Daños graves de las vacunas COVID-19: una revisión sistemática

Peter C. Gøtzsche, Maryanne Demasi

Abstracto

ANTECEDENTES Los patrocinadores del estudio han minimizado o excluido deliberadamente los daños graves y severos de las vacunas COVID-19 en revistas médicas de alto impacto.

MÉTODOS Revisión sistemática de artículos con datos sobre eventos adversos graves (SAEs) asociados con una vacuna COVID-19.

RESULTADOSSe incluyeron 18 revisiones sistemáticas, 14 ensayos aleatorios y otros 34 estudios con un grupo de control. La mayoría de los estudios fueron de mala calidad. Una revisión sistemática de los datos reglamentarios de los dos ensayos fundamentales de las vacunas de ARNm encontró significativamente más SAEs de especial interés con las vacunas en comparación con el placebo, y el exceso de riesgo fue considerablemente mayor que el beneficio, el riesgo de hospitalización. Las vacunas con vectores de adenovirus aumentaron el riesgo de trombosis venosa y trombocitopenia, y las vacunas basadas en mRNA aumentaron el riesgo de miocarditis, con una mortalidad de alrededor de 1-2 por 200 casos. Encontramos evidencia de daños neurológicos graves, incluida la parálisis de Bell, el síndrome de Guillain-Barré, el trastorno miasténico y el accidente cerebrovascular, que probablemente se deban a una reacción autoinmune. Daños graves, es decir, aquellos que impiden las actividades diarias, no se informaron en los ensayos aleatorios. Estos daños fueron muy comunes en estudios de dosis de refuerzo después de una vacunación completa y en un estudio de vacunación de personas previamente infectadas.

CONCLUSIONES Se necesitan ensayos aleatorios adicionales. Las autoridades han recomendado vacunas contra el COVID-19 y dosis de refuerzo para toda la población. No consideran que el balance entre beneficios y daños se vuelva negativo en grupos de bajo riesgo como niños y personas que ya se recuperaron de la infección por COVID-19.

Introducción

Se desarrollaron vacunas para prevenir la infección por SARS-CoV-2 para frenar la pandemia de COVID-19. Los principales reguladores de medicamentos, como la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), autorizaron las primeras vacunas COVID-19 bajo uso de emergencia o condicional en diciembre de 2020 a través de vías aceleradas, 1 , 2 que prevé un menor nivel de evidencia de efectividad que las aprobaciones de productos estándar. 3 Las autoridades declararon que las vacunas fueron altamente efectivas para prevenir infecciones y enfermedades graves y, en total, solo ocurrió un caso grave de COVID-19 en los grupos de vacunas en comparación con 49 en los grupos de control en los tres ensayos fundamentales de Pfizer, Moderna y AstraZeneca. 4 – 6Los gobiernos comenzaron campañas de vacunación en toda la población de inmediato, antes de que se completara cualquiera de las fases convencionales de los ensayos clínicos o de que se pudieran dilucidar los daños a mediano o largo plazo.

Se han planteado serias preocupaciones sobre la confiabilidad de los datos de los ensayos clínicos, en parte porque la industria farmacéutica tiene un historial de falsificación de datos y ocultamiento deliberado de daños. 7 Además, ni los fabricantes de vacunas ni los reguladores de medicamentos han permitido que los investigadores independientes accedan a los datos de prueba sin procesar de las vacunas COVID-19. 8 Los defensores de la transparencia han demandado a la FDA por el acceso y un tribunal ordenó a la agencia que divulgue los documentos reglamentarios. 9

Anteriormente, documentamos que los daños graves se excluyeron de los informes de ensayos publicados de las vacunas COVID-19. 10 , 11 Sin embargo, datos de otro tipo de investigaciones, principalmente estudios de farmacovigilancia, han asociado trombosis, miocarditis y síndrome de Guillain-Barré con la vacunación contra la COVID-19. 12

Realizamos una revisión sistemática de los estudios publicados sobre todos los tipos de vacunas contra la COVID-19 para analizar el riesgo de daños graves.

Métodos

Llevamos a cabo una revisión sistemática de revisiones sistemáticas y estudios observacionales que incluyeron datos sobre eventos adversos graves (SAEs) asociados con una vacuna COVID-19. Según la EMA, un SAE es un evento adverso que provoca la muerte, pone en peligro la vida, requiere hospitalización o la prolongación de la hospitalización existente, da como resultado una discapacidad o incapacidad persistente o significativa, o es un defecto de nacimiento.

En los ensayos clínicos, la gravedad de los eventos adversos a menudo se clasifica en leve, moderada y grave, donde grave significa que impide la actividad habitual.

Notamos en nuestro protocolo que podríamos limitar la inclusión de revisiones y estudios según el rigor metodológico o el número de pacientes, si la carga de trabajo se vuelve excesiva. Este fue el caso y, por lo tanto, se excluyeron los estudios que se dirigieron a grupos especiales de personas, p.ej., pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y mujeres embarazadas; estudios basados ​​en cuestionarios; estudios que no tenían un grupo de comparación; y ensayos aleatorios y estudios de cohortes comparativos que tenían menos de 1000 participantes. También fue necesario abandonar nuestro objetivo de revisar los eventos adversos que duraron al menos un año, ya que nuestras búsquedas no proporcionaron dichos datos.

Estrategia de búsqueda y selección de estudios

Hicimos búsquedas en PubMed el 4 de abril de 2022 con esta estrategia: (COVID-19 OR SARS-CoV-2) AND (vaccin*) AND (safety ORAdverse Event* OR harm*).

Un investigador (MD) examinó los resultados de la búsqueda por título y resumen y excluyó los artículos que claramente no cumplían con los criterios de inclusión. Todos los registros en los que había dudas fueron examinados por ambos investigadores. A continuación, examinamos los informes completos para su posible inclusión de forma independiente, resolviendo los desacuerdos mediante discusión.

Gestión de datos y extracción de datos

Utilizamos Zotero para gestionar los resultados de búsqueda y MS Excel y Word para gestionar los datos extraídos. Un investigador extrajo los datos y las dudas se resolvieron mediante discusión.

Describimos los riesgos de eventos adversos y nos centramos en el sesgo y los factores de confusión en los estudios. Debido a que esperábamos una heterogeneidad significativa en la forma en que se realizaron e informaron los estudios, nuestro objetivo principal fue producir una revisión sistemática narrativa, que podría ser útil para la toma de decisiones y la planificación de la investigación.

métodos de estadística

Hicimos un metanálisis utilizando un modelo de efectos aleatorios con el software Comprehensive Meta Analysis para eventos adversos graves en niños.

Resultados

Nuestra búsqueda arrojó 4.637 registros. Inicialmente excluimos 4074 registros obviamente irrelevantes. Después de examinar los registros restantes, excluimos otros 479 registros: 242 estudios de cohortes sin un grupo de control adecuado, 36 estudios comparativos con menos de 1000 participantes, cinco informes con datos incluidos en otros artículos, un estudio de una vacuna contra la fiebre tifoidea, un pequeño estudio con una vacuna meningocócica en el grupo de control, 126 informes de casos únicos, 61 informes de casos múltiples, cinco informes sin casos y dos estudios basados ​​en cuestionarios.

