia durante el período de 10 años. Estas cifras son consistentes con los datos epidemiológicos publicados en este país. De hecho, la incidencia de EM en Francia se estimó en alrededor de 4,3 / 10 5 habitantes en los años 1993-1997 a partir de una muestra representativa de la región de Borgoña [ 17 ]. Fue reevaluado por el mismo equipo a una tasa entre 7,6 y 8,8 / 10 5 habitantes para el período 2001–2007, a partir de datos de la CNAM francesa [ 18 ].

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Evolución de la tasa de incidencia anual de EM respaldada por el sistema de seguro de salud francés (CNAM), comparación con las ventas anuales de la vacuna contra la hepatitis B (HB) en Francia (1990–2009)

Los estudios epidemiológicos que miden la prevalencia de esta enfermedad proporcionan un aumento en la misma magnitud. Esta cifra era de 40/10 5 personas aseguradas en 1994, al comienzo de la campaña de vacunación masiva [ 19 ]. Aumenta rápidamente hasta 95/10 5 12 años después [ 20 ].

Análisis de datos ANSM

Desde el comienzo de la práctica de la vacunación contra la HB en Francia hasta el 31 de diciembre de 2010, ANSM ha registrado 1.650 enfermedades desmielinizantes, incluidas 1.418 EM. Estos datos están disponibles en línea en el sitio web de ANSM en la comisión nacional francesa de farmacovigilancia del 27 de septiembre de 2011 [ 15 ]. Cuando dibuja una curva de distribución de MS reportada cada año a ANSM después de una inyección de vacuna, vemos que esta distribución no es lineal ni regular, ni mucho menos (Fig.  2) Hay un gran pico de EM reportado que culminó en los años 1995 (229 informes) y 1996 (246 informes). Este pico de trastornos neurológicos posteriores a la vacuna durante el período 1994-1998 corresponde, con un intervalo de un año, al comienzo de la campaña y a la intensa promoción de la vacunación contra la HB en Francia (que culminó en el año 1995 con aproximadamente 23 millones de dosis de vacuna). vendido).

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Ventas de la vacuna contra la hepatitis B (HB) cada año en Francia, comparación con el informe de la EM posterior a la vacuna a la agencia nacional de farmacovigilancia (ANSM) (1984–2010)

Estudiamos la correlación entre los datos de MS ( Y ) y los datos de vacunaciones ( X ). Esta correlación es alta y máxima (0.9365863) entre la cantidad de vacunas vendidas en el momento t (llamada Xt ) y la cantidad de EM que ocurre el año siguiente, t  + 1 (llamada Yt  + 1). También existe una alta correlación (0.7350417) entre las vacunas vendidas en el momento t ( Xt ) y el número de EM reportadas 2 años después (llamado Yt  + 2).

Si se modela esta relación de manera lineal sin constante (ya que en ausencia de la vacunación no hay MS casos registrados por farmacovigilancia), el mejor modelo es uno en el que el coeficiente de determinación ajustado 2 es la más alta (es decir, = 0,9497) .

Este modelo se define por la relación: Yt  + 2 =  ß 1 Xt  +  ß 2 Xt  + 1 +  ß 3 Xt  + 2

La serie de vacunas vendidas en el momento t ( Xt ) y 1 año después ( Xt  + 1) tienen una influencia significativa ( p  = 0.00106 para Xt y 0.02491 para Xt  + 1) en el número de EM reportadas en t  + 2 años ( Yt  + 2), es decir, 2 años después. Pero no podemos decir si el número de vacunas vendidas en el año t  + 2 ( Xt  + 2) tiene una influencia significativa ( p  = 0.07014). Gráficamente, esta relación es también el modelo que mejor se ajusta al pico de MS informado a ANSM.

