Crecen las sospechas de que las nanopartículas en la vacuna COVID-19 de Pfizer desencadenan reacciones alérgicas raras

Las reacciones alérgicas graves en al menos ocho personas que recibieron la vacuna COVID-19 producida por Pfizer y BioNTech durante las últimas 2 semanas pueden deberse a un compuesto en el empaque del ARN mensajero (ARNm) que forma el ingrediente principal de la vacuna, dicen los científicos. Una vacuna de ARNm similar desarrollada por Moderna, que fue autorizada para uso de emergencia en los Estados Unidos el viernes, también contiene el compuesto polietilenglicol (PEG).

El PEG nunca se había usado antes en una vacuna aprobada, pero se encuentra en muchos medicamentos que ocasionalmente han desencadenado anafilaxia, una reacción potencialmente mortal que puede causar erupciones, caída de la presión arterial, dificultad para respirar y latidos cardíacos rápidos. Algunos alergólogos e inmunólogos creen que una pequeña cantidad de personas previamente expuestas a PEG pueden tener altos niveles de anticuerpos contra PEG, lo que las pone en riesgo de una reacción anafiláctica a la vacuna.

Otros se muestran escépticos sobre el vínculo. Aún así, el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE. UU. (NIAID) estaba lo suficientemente preocupado como para convocar varias reuniones la semana pasada para discutir las reacciones alérgicas con representantes de Pfizer y Moderna, científicos y médicos independientes y la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA).

El NIAID también está preparando un estudio en colaboración con la FDA para analizar la respuesta a la vacuna en personas que tienen altos niveles de anticuerpos anti-PEG o que han experimentado reacciones alérgicas graves a medicamentos o vacunas anteriormente. “Hasta que sepamos que realmente hay una historia de PEG, debemos tener mucho cuidado al hablar de eso como un trato hecho”, dice Alkis Togias, jefe de la rama de alergia, asma y biología de las vías respiratorias en NIAID.

Pfizer también dice que está «buscando activamente un seguimiento». Una declaración enviada por correo electrónico a  Science  señaló que ya recomienda que «el tratamiento médico y la supervisión adecuados siempre deben estar disponibles» en caso de que un vacunado desarrolle anafilaxia.

Las reacciones anafilácticas pueden ocurrir con cualquier vacuna, pero generalmente son extremadamente raras, aproximadamente una por cada millón de dosis . Hasta el 19 de diciembre, Estados Unidos había visto seis casos de anafilaxia entre 272.001 personas que recibieron la vacuna COVID-19, según una  presentación reciente  de Thomas Clark de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE. UU. el Reino Unido ha registrado dos . Debido a que las vacunas de ARNm de Pfizer y Moderna utilizan una nueva plataforma, las reacciones requieren un escrutinio cuidadoso, dice Elizabeth Phillips, investigadora de hipersensibilidad a medicamentos en el Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt que asistió a una reunión del NIAID el 16 de diciembre. «Esto es nuevo.»

Los informes noticiosos sobre las reacciones alérgicas ya han creado ansiedad. «Los pacientes con alergias graves en los EE. UU. Se están poniendo nerviosos ante la posibilidad de que no puedan vacunarse, al menos con esas dos vacunas», escribió Togias en una invitación para reunirse con los participantes. «Las alergias en general son tan comunes en la población que esto podría crear una resistencia a las vacunas en la población», agrega Janos Szebeni, inmunólogo de la Universidad Semmelweis en Budapest, Hungría, que ha estudiado durante mucho tiempo las reacciones de hipersensibilidad a la PEG y que también asistió la reunión del 16 de diciembre.

Los científicos que creen que la PEG puede ser la culpable enfatizan que la vacunación debe continuar. “Necesitamos vacunarnos”, dice Phillips. «Tenemos que tratar de reducir esta pandemia». Pero se necesitan más datos con urgencia, agrega: «Estas próximas semanas en los EE. UU. Serán extremadamente importantes para definir qué hacer a continuación».

Pasta de dientes y champú

Los ensayos clínicos de las vacunas de Pfizer y Moderna, que involucraron a decenas de miles de personas, no encontraron eventos adversos graves causados ​​por la vacuna. Pero ambos estudios excluyeron a personas con antecedentes de alergias a componentes de las vacunas COVID-19; Pfizer también excluyó a aquellos que previamente habían tenido una reacción adversa grave a cualquier vacuna. Las personas con reacciones alérgicas previas a alimentos o medicamentos no fueron excluidas, pero pueden haber estado subrepresentadas.