También excluimos 26 de las 42 revisiones sistemáticas que encontramos: 13 no buscaron eventos adversos graves o informaron que no los hubo (incluida una revisión sobre «seguridad y eficacia» de las vacunas con más de 100 000 pacientes de ensayos aleatorios); 13 tres estaban embarazadas; uno de Wuhan en China que no informó SAE por grupo de tratamiento; 14 dos eran sobre enfermedad inflamatoria intestinal; uno sobre enfermedades oculares; dos no eran sobre las vacunas contra el COVID-19; uno era un protocolo; uno fue un estudio de autopsia que estableció una relación causal en 15 de 38 muertes; 15y uno de Hong Kong no era confiable, ya que combinó datos de ensayos con los de estudios observacionales y concluyó que los intervalos de confianza del 95 % no indicaban una relación entre las vacunas y los EAG, lo cual era incorrecto ya que varios intervalos de confianza excluían la posibilidad de que no relación. dieciséis

Se incluyeron 17 revisiones sistemáticas, 17 – 33 14 ensayos aleatorizados, 34 – 47 y otros 31 estudios con grupo control. 48 – 78 Cuatro de estos no fueron identificados en nuestra búsqueda. Una revisión sistemática 17 y dos estudios de registro 53 , 78 se publicaron después del corte de nuestra búsqueda, y un colega proporcionó un estudio de serie de casos autocontrolado. 66

Eventos adversos graves en general

El trabajo de investigación metodológicamente más riguroso, confiable y relevante que recuperamos fue una revisión sistemática realizada por investigadores de EE. UU., España y Australia de datos regulatorios sobre los dos ensayos aleatorios fundamentales de las vacunas de ARNm, uno de Pfizer y otro de Moderna. 17

La revisión analizó SAE en general y SAE de especial interés (AESI) de acuerdo con dos listas para los criterios de Brighton Collaboration adoptados por la OMS. Se esperaba que los ensayos siguieran a los participantes durante dos años. Sin embargo, a las pocas semanas de la autorización de uso de emergencia de la FDA, los patrocinadores comenzaron a desenmascarar a los participantes y ofrecieron la vacuna a los del grupo placebo. 17 Por lo tanto, los autores utilizaron los conjuntos de datos provisionales que sirvieron de base para la autorización de emergencia, que cubrían aproximadamente cuatro meses después del comienzo de los ensayos.

Los autores incluyeron tablas de resultados de SAE de los sitios web de la FDA y Health Canada. Sobre la base de tablas ciegas, dos médicos juzgaron de forma independiente si un SAE también era un AESI. Para tener en cuenta los múltiples SAE que ocurren en el mismo paciente, se utilizó un ajuste estándar para ampliar los intervalos de confianza.

Para SAE, la diferencia de riesgo para las dos vacunas fue de 13,2 por cada 10 000 personas vacunadas (intervalo de confianza del 95 %: -3,2 a 29,6) y la razón de riesgo fue de 1,16 (0,97 a 1,39).

Para SAE de especial interés, la diferencia de riesgo y la relación de riesgo aumentaron significativamente, 12,5 (2,1 a 22,9) y 1,43 (1,07 a 1,92), respectivamente. El mayor exceso de riesgo ocurrió entre la categoría de Brighton de trastornos de la coagulación (36 pacientes en los grupos de vacunas y 23 en los grupos de placebo). Solo 6 vs 6 pacientes desarrollaron miocarditis/pericarditis.

Aunque los investigadores cegaron sus clasificaciones, los críticos afirmaron que deberían haber excluido algunos eventos e incluido otros. Posteriormente, los investigadores rehicieron sus análisis basándose en las críticas y, de hecho, empeoraron un poco los resultados de las vacunas (Peter Doshi, comunicación personal).

Los SAE en el ensayo de Moderna fueron engañosos. Por razones no documentadas en el protocolo del ensayo, Moderna incluyó resultados de eficacia en sus tabulaciones de EAG, mientras que Pfizer los excluyó. Por lo tanto, las complicaciones de COVID-19 se contaron como SAE y fueron más comunes en el grupo de placebo y, por lo tanto, sesgaron los resultados.

La vacuna de Pfizer aumentó significativamente los SAE, la diferencia de riesgo 18,0 por 10 000 (1,2 a 34,9) y la relación de riesgo 1,36 (1,02 a 1,83). Por el contrario, la FDA concluyó que los SAE estaban «equilibrados entre los grupos de tratamiento». Esta discrepancia puede explicarse en parte por el hecho de que la FDA analizó a los participantes que experimentaron uno o más EAG porque tenían acceso a los datos de los participantes individuales, mientras que los investigadores no lo hicieron y, por lo tanto, analizaron el total de EAG. Por lo tanto, el análisis de la FDA no reflejó el exceso observado de múltiples SAE en el grupo de la vacuna. Más importante aún, la FDA utilizó una población de análisis diferente, lo que resultó en 126 frente a 111 participantes con EAG, mientras que los investigadores encontraron 127 frente a 93, también utilizando datos de la FDA.

Las revisiones sistemáticas de la mayoría de los ensayos publicados fueron de mala calidad y defectuosas. Uno de la India incluyó estudios aleatorizados y no aleatorizados y no encontró un aumento de los EAG: 0,7 % en las personas que recibieron la vacuna de AstraZeneca y 0,8 % en los grupos de control. 18 Los autores afirmaron que su estrategia de búsqueda, »(COVID-19 Vaccine)» recuperó 196 registros, pero cuando la repetimos para el mismo período de tiempo, recuperamos 3371 registros. Algunos de los datos también eran erróneos. En una tabla, los autores afirmaron que solo hubo 4 SAE en el ensayo fundamental de Pfizer, 5 pero de hecho, hubo 126 frente a 111, que describieron como 126 frente a 11, en el texto.

Una revisión china no encontró un aumento en el riesgo de SAE, relación de riesgo 0,94 (0,71 a 1,25), y las vacunas basadas en vectores redujeron el riesgo de SAE, relación de riesgo 0,79 (0,63 a 0,99). 19

Otra revisión china solo presentó datos en un suplemento, divididos por clase de órgano, sin estimaciones estadísticas. 20

Una revisión de Indonesia no presentó datos resumidos sobre SAE. 21

Una revisión de Canadá, de 25 ensayos aleatorios y 105 527 pacientes, solo mencionó tres choques anafilácticos con la vacuna y uno con el placebo. 22

En un seguimiento del ensayo de Pfizer, 24 de los 32 autores eran de Pfizer. 34 Aunque los datos adicionales contribuyeron a la aprobación total de la vacuna en los Estados Unidos, no hubo datos numéricos sobre SAE en el informe del ensayo en New England Journal of Medicine., que solo señaló que los investigadores «no consideraron que ningún SAE nuevo estuviera relacionado con BNT162b2» y que «no se observaron nuevas señales de seguridad en relación con el informe anterior durante el período de seguimiento más largo». Esto fue muy engañoso. El artículo de la revista especificaba que la seguridad se evaluaría 6 meses después de la segunda dosis, pero lo que se publicó en un suplemento en un sitio web violaba el propio protocolo de Pfizer y el informe del estudio. El suplemento solo mostró datos informados hasta un mes después de la segunda dosis de la vacuna. Por lo tanto, Pfizer había omitido cinco meses de datos de seguridad. Ocultar deliberadamente datos sobre daños podría considerarse fraude.

En un ensayo de la vacuna de Janssen, 19 de los 20 autores eran de Janssen. Ocurrieron 35 SAE en 223 de 21 898 pacientes con vacuna frente a 265 de 21 890 pacientes con placebo, y 19 frente a 2 pacientes tuvieron SAE que el investigador consideró que estaban relacionados con la vacunación. Los autores notaron los siguientes desequilibrios en los eventos adversos que ocurrieron dentro de los 28 días posteriores a la vacunación: tinnitus (15 frente a 4), urticaria (13 frente a 6), convulsión (9 frente a 4), embolia pulmonar (10 frente a 5) y trombosis venosa profunda ( 11 contra 3). Calculamos que la vacuna redujo la mortalidad total, 28 frente a 55 muertes, índice de riesgo 0,51 (0,32 a 0,80) y la mortalidad relacionada con COVID-19, 5 frente a 22 muertes, índice de riesgo 0,23 (0,09 a 0,60). Los autores encontraron lo mismo pero usaron años-persona como denominadores.