Es difícil ajustar los datos de MS después del año 2002. Existe una diferencia notable entre las series teóricas (modelos) y las series reales. Esto puede explicarse por el hecho de que el número de vacunas mencionadas por ANSM se convirtió en cifras menos precisas, redondeadas y aproximadas. Además, desde 1999, el objetivo de vacunación se ha centrado en los niños pequeños. La vacunación en adultos se ha vuelto poco común, reservada solo para grupos de alto riesgo. Finalmente, el número de EM reportados a farmacovigilancia posiblemente se ha subestimado cada vez más a lo largo de los años. El problema de la aparición de la esclerosis múltiple posterior a la vacuna se había publicitado ampliamente en los años 1996-1999. A partir de entonces, a lo largo de los años, este problema se ha trivializado u olvidado. Desde este período, el subregistro se hizo más importante.

Discusión

¿Podemos establecer una relación entre estos resultados y los criterios de Hill [ 21 ]? ¿Existe una relación causal entre la vacuna HB y la incidencia de EM en Francia? Los criterios de causalidad de Hill incluyen nueve elementos detallados en la Tabla  1 . Detallaremos ahora los criterios más importantes en el texto, siendo el otro una referencia bibliográfica simple mencionada en esta tabla.

tabla 1

Estudio de los criterios de Hill.

Criterios Resultados Comentarios
1. Fortaleza de la asociación (pruebas estadísticas apropiadas) si Ver texto
2. Consistencia de la asociación observada. si Ver texto
3. Especificidad de la asociación. No No aplicable a enfermedades como la EM
4. Relación temporal de la asociación. si Ver texto
5. Gradiente biológico o curva dosis-respuesta No Aceptable cuando «la mera presencia del factor puede desencadenar el efecto» [ 21 ]
6. plausibilidad biológica si Ver texto
7. Coherencia con el conocimiento actual. si Posible papel del adyuvante de aluminio de la vacuna [ 22 ]
8. Evidencia experimental o semi-experimental. si Inducir la encefalomielitis alérgica experimental [ 23 , 24 ]
9. Analogía con evidencia similar. si Ocurrencia del síndrome de Guillain-Barré después de la vacuna HB [ 25 ]

El presente estudio satisface el primer criterio. La asociación es altamente estadísticamente significativa entre la EM informada ( Yt  + 2) con la farmacovigilancia y la serie de vacunas HB que se vendieron 1 y 2 años antes ( p  <0.01 para las vacunas vendidas 2 años antes ( Xt ) y p  <0.05 para las vacunas vendidas 1 año antes ( Xt  + 1); 2 ajustado  = 0.9497). Aunque es posible demostrar aquí una relación estadística entre el número de vacunas vendidas y la EM informada a la farmacovigilancia, no es suficiente afirmar una causalidad absoluta. Esta es una señal fuerte que requiere más estudios epidemiológicos.

La correlación positiva y estadísticamente significativa entre la exposición a la vacuna HB y la incidencia de EM informada se observa consistentemente en diferentes lugares, circunstancias y tiempos (criterio 2).

Primero, este resultado es consistente con el estudio de casos y controles de Hernan [ 12 ] que encontró en la población británica un mayor riesgo de EM (OR 3.1; IC 1.5–6.3) en los 3 años posteriores a la vacunación HB. Además, en este mismo estudio, el riesgo fue mayor cuando se realizó la última inmunización dentro del segundo o tercer año antes de los primeros síntomas de EM (OR 4.1; IC 1.3–13.6).

Los resultados del estudio de casos y controles de Geier [ 11 ] en EE. UU. También son consistentes con los datos de farmacovigilancia franceses. Hay un cambio muy significativo en el riesgo de desarrollar EM después de la vacuna HB en adultos en la base de datos VAERS (OR 5.2, p  <0.0003; CI 1.9–20).

El estudio de Costagiola [ 10 ] encontró un subregistro de la EM informada después de la vacuna durante el período de observación (1994-1996) de un estudio epidemiológico solicitado por la farmacovigilancia francesa [ 9 ]. La combinación de estos dos estudios sugiere un número real de casos significativamente mayor (RR = 1,66) que el número esperado de EM durante los 3 años de la recolección.