Ambas vacunas contienen ARNm envuelto en nanopartículas lipídicas (LNP) que ayudan a transportarlo a las células humanas, pero también actúan como adyuvante, un ingrediente de la vacuna que refuerza la respuesta inmunitaria. Los LNP están «PEGilados», unidos químicamente a moléculas de PEG que cubren el exterior de las partículas y aumentan su estabilidad y vida útil.

Los PEG también se utilizan en productos de uso diario, como la pasta de dientes y el champú, como espesantes, disolventes, suavizantes y portadores de humedad, y se han utilizado como laxantes durante décadas. Un número creciente de productos biofarmacéuticos también incluyen compuestos PEGilados.

Durante mucho tiempo se pensó que los PEG eran biológicamente inertes, pero un creciente cuerpo de evidencia sugiere que no lo son. Hasta el 72% de las personas tienen al menos algunos anticuerpos contra los PEG, según  un estudio de 2016 dirigido por Samuel Lai , un ingeniero farmacéutico de la Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill, presumiblemente como resultado de la exposición a cosméticos y productos farmacéuticos. Aproximadamente el 7% tiene un nivel que puede ser lo suficientemente alto como para predisponerlos a reacciones anafilácticas, encontró. Otros estudios también han encontrado anticuerpos contra PEG, pero en niveles más bajos.

“Como resultado, algunas empresas han eliminado los productos PEGilados de su cartera de proyectos”, dice Lai. Pero señala que el historial de seguridad de muchos medicamentos PEGilados ha persuadido a otros de que «las preocupaciones sobre los anticuerpos anti-PEG son exageradas».

Szebeni dice que el mecanismo detrás de la anafilaxia conjugada con PEG es relativamente desconocido porque no involucra a la inmunoglobulina E (IgE), el tipo de anticuerpo que causa reacciones alérgicas clásicas. (Por eso prefiere llamarlas reacciones «anafilactoides»). En cambio, el PEG desencadena otras dos clases de anticuerpos, inmunoglobulina M (IgM) e inmunoglobulina G (IgG), involucradas en una rama de la inmunidad innata del cuerpo llamada sistema del complemento, que Szebeni ha pasado décadas estudiando en un modelo de cerdo que desarrolló.

En 1999, mientras trabajaba en el Walter Reed Army Institute of Research,  Szebeni describió un nuevo tipo de reacción inducida por fármacos  que denominó pseudoalergia relacionada con la activación del complemento (CARPA), una respuesta inmunitaria inespecífica a los medicamentos basados ​​en nanopartículas, a menudo PEGiladas, que son erróneamente reconocidos por el sistema inmunológico como virus.

Szebeni cree que CARPA explica las reacciones anafilactoides graves que ocasionalmente se sabe que causan algunos medicamentos PEGilados, incluido  el éxito de taquilla del cáncer Doxil . Un equipo reunido por Bruce Sullenger, cirujano de la Universidad de Duke,  experimentó problemas similares  con un anticoagulante experimental que contenía ARN PEGilado. El equipo tuvo que detener un ensayo de fase III en 2014 después de que aproximadamente el 0,6% de las 1600 personas que recibieron el medicamento  tuvieron respuestas alérgicas graves y un participante murió . «Eso detuvo el juicio», dice Sullenger. El equipo descubrió que todos los participantes con anafilaxia tenían niveles altos de IgG anti-PEG. Pero algunos sin reacción adversa también tenían niveles altos, agrega Sullenger. «Por lo tanto, no es suficiente tener estos anticuerpos».

Hasta que sepamos que realmente existe una historia de PEG [polietilenglicol], debemos tener mucho cuidado al hablar de eso como un trato hecho.

En la reunión del NIAID, varios asistentes destacaron que las nanopartículas PEGiladas pueden causar problemas a través de un mecanismo diferente al CARPA. El mes pasado, Phillips y los científicos de la FDA y otras instituciones publicaron un artículo que mostraba que los pacientes que sufrieron una reacción anafiláctica a los medicamentos PEGilados tenían anticuerpos IgE contra PEG después de todo, lo que sugiere que pueden estar involucrados, en lugar de IgG e IgM.