En un ensayo de la vacuna de AstraZeneca, 101 de 21 587 pacientes (0,5 %) frente a 53 de 10 792 (0,5 %) tuvieron un SAE dentro de los 28 días posteriores a la dosis de la vacuna. 36 El documento especificaba que los SAE se registrarían desde “el momento de la firma del consentimiento informado hasta el día 730”. Sin embargo, no hubo datos para SAE más allá de los 28 días. Como es poco plausible que ninguno de los 32.379 pacientes sea admitido en el hospital (que es un SAE), durante dos años, deben faltar muchos SAE, no solo en el informe del ensayo sino también en sus datos complementarios. Este ensayo fue publicado en New England Journal of Medicine . Hubo 7 frente a 7 muertes en todo el período de prueba.

Un ensayo en India de ZyCoV-D, una vacuna basada en ADN, también fue muy problemático. Asignó al azar a 27 703 pacientes, de 12 a 17 años o de 60 años o más. 37 Un suplemento informó un SAE en el grupo de la vacuna y ninguno en el grupo de placebo entre los ancianos y uno frente a dos en «sujetos comórbidos». El texto principal era totalmente diferente, sin división por grupo aleatorizado. Describió 15 SAE, pero siete de ellos simplemente dieron positivo en COVID-19, que no es un SAE y, además, pertenece al informe de los beneficios, no a los daños. Hubo una muerte en cada grupo. Este artículo, de difícil interpretación, fue publicado en The Lancet .

En un ensayo del Reino Unido de una vacuna de nanopartículas recombinantes de Novavax (NVX-CoV2373), publicado en New England Journal of Medicine , hubo 41 pacientes con SAE de 7569 en el grupo de la vacuna y 41 de 7570 en el grupo de placebo en una tabla en un suplemento, pero en otra tabla de suplementos, los números fueron 44 frente a 44 SAE. 38

En un ensayo de EE. UU. y México, también de la vacuna NVX-CoV2373, un suplemento mostró que 228 de 19 729 pacientes (1,2 %) tenían un SAE en el grupo de la vacuna y 128 de 9853 (1,3 %) en el grupo de placebo. 39 Los eventos adversos sistémicos grado 4 emergentes del tratamiento dentro de los 7 días (que son potencialmente mortales) fueron más comunes en el grupo de la vacuna, 17 frente a 5 después de la primera dosis y 21 frente a 5 después de la segunda dosis. No hubo mención de eventos de grado 4 en el texto principal. El ensayo fue publicado en New England Journal of Medicine .

Un ensayo indonesio de la vacuna de virión completo del SARS-CoV-2 inactivado de Sinovac asignó al azar a 1620 personas: 40 «hubo nueve eventos adversos graves (SAE) que ocurrieron en todos los sujetos con una clasificación no relacionada con los productos de la vacuna (cinco SAE)».

No fue posible interpretar el texto de este artículo, publicado en Vaccine .

Un ensayo taiwanés de una vacuna de subunidad de proteína recombinante (MVC-COV1901) no proporcionó datos en el artículo, que solo indicó que «No se consideraron eventos adversos graves relacionados con la intervención del estudio». 41 Sin embargo, en un suplemento, 18 de 3295 pacientes (0,6 %) tuvieron un SAE con la vacuna y 1 de 549 (0,2 %) con placebo. Se produjeron eventos adversos no solicitados de grado 3 o superior en 93 frente a 11 pacientes. El grado 3 no se definió, pero comúnmente se define como algo grave que interfiere con la capacidad de una persona para hacer cosas básicas como comer o vestirse. El ensayo fue publicado en Lancet Respiratory Medicine .

En un ensayo indio de la vacuna AstraZeneca, 12 de 900 pacientes tuvieron un SAE con la vacuna y 2 de 300 con placebo. 42

Un estudio de registro de residentes de hogares de ancianos de EE. UU. informó una mortalidad a los 7 días más baja después de la primera vacunación que entre las personas no vacunadas, índice de riesgo de 0,34 (0,22 a 0,54), pero ninguna diferencia en las hospitalizaciones, índice de riesgo de 0,95 (0,72 a 1,24). 48 Estos resultados no son confiables, ya que los investigadores ajustaron 11 factores de confusión (ver Discusión).

trombosis

La mayoría de las revisiones sistemáticas fueron de mala calidad. Una revisión canadiense de ensayos aleatorios describió 37 coágulos de sangre en la sección de Resultados de la vacuna de AstraZeneca, pero no provinieron de los ensayos sino de 17 millones de personas vacunadas, lo que representa 0,2 casos por cada 100.000. 22

Una revisión sistemática de estudios no aleatorios de Corea del Sur identificó a 664 pacientes que desarrollaron trombosis asociada a la vacuna con trombocitopenia después de una vacuna con vector de adenovirus. 23 La edad promedio fue de 46 años, el 70% eran mujeres, el 91% tenían anticuerpos contra el factor plaquetario 4 y el 32% fallecieron. La incidencia combinada de trombosis venosa después de la vacuna de Astra-Zeneca fue de 28 (12-52) por 100 000 dosis, o 130 más que en el estudio canadiense. La tasa de incidencia combinada de trombosis venosa cerebral después de la vacuna de AstraZeneca fue mucho mayor que la tasa de referencia, 23 frente a 0,9 por 100 000 años-persona.

Una revisión sistemática de EE. UU., principalmente de informes de casos, identificó 144 pacientes con eventos tromboembólicos después de la vacuna AstraZeneca. 24 El rango de edad promedio fue de 21 a 68 años, el 65% eran mujeres y el 75% tenían trombocitopenia. El tiempo medio de aparición de los síntomas fue de 8 días; 50% murió. Los denominadores varían, lo que dificulta la interpretación de la revisión.

Una revisión sistemática de informes de casos de Pakistán identificó a 80 pacientes con trombosis del seno venoso cerebral después de la vacunación. 25 En el 83% de los casos, los pacientes habían recibido una vacuna de vector de adenovirus. La edad media fue de 43 años, el 74% eran mujeres y el 56% presentaban anticuerpos contra el factor plaquetario 4. El tiempo medio de aparición de los síntomas fue de 11 días; 39% murió.

Otra revisión sistemática de Pakistán de informes de casos incluyó a 65 pacientes con trombosis con trombocitopenia después de la vacunación. 26 En el 92% de los casos, los pacientes habían recibido una vacuna de vector de adenovirus. La edad media fue de 54 años, el 79 % eran mujeres y el 82 % tenía anticuerpos contra el factor plaquetario 4. Algunas cifras eran incorrectas, por ejemplo, 36 de 51 mujeres sobrevivieron y 15 murieron, pero los porcentajes fueron del 80 % y el 62,5 %, respectivamente. El tiempo medio de aparición de los síntomas fue de 9 días; 37% murió.

Una revisión sistemática de Qatar incluyó principalmente informes de casos, pero también cinco estudios observacionales y un “estudio multinacional”. 27 Los autores ingresaron y excluyeron estudios en el camino. No pudimos extraer ningún dato significativo de este estudio.

En un estudio de serie de casos autocontrolado de ingresos hospitalarios y muertes basado en datos de registros del Reino Unido, el riesgo de trombocitopenia aumentó después de la vacuna AstraZeneca, índice de tasa de incidencia 1,33 (1,19 a 1,47) y después de una infección por SARS-CoV-2, 5,27 (4.34 a 6.40). 49 También se incrementó el riesgo de tromboembolismo venoso, 1,10 (1,02 a 1,18) y 13,86 (12,76 a 15,05), respectivamente, y de trombosis del seno venoso cerebral, 4,01 (2,08 a 7,71) y 13,43 (1,99 a 90,59), respectivamente, donde el riesgo también aumentó para la vacuna de Pfizer, 3,58 (1,39 a 9,27).

El riesgo de tromboembolismo arterial aumentó para la vacuna de Pfizer y después de una infección por SARS-CoV-2, 1,06 (1,01 a 1,10) y 2,02 (1,82 a 2,24), respectivamente. El riesgo también aumentó para el accidente cerebrovascular isquémico, 1,12 (1,04 a 1,20) y 2,00 (1,70 a 2,35) después de una infección, respectivamente, y para otros eventos trombóticos arteriales raros después de la vacuna AstraZeneca, 1,21 (1,02 a 1,43). La censura de los datos hasta el momento anterior a la aparición de las preocupaciones sobre la trombosis no supuso ninguna diferencia, y la incidencia de la enfermedad celíaca, que fue un resultado de control negativo, no cambió.