La mayoría de las publicaciones en las que no existe un vínculo entre la vacuna HB y el inicio de la EM [ 2 – 5 ] recibieron subvenciones de la industria farmacéutica. Otra crítica que puede plantearse para algunos de estos estudios negativos de casos y controles es el período limitado (2–24 meses) de su encuesta [ 4 , 7 – 9 ]. Además, la publicación de Hernan [ 12 ] muestra también un resultado negativo (OR 1.8; IC 0.5–6.3) por un período de 1 año y se vuelve significativo entre 2 y 3 años de seguimiento después de la inmunización HB.

El estudio de casos y controles anidado en la Salud de las Enfermeras por Asherio [ 4 ] presenta varios sesgos. El estado de vacunación se obtuvo retrospectivamente, como la fecha de los primeros síntomas de la enfermedad evaluados mediante cuestionarios. Este proceso puede causar un sesgo de selección que conduce a un OR sesgado hacia abajo como la población seleccionada específica (enfermeras) [ 26 ].

Finalmente, un metaanálisis [ 27 ], basado en seis estudios epidemiológicos de casos y controles [ 4 – 7 , 11 , 12 ], no encontró cambios significativos en el riesgo de desarrollar EM después de la vacuna HB en adultos (OR 0,92; IC 0,84–1,004). Este artículo también puede ser criticado. Curiosamente, la computación estadística de este metanálisis atribuye un valor no significativo al estudio de Hernan [ 12 ], con un OR 1 (IC 0.5–2.1) al usar la fecha de diagnóstico de los casos como la fecha índice en lugar del fecha de los primeros síntomas como lo hace el autor. Pero como Hernan escribió [ 12], «El uso de fechas posteriores a la fecha real de los primeros síntomas puede causar un sesgo descendente del OR para exposiciones agudas como las vacunas». Además, el estudio más significativo realizado por Geier [ 11 ] se elimina, siendo considerado como una «fuente de heterogeneidad». Por lo tanto, la retirada de un estudio positivo y cambiar el resultado de otro más fácilmente permite un resultado negativo.

En términos generales, sabemos que los estudios de bajo poder estadístico con un pequeño número de personas expuestas no pueden demostrar un bajo riesgo de vacunación adversa. Por lo tanto, los resultados en una población de más de 20 millones de personas vacunadas deberían llamar la atención y requerir más estudios epidemiológicos. Además, los estudios con un corto período de monitoreo posterior a la vacunación son inadecuados porque no tienen en cuenta la larga biopersistencia de los compuestos de la vacuna inmunoestimuladora (como el hidróxido de aluminio) en el cuerpo. En esto, las vacunas derogan la regla generalmente utilizada para los efectos secundarios de las drogas.

La relación temporal (criterio 4) existe claramente aquí. La incidencia anual de EM registrada por el seguro francés se mantuvo estable alrededor de 5.5 / 10 5 hasta 1995. Aumentó bruscamente en 1996 para estabilizarse alrededor de 8/10 5 desde 1998. Pero este fuerte aumento (65%) sigue de cerca un pico importante en el cantidad de vacunas vendidas entre 1995 y 1997 en Francia (Fig.  1 ). El número de EM que se produce después de una vacuna HB informada a la farmacovigilancia francesa casi alcanza el mismo pico con un retraso entre 1 y 2 años (Fig.  2 ). Además, algunos documentos informan observaciones de recaídas de EM desencadenadas por inyecciones repetidas de la vacuna HB [ 28 , 29 ].

Las explicaciones oficiales del aumento de esta incidencia son dobles, primero una mejor detección de la EM cuyo diagnóstico se ha hecho más fácil y rápido mediante el uso de datos radiológicos proporcionados por la RM. Esta es una explicación dudosa. Esta nueva técnica radiológica ha comenzado a desarrollarse gradualmente en los hospitales franceses en 1990 y, por lo tanto, ante el aumento evidente en el reclutamiento de EM por el seguro nacional francés (1996). De lo contrario, si este diagnóstico anterior fue realmente tan importante en la mayor incidencia de EM, deberíamos haber observado en Francia una disminución en la edad promedio de los casos recién diagnosticados. Y este rejuvenecimiento no se observó [ 30 ].