Mientras tanto, otros científicos no están convencidos de que PEG esté involucrado en absoluto. «Hay mucha exageración cuando se trata del riesgo de PEG y CARPA», dice Moein Moghimi, un investigador de nanomedicina de la Universidad de Newcastle que sospecha que un mecanismo más convencional está causando las reacciones. “Técnicamente, está administrando un adyuvante en el lugar de la inyección para estimular el sistema inmunológico local. Sucede que algunas personas se emocionan demasiado porque tienen una cantidad relativamente alta de células inmunitarias locales «.

Otros señalan que la cantidad de PEG en las vacunas de ARNm es órdenes de magnitud menor que en la mayoría de los fármacos PEGilados. Y mientras que esos medicamentos a menudo se administran por vía intravenosa, las dos vacunas COVID-19 se inyectan en un músculo, lo que provoca una exposición tardía y un nivel mucho más bajo de PEG en la sangre, donde se encuentran la mayoría de los anticuerpos anti-PEG.

Sin embargo, las empresas eran conscientes del riesgo. En un prospecto del mercado de valores presentado el 6 de diciembre de 2018 , Moderna reconoció la posibilidad de «reacciones al PEG de algunos lípidos o PEG asociados con el LNP». Y en un artículo de septiembre, los investigadores de BioNTech propusieron una alternativa al PEG para la administración de ARNm terapéutico , señalando: «La PEGilación de nanopartículas también puede tener desventajas sustanciales en cuanto a actividad y seguridad».

Katalin Karikó, vicepresidenta senior de BioNTech que co-inventó la tecnología de ARNm subyacente a ambas vacunas, dice que discutió con Szebeni si el PEG en la vacuna podría ser un problema. (Los dos se conocen bien; ambos son húngaros y en la década de 1980, Karikó le enseñó a Szebeni cómo hacer liposomas en su laboratorio). Estuvieron de acuerdo en que, dada la baja cantidad de lípidos y la administración intramuscular, el riesgo era insignificante.

Karikó enfatiza que según lo que sabemos hasta ahora, el riesgo sigue siendo bajo. “Todas las vacunas conllevan algún riesgo. Pero el beneficio de la vacuna supera el riesgo ”, dice.

Szebeni está de acuerdo, pero dice que espera que eso también sea cierto a largo plazo. Señala que ambas vacunas de ARNm requieren dos inyecciones, y le preocupa que los anticuerpos anti-PEG activados por la primera inyección puedan aumentar el riesgo de una reacción alérgica a la segunda oa los medicamentos PEGilados.

Quédese durante 30 minutos.

Para comprender el riesgo, dice Phillips, es crucial desentrañar los mecanismos subyacentes a las reacciones inmunes y averiguar con qué frecuencia es probable que ocurran. Los casos conocidos en EE. UU. Están actualmente en estudio, pero las pistas clave pueden haber desaparecido: las reacciones anafilácticas producen biomarcadores que solo permanecen en la sangre durante unas pocas horas. En la reunión del NIAID, los participantes discutieron formas de garantizar que las muestras de sangre de casos futuros se tomen inmediatamente y se analicen para detectar esos marcadores.

Si PEG resulta ser el culpable, la pregunta es, ¿qué se puede hacer? No es posible realizar pruebas de detección de anticuerpos anti-PEG en millones de personas antes de vacunarlas. En cambio, las pautas de los CDC recomiendan no administrar las vacunas Pfizer o Moderna a nadie con antecedentes de reacciones alérgicas graves a cualquier componente de la vacuna. Para las personas que han tenido una reacción grave a otra vacuna o medicamento inyectable, los riesgos y beneficios de la vacuna deben sopesarse cuidadosamente, dicen los CDC. Y las personas que puedan estar en alto riesgo de una reacción anafiláctica deben permanecer en el sitio de vacunación durante 30 minutos después de la inyección para que puedan recibir tratamiento si es necesario.

“Al menos [la anafilaxia] es algo que ocurre rápidamente”, dice Philips. «Por lo tanto, es algo de lo que puede estar muy alerta, preparado para reconocer temprano y estar preparado para tratar temprano».