Un estudio de Escocia que utilizó una cohorte nacional también encontró un mayor riesgo de trombocitopenia después de la vacuna AstraZeneca, razón de tasa ajustada 5,77 (2,41 a 13,83), que se confirmó en un análisis de serie de casos autocontrolados, razón de riesgo 1,98 (1,29 a 3,02) . 50

Los investigadores indios utilizaron VigiBase para los análisis de desproporcionalidad, pero sus métodos eran dudosos y no explicaron con qué se compararon las vacunas COVID. 51 Señalaron que, “con base en los valores de IC 025 , el infarto agudo de miocardio, el paro cardíaco y el colapso circulatorio se asociaron con las vacunas utilizadas en el grupo de edad > 75 años”.

Un estudio del Reino Unido utilizó datos de registro del 8 de diciembre de 2020 al 18 de marzo de 2021, en cuyo período 21 de 46 millones recibieron su primera vacunación. 52Los investigadores ajustaron sus estimaciones para un total de 30 factores de confusión y utilizaron la fractura de miembros inferiores como una condición de control que probablemente no se vea afectada por la vacunación. Sin embargo, hubo significativamente menos fracturas después de la vacunación. En la Discusión, los autores mencionan seis limitaciones pero no discuten las fracturas y evitan mencionar que sus datos sobre fracturas hacen que sus datos no sean confiables. Por ejemplo, los autores informaron un enorme efecto protector de la vacuna AstraZeneca contra la trombosis venosa en ancianos (al menos 70 años de edad), índice de riesgo de 0,58 (0,53 a 0,63), mientras que otras investigaciones muestran que esta vacuna causa trombosis. Los datos sobre la mortalidad por todas las causas tampoco eran plausibles, por ejemplo, una razón de riesgo de 0,19 (0,19 a 0,20) después de la vacuna de Pfizer. Es difícil imaginar que una vacuna contra el COVID pueda reducir la mortalidad total en un 80 % en las personas mayores, ya que mueren por muchas otras cosas. El estudio fue publicado enMedicina PLoS .

En un estudio de registro europeo-estadounidense, los investigadores calcularon las proporciones de tasas de incidencia en adultos después de emparejar y calibrar las puntuaciones de propensión utilizando 92 resultados de control negativos. 53 Los métodos estadísticos eran muy complejos e involucraban nueve factores de confusión. En comparación con la vacuna de Pfizer, la vacuna de AstraZeneca aumentó el riesgo de trombocitopenia, razón de tasas 1,33 (1,18 a 1,50), diferencia de riesgo 8,21 (3,59 a 12,82) por cada 100 000 receptores. El documento es difícil de interpretar porque hay una enorme cantidad de datos sobre varios tipos de trombosis; los datos de un país a otro no son consistentes; hubo errores sistemáticos, especialmente en la base de datos de US Open Claims; y las prácticas de inmunización eran diferentes. No hubo aumento de infarto de miocardio.

Un estudio de registro de trabajadores daneses de primera línea incluyó datos del 27 de diciembre de 2020 al 13 de abril de 2021. 54 Aunque las personas eran sus propios controles, los resultados se ajustaron para 10 factores de confusión. La vacuna AstraZeneca aumentó el riesgo de trombosis venosa profunda, diferencia de riesgo 8,4 (0,2 a 16,5) por 100.000 vacunas. La vacuna de Pfizer, pero no la de AstraZeneca, redujo el riesgo de mortalidad; la diferencia de riesgo fue -4,2 (-8,2 a -0,1) y -1,6 (-7,2 a 4,0), respectivamente. Estos resultados son opuestos a los de los ensayos aleatorizados, en los que la vacuna de AstraZeneca redujo la mortalidad, razón de riesgo 0,37 (0,19 a 0,70), pero la vacuna de Pfizer no, razón de riesgo 1,03 (0,63 a 1,71). 79Esto sugiere que cuando los análisis se ajustan para muchos factores de confusión, esto puede anular la ventaja de usar personas como sus propios controles.

Investigadores italianos utilizaron la base de datos europea EudraVigilance para comparar las vacunas de Astra-Zeneca, Janssen y Pfizer para eventos cardiovasculares, neurológicos y pulmonares. 55 El documento es ininterpretable. Hablan erróneamente de eventos adversos graves, abreviados como SAE, cuando los eventos son graves, que es peor que ser simplemente graves; el problema con los factores de confusión ni siquiera apareció en su artículo de 10.856 palabras; se desconocía la edad en más de la mitad de las personas vacunadas; y presentaron cocientes de riesgo elevados sin intervalos de confianza.

En un estudio similar realizado por algunos de los mismos autores, los cocientes de riesgo de trombosis de las venas cerebrales, trombosis de las venas esplácnicas, trombocitopenia y otros eventos hemorrágicos en personas de al menos 65 años de edad fueron de 2 a 7 veces mayores con la vacuna AstraZeneca que con la Vacuna de Pfizer, con estrechos intervalos de confianza. 56 Los datos utilizados fueron los que se agregaron al banco de datos hasta el 16 de abril de 2021, antes de que se expresara la preocupación por la posibilidad de que la vacuna de AstraZeneca causara coágulos sanguíneos.

Los autores señalaron que si bien la EMA informó solo un SAE por millón de dosis de vacuna relacionadas con coágulos sanguíneos y trombocitopenia, encontraron 151 y 36, respectivamente, para las dos vacunas, con 13 y 4 muertes posiblemente relacionadas con esto. También informaron que los SAE en las categorías «trastornos del sistema nervioso», «trastornos gastrointestinales» y «trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo» ocurrieron 9 veces más con la vacuna de AstraZeneca que con la vacuna de Pfizer, pero no mencionaron intervalos de confianza. Una vez más, llamaron eventos graves eventos graves.

En un estudio de registro francés de personas de al menos 75 años en el que los pacientes eran sus propios controles, los investigadores escribieron que en las primeras dos semanas después de cada dosis de la vacuna de Pfizer, «no se encontró un aumento significativo del riesgo para ningún resultado». 57 De hecho, encontraron una disminución del riesgo después de la primera dosis de accidente cerebrovascular isquémico, incidencia relativa de 0,90 (0,84 a 0,98) y de embolia pulmonar, 0,85 (0,75 a 0,96).

Un estudio de registro con autores estadounidenses e indios fue muy engañoso. 58 El título era declarativo: “La trombosis del seno venoso cerebral no está significativamente relacionada con las vacunas contra el COVID-19 o las vacunas que no son contra el COVID en un gran sistema de salud multiestatal”, pero el estudio no tuvo suficiente poder estadístico y no pudo detectar nada. Solo hubo 3 casos después de la vacuna de Pfizer y ninguno después de la vacuna de Moderna. El resumen también era engañoso. No hubo datos numéricos, solo una mención de «no significativamente asociado».

Investigadores italianos utilizaron datos sobre trombosis de venas cerebrales informados a la base de datos EudraVigilance durante los primeros seis meses de 2021.59La tasa de notificación por millón de personas que recibieron su primera dosis de vacuna fue de 21,6 (20,2 a 23,1) para AstraZeneca, 11,5 (9,6 a 13,7) para Janssen, 5,6 (4,7 a 6,6) para Moderna y 1,9 (1,7 a 2,1) para Pfizer. La trombosis de la vena cerebral se produjo junto con la trombocitopenia con las cuatro vacunas, y la proporción observada respecto a la esperada aumentó significativamente para las cuatro vacunas, utilizando también la incidencia de fondo estimada más alta. Dos limitaciones del estudio son que el uso de las vacunas en varios grupos de edad no fue el mismo en toda Europa y que la mitad del período de observación fue después de que la EMA expresó su preocupación por los posibles coágulos sanguíneos causados ​​por las vacunas con vectores de adenovirus. 80

Un estudio de la India informó sobre 89 pacientes con síndrome coronario agudo, 37 de los cuales tenían antecedentes de vacunación previa. 60 No es posible concluir nada sobre los posibles daños de las vacunas en base a este documento.