El segundo factor implica el cambio en el protocolo de tratamiento de este período con la introducción del tratamiento con interferón beta en 1995, un medicamento innovador y muy costoso que llevó a los médicos a buscar rápidamente una atención total por parte del seguro de salud francés. En 2004, la aparición de un nuevo fármaco (glatiramer), indicado para la forma más común de EM (recurrente-remitente), no ha sido seguida por un aumento en los casos registrados por CNAM ese año y el siguiente. La incidencia se mantuvo igual. Esta explicación no puede explicar por sí sola un aumento tan rápido y significativo (65% en 4 años) en la incidencia de una enfermedad como la EM.

Un tercer factor debe considerarse en un aumento tan repentino en la incidencia de EM. Por lo tanto, el cambio de un factor etiológico ambiental debe tenerse en cuenta seriamente. Por lo tanto, este parece ser el caso de la cuestión del papel potencial de la vacunación contra la HB llevada a cabo en Francia por un corto tiempo y de manera masiva, alrededor de 20 millones de personas se concentraron en 4 años. Es interesante comparar estas cifras con aquellos países donde no se recomienda la vacunación de rutina. En Noruega, la incidencia de EM es más alta que en Francia a principios de la década de 1990 (8.7 / 10 5 entre 1990 y 1995). Luego, disminuye ligeramente en los años siguientes (7.2 / 10 5 de 1996 a 2000) [ 31 ]. En el condado de Värmland (Suecia), la incidencia de EM se ha mantenido similar (6.4 / 105 ) durante los períodos 1991–1995 y 1996–2000 [ 32 ].

La especificidad (criterio 3) es probable para una población muy específica en un sitio y enfermedad específicos. Esto no es aplicable a enfermedades como la EM. El riesgo genético (HLA-DR2) y los factores ambientales (insuficiencia de vitamina D) o factores infecciosos (virus de Epstein-Barr, retrovirus endógenos) están claramente involucrados en la aparición de la EM, aunque su etiología y fisiopatología no se comprenden completamente. Estos otros factores ambientales y genéticos pueden haber contribuido al aumento de la incidencia de EM y deben mencionarse.

Plausibilidad biológica (criterio 6): es útil un mecanismo plausible entre causa y efecto. ¿Hay explicaciones sobre los mecanismos posibles por los cuales las vacunas y particularmente esta vacuna pueden inducir daño? Este tema ha sido ampliamente estudiado en los últimos años. Se conocen varios aspectos de las interacciones causales y temporales entre las vacunas y los fenómenos autoinmunes, así como los posibles mecanismos por los cuales los diferentes componentes de las vacunas pueden inducir la autoinmunidad [ 33 ]. Una primera hipótesis podría ser la similitud entre la proteína S (utilizada en la vacuna contra HB) y algunas proteínas de mielina como PLP (proteínas proteolípidas) [ 34] Otra pista interesante sería la contaminación por proteínas menores de la polimerasa del virus HB. Y sabemos que la polimerasa del virus HB comparte similitudes significativas de aminoácidos con la MBP humana (proteína básica de mielina) [ 35 ]. Este proceso se llama mimetismo molecular: un antígeno extraño que comparte secuencia o similitudes estructurales con los autoantígenos.

Otra pista sobre la plausibilidad biológica es tener en cuenta el metabolismo de los adyuvantes de la vacuna en el cuerpo humano. La persistencia a largo plazo del adyuvante de aluminio en el sitio de inyección de la vacuna ahora está bien establecida [ 36 ]. Además, la transferencia de partículas de aluminio del músculo al cerebro se demuestra en animales [ 37 ]. Recientemente se describió un nuevo síndrome titulado ASIA, «Síndrome autoinmune (autoinflamatorio) inducido por adyuvantes», que agrupa cuatro enfermedades similares [ 38] Estas enfermedades (siliconosis, síndrome de la guerra del Golfo, síndrome de miofasciitis macrofágica y fenómenos posteriores a la vacunación) se vincularon con la exposición previa a un adyuvante inmunitario (silicona, sales de aluminio). En otra publicación, los mismos autores encontraron características clínicas comunes de los criterios ASIA entre 93 pacientes diagnosticados con condiciones inmunomediadas después de la vacunación contra HB, lo que sugiere un denominador común en estas enfermedades [ 39 ].