Miocarditis y pericarditis

Una revisión sistemática de la India incluyó a 2184 pacientes con miocarditis. 28 La edad media fue de 26 años, el 73 % eran hombres y el 99 % había recibido una vacuna basada en ARNm. El tiempo medio de aparición de los síntomas fue de 4 días. El documento es difícil de comprender, por ejemplo, 1339 pacientes tenían miocarditis definitiva, probable o posible, pero había 845 pacientes más con miocarditis, y el porcentaje de pacientes ingresados ​​en la unidad de cuidados intensivos se deriva de un denominador de solo 1169. Seis pacientes murieron entre 1317 para los que se disponía de datos, una tasa de uno por 200.

Una revisión sistemática de Singapur incluyó artículos publicados basados ​​en cinco bases de datos de vigilancia de seguridad de vacunas y 52 informes de casos con un total de 200 casos de posible miocarditis relacionada con la vacuna COVID-19. 29 Los autores trataron de cubrir demasiado terreno en un artículo, lo que dificulta la lectura, y lo que encontraron no era nuevo y ha sido mejor descrito por otros autores.

Una revisión sistemática con autores europeos incluyó 129 casos, 30 pero no puede utilizarse para una evaluación de riesgo.

Una revisión sistemática de la miocarditis después de una vacuna de ARNm incluyó datos de 69 pacientes basados ​​en informes de casos y series de casos. 31 La edad media fue de 21 años, el 93 % eran hombres y el 89 % desarrolló síntomas después de la segunda dosis. Los pacientes ingresaron en el hospital una mediana de tres días después de la vacunación.

Una revisión sistemática de niños y adolescentes de China incluyó ensayos aleatorizados, estudios observacionales e informes de casos. 32 Los autores “resumieron la información básica de 27 casos de los estudios incluidos”, lo que no permitió una evaluación del riesgo.

En un estudio de serie de casos autocontrolado de ingresos hospitalarios y muertes basado en datos del registro del Reino Unido, la vacuna de AstraZeneca y las vacunas de ARNm aumentaron el riesgo de miocarditis, con tasas de incidencia entre 1,33 y 1,72, que fueron más bajas que el riesgo después de un SARS -Infección por CoV-2, 11.14. 61

Los autores confirmaron sus resultados en un estudio similar, que encontró una disminución de los riesgos de arritmia cardíaca, además de un aumento después de la segunda dosis de la vacuna de Moderna, índice de tasa de incidencia de 1,93 (1,25 a 2,96 a los 1-7 □ días). 62 No hubo aumento del riesgo de encefalitis, meningitis y mielitis después de las vacunas de AstraZeneca y Pfizer, 1,07 (0,87 a 1,31) y 1,14 (0,86 a 1,51), respectivamente, mientras que la infección aumentó el riesgo, 2,07 (1,78 a 4,11).

Un estudio francés de desproporcionalidad de miocarditis y pericarditis después de una vacuna de ARNm notificado a VigiBase, la base de datos de farmacovigilancia de la OMS, incluyó datos hasta junio de 2021.63 En comparación con los pacientes mayores, la miocarditis fue mucho más frecuente en los jóvenes; el índice de probabilidad de notificación (ROR) fue de 22,3 (19,2 a 25,9) para adolescentes y de 6,6 (5,9 a 7,5) para personas de 18 a 29 años. La miocarditis fue mucho más frecuente en varones, ROR 9,4 (8,3 a 10,6). La mediana de tiempo hasta el inicio fue de 3 días para la miocarditis y de 8 para la pericarditis; El 21% de los casos con reacciones cardíacas inflamatorias pusieron en peligro la vida y el 1% murió (22 de 2277 casos). La tasa estimada de miocarditis fue de 3,6 (3,3 a 3,9) por cada 100 000 personas vacunadas en EE. UU. y de 7,8 (6,9 a 8,9) en adultos jóvenes.

Un estudio de EE. UU. que utilizó el Sistema de notificación de eventos adversos de vacunas (VAERS) encontró que los pacientes con miocarditis después de una vacuna de ARNm notificada entre diciembre de 2020 y agosto de 2021 tenían una mediana de edad de 21 años y que el 82 % eran hombres. 64 La incidencia en hombres jóvenes fue más de 10 veces mayor que en hombres de mediana edad, y el 82% de los casos ocurrieron después de la segunda vacunación. Las tasas de notificación en adultos jóvenes fueron 30 veces más altas que la tasa de referencia esperada. Se utilizaron glucocorticoides en el 12% de los pacientes, pero el tratamiento más común fueron los antiinflamatorios no esteroideos, utilizados en el 87% de los pacientes. Esto es sorprendente porque estos medicamentos, a pesar de su nombre, no tienen propiedades antiinflamatorias 81 – 83 y aumentan el riesgo de infartos y muerte.7

Otro estudio VAERS de EE. UU., con autores estadounidenses y chinos, llegó a resultados diferentes a pesar de que utilizó el mismo período de observación. 65 La tasa de eventos adversos en adolescentes fue tres veces mayor que en el estudio anterior, lo que no puede explicarse por la inclusión también de pericarditis y por no tener un límite de 7 días para informar. La mayoría de los casos ocurren dentro de los primeros días y la miocarditis se diagnostica unas 10 veces más que la pericarditis. 65 El riesgo fue mayor para la vacuna de Pfizer, ROR 5.4 (4.1 a 7.0) que para Moderna, ROR 2.9 (2.2 a 3.8), pero, como señalaron los autores, solo la vacuna de Pfizer fue aprobada para uso en menores donde el riesgo es mayor, y los riesgos fueron similares en otros grupos de edad.

Los autores escribieron que la vacuna de Janssen «no se asoció con señales de miocarditis/pericarditis». Esta afirmación es extremadamente engañosa. Primero, aunque pocas personas recibieron esta vacuna, la estimación estuvo muy cerca de ser estadísticamente significativa, ROR 1,39 (0,99 a 1,97), lo que seguramente es una señal. En segundo lugar, la vacuna de Janssen solo fue aprobada para adultos. En tercer lugar, los autores escribieron que la tasa de incidencia fue mayor después de las vacunas de ARNm que después de las vacunas de vectores virales, pero informaron que estas tasas fueron de 5,98 (5,73 a 6,25) frente a 5,64 (4,46 a 7,04) por millón, que son tasas similares, y el intervalo de confianza para la vacuna de Janssen incluye todo el intervalo de confianza para las vacunas de ARNm. Buscamos si los autores tenían un conflicto de intereses relacionado con Janssen, pero declararon que no tenían ninguno.

Neuropatías inflamatorias

En los ensayos aleatorios, hubo siete casos de parálisis de Bell entre las personas que recibieron una vacuna de ARNm versus uno entre los que recibieron placebo (P = 0,07), y la tasa de incidencia fue de 3,5 a 7 veces mayor que la tasa de referencia. 69

Esta señal también se encontró en un estudio de serie de casos autocontrolado de ingresos hospitalarios basado en datos de registro del Reino Unido. 66 Hubo un mayor riesgo de parálisis de Bell, tasa de incidencia 1,29 (1,08 a 1,56), síndrome de Guillain-Barré, 2,90 (2,15 a 3,92) y trastorno miasténico 1,57 (1,07 a 2,30) con la vacuna AstraZeneca. La vacuna de Pfizer aumentó el riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico, 1,38 (1,12 a 1,71). El riesgo de resultados neurológicos también aumentó después de la infección por SARS-CoV-2. Hubo 4 casos en exceso de síndrome de Guillain-Barré por millón de personas que recibieron la vacuna AstraZeneca y 15 casos en exceso después de una infección.

No se encontraron tales señales en un estudio que utilizó datos de registros de atención primaria en el Reino Unido y España, ni siquiera en una serie de casos autocontrolados de parálisis de Bell. 67 Los riesgos de parálisis de Bell, síndrome de Guillain-Barré y encefalomielitis fueron más bajos de lo esperado o casi iguales para las vacunas basadas en vectores y de ARNm.

Un estudio de casos y controles de Israel con 37 casos de parálisis del nervio facial no encontró una asociación con la vacuna de Pfizer, razón de probabilidad 0,84 (0,37 a 1,90). 68

Un estudio de registro israelí de la vacuna de Pfizer comparó las tasas de parálisis de Bell con las tasas de antecedentes. 69 La razón de incidencia estandarizada después de la primera dosis fue de 1,36 (1,14 a 1,61). Esta es una señal débil en un estudio con control histórico. Los casos esperados no pueden determinarse con suficiente precisión y varían con el tiempo. La señal fue aún más débil después de la segunda dosis, 1,16 (0,99 a 1,36). En las mujeres de edad avanzada donde se observó la asociación más fuerte en este estudio, se estimó que el exceso de riesgo de parálisis de Bell era de 5 casos por cada 100 000 vacunados.

Otro estudio de registro israelí emparejó a personas vacunadas con personas no vacunadas en siete factores y se ajustó según el nivel socioeconómico para el cual el emparejamiento fue deficiente. 70 La vacuna de Pfizer no aumentó la aparición de parálisis de Bell, cociente de riesgo 0,96 (0,54 a 1,70) o síndrome de Guillain-Barré (1 frente a 0 casos), mientras que hubo más casos de entumecimiento u hormigueo, cociente de riesgo 1,22 (1,08 a 1,37) .

Usando VigiBase para los análisis de desproporcionalidad, los investigadores suizos encontraron menores riesgos para las vacunas COVID-19 que para otras vacunas virales para la amiotrofia neurálgica, ROR 0,23 (0,17 a 0,30) frente a 0,12 (0,09 a 0,16), y para el síndrome de Guillain-Barré, ROR 0,15 ( 0,13 a 0,16) frente a 0,06 (0,05 a 0,06). 71 Por el contrario, la parálisis de Bell se informó con mayor frecuencia con las vacunas COVID-19, ROR 1.12 (1.07 a 1.17). Los investigadores indios también utilizaron VigiBase para los análisis de desproporcionalidad, pero sus métodos y conclusiones eran dudosos. 72 Se refirieron al IC 025valores sin explicar qué significaba y no indicó con qué se compararon las vacunas COVID. Enumeraron 52 diagnósticos neurológicos, que «consideraron que estaban asociados con la administración de la vacuna».

Una revisión sistemática de Kuwait y Egipto también fue problemática, por ejemplo, no había una estrategia de búsqueda reproducible, 33 que es esencial para las revisiones sistemáticas. Los autores informaron sobre 32 casos de desmielinización del SNC después de varias vacunas COVID-19.

Un estudio basado en 555 informes en VAERS de pérdida auditiva no encontró un aumento en el riesgo, en comparación con la tasa de fondo. 73

Eventos adversos graves en personas con infección previa

En un estudio israelí, la vacuna de Pfizer se administró a 78 personas con una infección previa por COVID-19 y a 177 controles emparejados. 74 Algunas cifras y porcentajes son erróneos. Se requirió visita a urgencias u hospitalización en 5 (6%) frente a 1 paciente (0,6%). Si bien los autores mostraron en una tabla que esta diferencia era estadísticamente significativa (P = 0,01), concluyeron que la vacuna era segura en personas con infección previa. Esto no es correcto. La hospitalización es un daño grave, y los daños ocurrieron diez veces más si los pacientes se infectaron antes, lo que sugiere que aquellos con inmunidad adquirida tienen un mayor riesgo de experimentar EAG después de la vacunación.

Eventos adversos graves después de una dosis de refuerzo

En un estudio estadounidense, 305 personas vacunadas previamente con dos dosis de 100 μg de la vacuna de Pfizer recibieron una tercera dosis de refuerzo y se compararon con la segunda dosis de la vacuna en 584 controles históricos y con un refuerzo de 50 μg en estudios separados. 75

El refuerzo de 100 μg causó más reacciones adversas locales y sistémicas que la segunda dosis de vacuna de 100 μg y el refuerzo de 50 μg. Un suplemento mostró que había una gran diferencia para las reacciones adversas sistémicas solicitadas moderadas o graves; El 59 % experimentó esto con el refuerzo de 100 μg frente al 39 % con el refuerzo de 50 μg (P = 0,000,05, nuestro cálculo). No hubo tal diferencia entre el refuerzo de 100 μg y la segunda dosis de 100 μg, 59 % frente a 54 % (p = 0,12).

Hubo dos eventos adversos graves (no seis, como afirman los autores, ya que los otros cuatro fueron infecciones asintomáticas con pruebas positivas), pero no se informó de qué grupos provenían.

En otro estudio de EE. UU., los pacientes utilizaron v-safe, un sistema voluntario de vigilancia de seguridad basado en teléfonos inteligentes desarrollado por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades para proporcionar información sobre las reacciones adversas después de la vacunación. 76 La aparición de reacciones adversas fue muy similar para la dosis tres y la dosis dos (el 99,7 % de las dosis eran vacunas de ARNm). Hubo muchos eventos adversos graves: el 28 % no pudo realizar sus actividades diarias normales después del refuerzo; el 11% no pudo trabajar ni asistir a la escuela; el 0,2% acudió a urgencias; y el 0,1% fueron hospitalizados.

En un estudio estadounidense de la vacuna de Pfizer, realizado por Pfizer, los pacientes fueron asignados al azar para recibir una tercera dosis o un placebo. 43 Después de una tercera dosis, 16 de 5055 pacientes tuvieron un SAE con la vacuna y 24 de 5020 con placebo. El estudio fue publicado en New England Journal of Medicine , y 24 de los 32 autores eran de Pfizer o contratados por Pfizer.

Por el contrario, en un estudio de serie de casos autocontrolado de admisiones hospitalarias basado en datos del registro del Reino Unido, el riesgo de miocarditis aumentó después de una dosis de refuerzo de la vacuna de Pfizer, índice de tasa de incidencia de 1,72 (1,33 a 2,22). 61

Un estudio del Reino Unido de 2878 personas no fue interpretable, ya que se asignaron al azar a 12 grupos diferentes, incluida una vacuna meningocócica, y solo hubo 24 EAG. 44

Eventos adversos graves en niños

Se encontraron tres ensayos aleatorios con datos sobre EAG en niños. En todos los casos, los datos se ocultaron en suplementos al artículo. En dos ensayos de vacunas de ARNm, 6 de 2486 frente a 2 de 1240 niños de 12 a 17 años de edad y 4 de 1131 frente a 1 de 1129 niños de 12 a 15 años de edad tuvieron EAG, respectivamente. 45 , 46 En un ensayo de un virus chino atenuado, no se usó el término SAE, pero los números de reacciones de grado 3 fueron 1 de 251 frente a 0 de 84 en niños de 6 a 12 años de edad. 47 El índice de riesgo combinado para estos tres ensayos fue 1,90 (0,57 a 6,29, P = 0,29, I 2 = 0).