Conclusiones

Las cifras disponibles en Francia muestran una señal estadística definitiva a favor de un vínculo causal entre el evento de la vacuna HB y la aparición de EM con una correlación máxima en los 2 años posteriores a la inmunización. El impacto de otros factores (nuevo uso de resonancia magnética, comienzo de interferón beta) probablemente esté asociado. La debilidad de este estudio es su naturaleza retrospectiva y, por lo tanto, está sujeta a un sesgo de notoriedad. Su fortaleza es que se basa en datos oficiales indiscutibles en grandes cantidades y durante unos 12 años. La aparición de una espectacular «ola de vacunas» en Francia ha seguido siendo la única en su tipo. El intenso cabildeo llevado a cabo en los años 1994–1997 llevó a concentrar la mayor cantidad posible de personas vacunadas en el menor período de tiempo. Esta particularidad es quizás la explicación del surgimiento del problema de la EM post-vacuna, especialmente registrada en este país. La baja frecuencia general de este efecto adverso, no medible en la mayoría de los estudios epidemiológicos, se vuelve más obvio debido a un tipo de experimento involuntario a gran escala realizado en un tercio de la población francesa. Se espera que todo esto requiera más estudios epidemiológicos, particularmente de los datos del seguro de salud francés. De hecho, CNAM tiene información sobre millones de personas aseguradas durante muchos años que sería útil si pudiéramos acceder a ella más fácilmente. aquí se vuelve más obvio debido a una especie de experimento involuntario a gran escala realizado en un tercio de la población francesa. Se espera que todo esto requiera más estudios epidemiológicos, particularmente de los datos del seguro de salud francés. De hecho, CNAM tiene información sobre millones de personas aseguradas durante muchos años que sería útil si pudiéramos acceder a ella más fácilmente. aquí se vuelve más obvio debido a una especie de experimento involuntario a gran escala realizado en un tercio de la población francesa. Se espera que todo esto requiera más estudios epidemiológicos, particularmente de los datos del seguro de salud francés. De hecho, CNAM tiene información sobre millones de personas aseguradas durante muchos años que sería útil si pudiéramos acceder a ella más fácilmente.

Expresiones de gratitud

El autor agradece mucho al Sr. A. Sesboüe (Departamento de Estadística, Universidad de Caen, Francia) por su interpretación estadística. También agradece a Pr. C. Exley (Laboratorio de Química Bioinorgánica, Universidad de Keele, Staffordshire, Reino Unido) y Pr. RK Gherardi (Departamento de Patología, Hospital Universitario de Creteil, Francia) por su prudente reescritura.

Conflicto de intereses

El autor declara que no tiene conflicto de intereses.

Abreviaturas

ANSM Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé en francés
CI Intervalo de confianza
CNAM Caisse nationale d’assurance maladie en francés
GPRD Base de datos de investigación de práctica general
media pensión Hepatitis B
MBP Proteína básica de mielina
Resonancia magnética Imagen de resonancia magnética
SRA Esclerosis múltiple
O Cociente de probabilidades
pag valor p
PLP Proteínas proteolípidas
2 Coeficiente de determinación R-cuadrado
RR Riesgo relativo
REVAHB Réseau vaccin hépatite B en francés
VAERS Sistema de notificación de eventos adversos de vacunas
QUIEN Organización Mundial de la Salud

Biografía

Dominique Le Houézec

Un archivo externo que contiene una imagen, ilustración, etc. El nombre del objeto es 12026_2014_8574_Figa_HTML.jpg

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