Otros asuntos

Se ha sugerido que la apendicitis es un posible efecto adverso debido a un aumento numérico en un ensayo de vacuna. 53f Un estudio estadounidense revisó los casos de apendicitis notificados a VigiBase y encontró 358 casos en comparación con 329 casos esperados. 77 Exploramos esto y encontramos un estudio de registro danés que informó un índice de riesgo ajustado de 0,93 (0,79 a 1,11) después de la primera dosis y 0,99 (0,84 a 1,18) después de la segunda dosis del agente sospechoso, una vacuna de ARNm. 78

Discusión

Nuestra revisión sistemática demuestra la dificultad de determinar los SAE relacionados con la vacuna en los datos de ensayos publicados. Teóricamente, las revisiones sistemáticas de los ensayos aleatorios deberían ser la fuente de evidencia más confiable, pero los daños graves no se informan en gran medida, si es que se informan, en los ensayos de medicamentos publicados. 7

El subregistro parece ser particularmente pronunciado en los ensayos de vacunas. 10 , 11 , 84 Para las vacunas contra la COVID-19, existe el problema adicional de que, a las pocas semanas de que las vacunas recibieran una autorización de uso de emergencia, cuando había transcurrido demasiado poco tiempo para identificar los daños tardíos o diagnosticados, comenzó el desenmascaramiento de los ensayos. ya los receptores de placebo se les ofreció la vacuna. 85

La seguridad de las vacunas es importante porque son preventivas, pero los editores de nuestras revistas más prestigiosas permitieron que los datos sobre daños graves quedaran relegados a suplementos, a los que pocos lectores accederán, sobre todo si leen la versión en papel.

Los daños graves, que se definen como aquellos que impiden la actividad habitual, también se han subestimado en gran medida en los informes de ensayos publicados. El informe del ensayo fundamental de Pfizer, publicado en New England Journal of Medicine , fue muy engañoso. 5 Mencionó solo eventos adversos graves considerados relacionados con la vacuna: cuatro en el grupo de la vacuna y ninguno en el grupo de placebo, pero, según la FDA, hubo 126 vs 111 EAG. 17 El ensayo publicado de Pfizer también fue oscuro para los eventos adversos graves. Un suplemento mostró que 240 pacientes (1,1 %) tuvieron eventos graves con la vacuna frente a 139 (0,6 %) con placebo. Pfizer no proporcionó un valor P, pero calculamos P = 2 × 10 −7, que es estadísticamente muy significativo. El número necesario para vacunar para dañar gravemente a un paciente era solo 200, lo que no se mencionó en el estudio, solo que «El perfil de seguridad de BNT162b2 se caracterizó por dolor leve a moderado a corto plazo en el lugar de la inyección, fatiga, y dolor de cabeza.”

En los ensayos de AstraZeneca, todos los participantes del grupo de control recibieron una o dos dosis de una vacuna meningocócica. 4 Esto dificulta la evaluación de los daños de la vacuna COVID-19 porque la vacuna de control también causa daños. El informe del ensayo fundamental señaló que los SAE fueron menos comunes después de la vacuna COVID-19 que después de la vacuna de control, 79 frente a 89 pacientes. 4 La tasa de eventos adversos graves fue del 1 %, pero los primeros 14 empleados vacunados en un departamento hospitalario de Dinamarca se enfermaron tanto después de la vacuna de Astra-Zeneca que todos necesitaron una baja por enfermedad, lo que por definición es un evento adverso grave. discrepancia entre el 100% en ese departamento y el 1% en el informe de The Lancetes tan grande que sospechamos que los ensayos de vacunas de AstraZeneca no son confiables. Los daños fueron tan pronunciados y comunes que Dinamarca dejó de usar la vacuna AstraZeneca.

Las vacunas de ARNm también pueden causar daños graves. Como se señaló anteriormente, muchas personas no pudieron realizar sus actividades diarias normales después de un refuerzo con una vacuna de ARNm. 76

Con mucho, el estudio más confiable que identificamos fue la revisión sistemática que utilizó datos regulatorios de los dos ensayos aleatorios fundamentales de las vacunas de ARNm y restringió el período de observación para reducir la contaminación causada por ofrecer la vacuna a los pacientes en el grupo de placebo. 17 Los investigadores pusieron sus hallazgos en perspectiva comparándolos con las hospitalizaciones. El exceso de riesgo de EAG de especial interés fue considerablemente mayor que el riesgo reducido de hospitalización, 10,1 frente a 2,3 por 10.000 personas vacunadas para la vacuna de Pfizer y 15,1 frente a 6,4 para la vacuna de Moderna. Incluso después de que los investigadores ajustaran los eventos múltiples en el mismo paciente en un análisis de sensibilidad, el riesgo fue mayor.

Los eventos adversos graves no son directamente comparables con las hospitalizaciones. Rara vez son letales, mientras que se esperaría que una reducción en las hospitalizaciones redujera la mortalidad, ya que algunos de los casos hospitalarios fueron graves. Por otro lado, cuanto menor es el riesgo de morir, más importantes son los daños graves de la vacuna. Por lo tanto, estos hallazgos son importantes para considerar si se debe recomendar la vacunación para los jóvenes.

Otro grupo de bajo riesgo son las personas que ya han sido infectadas por el SARS-COV-2 y se recuperaron, y por lo tanto han adquirido inmunidad natural. La cuestión de si vacunar a estas personas es muy pertinente ya que la mayoría de los daños relacionados con la vacuna se han atribuido a la sobreactivación del sistema inmunitario. 74 En el único estudio que encontramos, en personas que habían recibido una vacuna contra el COVID-19, los daños graves, definidos como visitas al departamento de emergencias u hospitalizaciones, ocurrieron diez veces más a menudo si los pacientes se habían infectado antes. 74 A pesar de que fue un estudio observacional, este hallazgo plantea serias preocupaciones sobre las recomendaciones omnipresentes de vacunar a las personas que han tenido una infección previa por COVID-19.

En el otoño de 2021, se recomendaron dosis de refuerzo a una población mayoritariamente vacunada, 86 , 87 y, en muchos casos, obligatorias en todo el mundo. Sin embargo, aunque en general se aceptaba que las vacunas aún protegían contra las hospitalizaciones por COVID-19, era evidente que la protección contra la infección disminuía rápidamente. 88

Los datos que sustentan la autorización de las dosis de refuerzo se basaron en estudios observacionales y de puente inmunitario inferiores, y hubo gran incertidumbre y confusión. En diciembre de 2021, la EMA recomendó refuerzos con una frecuencia de hasta cada tres meses, 89 pero en un extraordinario giro hacia atrás solo un mes después advirtió que los refuerzos repetidos podrían debilitar las respuestas inmunitarias de las personas. 90 Se ha demostrado que este es el caso de las vacunas contra la influenza. Investigadores canadienses, que replicaron sus hallazgos en tres estudios diferentes, encontraron que las personas que recibieron una vacuna contra la influenza estacional tenían un mayor riesgo de infectarse con otra cepa al año siguiente. 91

Para los estudios observacionales, el principal problema es la confusión. En un estudio poco conocido pero ingenioso, un estadístico usó datos sin procesar de dos ensayos multicéntricos aleatorios como base para estudios observacionales que podrían haberse llevado a cabo. 92 Demostró que cuantas más variables se incluyan en una regresión logística, es probable que nos alejemos más de la verdad. También encontró que las comparaciones a veces pueden estar más sesgadas cuando los grupos parecen ser comparables que cuando no lo son; que los métodos de ajuste rara vez se ajustan adecuadamente a las diferencias en la combinación de casos; y que todos los métodos de ajuste pueden, en ocasiones, aumentar el sesgo sistemático. Advirtió que ningún estudio empírico ha demostrado que el ajuste, en promedio, reduce el sesgo. 92

Otro problema principal es el subregistro, particularmente cuando los médicos se han tranquilizado con mensajes autorizados de que las vacunas son seguras. Además, existe el temor entre los médicos de que puedan ser amenazados con medidas disciplinarias si hacen algo que pueda socavar el lanzamiento de la vacuna COVID-19 del gobierno. Nos pusimos en contacto con un médico subalterno que trabajaba en el departamento de emergencias de un hospital importante que comenzó a notar que los pacientes ingresaban rápidamente con lo que sospechaba que eran lesiones graves por la vacuna COVID-19. Sus colegas descartaron los síntomas como no relacionados con la vacuna, pero sintió que las observaciones de sus pacientes eran válidas. Decidió redactar un informe y enviarlo al regulador de medicamentos, pero su jefe de departamento lo desanimó porque no existía un protocolo para informar las lesiones por vacunas. Además,

La subnotificación prevalece cuando el evento es común en la población general, por ejemplo, la trombosis en los ancianos. También puede ocurrir un exceso de información, por ejemplo, debido a una mayor atención relacionada con un daño en particular. A mediados de marzo de 2020, la EMA advirtió sobre la posibilidad de que la vacuna de AstraZeneca causara coágulos de sangre, 80 pero la advertencia se minimizó tanto que era poco probable que inflara los informes sobre lesiones por vacunas. La EMA no solo afirmó que “la vacuna no está asociada con un aumento en el riesgo general de coágulos sanguíneos”, sino que incluso hubo menoseventos tromboembólicos de los esperados, tanto en estudios previos a la autorización como en informes posteriores al inicio de las campañas de vacunación. Sin embargo, la EMA también señaló que hubo 12 casos de trombosis del seno venoso cerebral y que solo se esperaban 1,4 casos.

Es muy poco fiable estimar las tasas esperadas. Un estudio de registro encontró que la incidencia de trombosis venosa profunda en mujeres de 35 a 54 años era cinco veces mayor en EE. UU. que en España. 93 Los investigadores también observaron grandes variaciones entre los registros de salud electrónicos y las fuentes de datos de reclamos al usar las mismas definiciones de análisis y resultados. Otros estudios informaron una diferencia de 10 veces en las tasas de mielitis transversa; una tasa de parálisis de Bell 38 veces mayor en EE. UU. que en Italia; y una diferencia de 12 a 190 veces en las tasas de narcolepsia entre EE. UU. y Europa. 93

Muchos de los estudios que revisamos eran de muy mala calidad y se publicaron en revistas que no lograron identificar errores fundamentales. En 2021, por ejemplo, Vaccines (a diferencia de la revista Vaccine ) publicó un artículo en el que afirmaba que las vacunas contra el COVID-19 matan tantos como salvan, pero los autores cometieron el error básico de suponer que todas las muertes notificadas después de la vacunación en los datos de farmacovigilancia son causada por la vacuna. 94 Las tensiones posteriores a su publicación llevaron a la renuncia de seis editores y el artículo fue retractado una semana después. 95

En otro estudio de la misma revista, los daños se dividieron en leves, moderados y graves, donde leve significaba que duraba menos de 24 horas, moderado de 24 a 72 horas y grave más de una semana. 96 No había una categoría para los daños que duraban más de 3 y menos de 8 días, y la duración no era un signo de gravedad. Un daño leve puede durar semanas y un daño potencialmente mortal puede desaparecer en unos minutos, por ejemplo, un shock anafiláctico.

Una revisión sistemática utilizó la escala de 5 puntos de Jadad para calificar la «calidad» de los ensayos aleatorios. 22 Los autores afirmaron haberse adherido a las pautas PRISMA, pero estas dicen que “las escalas que resumen numéricamente múltiples componentes en un solo número son engañosas e inútiles”. 97 La escala de Jadad no ha sido recomendada durante los últimos 25 años. Esta revisión también se publicó en Vacunas .

A pesar de sus deficiencias, podemos sacar algunas conclusiones firmes basadas en los estudios que revisamos.

Las vacunas con vectores de adenovirus aumentan el riesgo de trombosis venosa y trombocitopenia, mientras que no encontramos datos confiables en nuestra búsqueda que sugirieran que las vacunas contra la COVID-19 aumentan el riesgo de trombosis arterial. Sin embargo, esta área se desarrolla rápidamente. Nuestra búsqueda del 4 de abril de 2022 identificó 4637 registros, pero este número ya había aumentado en 2816 el 2 de diciembre. Un colega nos notificó de un reciente estudio de registro israelí que plantea preocupaciones. 98 Encontró un aumento de más del 25% en personas de 16 a 39 años tanto en paro cardíaco como en síndrome coronario agudo que estaba estrechamente relacionado con las tasas de vacunación mientras que no había relación con las tasas de infección por COVID-19. Un Fact Check de Reuters concluyó que su estudio era engañoso porque no probaba que este aumento fuera causado por las vacunas. 99Sin embargo, estos investigadores declararon claramente en su artículo que no habían establecido una relación causal.

Las infecciones y las vacunas, por ejemplo, contra la viruela, 100 pueden causar miocarditis, lo que también es el caso de las vacunas COVID-19 basadas en ARNm, particularmente en hombres jóvenes. La mortalidad es de aproximadamente 1-2 por 200 casos. 28 , 63

Según la plausibilidad biológica y la asociación temporal, las neuropatías inflamatorias como la amiotrofia neurálgica, la parálisis de Bell y el síndrome de Guillain-Barré se han relacionado con otras vacunas, con mayor frecuencia con la vacuna contra la influenza. 71 Los crecientes casos del síndrome de Guillain-Barré en 1976 estaban estrechamente relacionados con el uso de una vacuna contra la influenza porcina. 101 Sin embargo, las neuropatías graves pueden ser muy difíciles de detectar. Por ejemplo, pasaron varios años antes de que se aceptara que la vacuna contra la influenza Pandemrix causa narcolepsia. 102 , 103

Cuando nuestro grupo de investigación analizó los informes de estudios clínicos de las vacunas contra el VPH presentados a la EMA para la autorización de comercialización, mostramos un aumento estadísticamente significativo en los eventos adversos neurológicos graves. 104 La EMA lo negó y, en cambio, basó su conclusión en los datos proporcionados a la agencia por los fabricantes. No comprobaron si este informe era exacto a pesar de saber que una de las empresas había sido engañosa anteriormente con los datos sobre los daños de la vacuna contra el VPH. 11 , 105

Encontramos evidencia de daños neurológicos graves, y una encuesta de 508 pacientes de EE. UU. que padecían síntomas neurológicos persistentes después de una vacuna contra el COVID-19 mostró una amplia gama de síntomas, de los cuales la neuropatía/parestesias dolorosas fueron los peores. 106 Antes de la vacunación, el 94% de los pacientes nunca había reaccionado a una vacuna. Dado que los síntomas son tan variados, los médicos tienden a descartarlos y concluir que los pacientes padecen un problema psiquiátrico. Sin embargo, esto es poco probable. Investigadores de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. estudiaron a 23 pacientes autorreferidos que informaron nuevos síntomas neuropáticos que comenzaron dentro de las tres semanas posteriores a la vacunación contra el SARS-CoV-2 (para 9 pacientes, después de la segunda dosis). 107Todos los pacientes tenían síntomas sensoriales que incluían parestesias graves en la cara o las extremidades, y 12 tenían evidencia objetiva de neuropatía periférica de fibras pequeñas. Las pruebas autonómicas en 12 identificaron 7 con producción de sudor distal reducida y 6 con síndrome de taquicardia ortostática postural.

Algunos pacientes han experimentado síntomas similares después de una vacuna contra el VPH, lo que sugiere una autoinmunidad dirigida contra el sistema nervioso autónomo. En un estudio danés, se encontraron anticuerpos dirigidos contra el receptor adrenérgico β-2 en el 75 % de 108 pacientes con síntomas y en solo el 17 % de 98 controles vacunados de la misma edad y sexo (P < 0,001). 108 Se encontraron anticuerpos contra los receptores muscarínicos M-2 en el 82 % frente al 16 % (P < 0,001) y contra los receptores β-2 o M-2 en el 92 % frente al 19 % (P < 0,001). Se han informado síntomas similares y anticuerpos neuroendocrinos en pacientes que sufren complicaciones a largo plazo después de la infección por SARS-CoV-2. 108 – 110

La infección por SARS-CoV-2 puede causar mielitis transversa, con inicio agudo de parálisis, deficiencias del nivel sensorial y del esfínter debido a lesiones de la médula espinal demostradas por imágenes. 111 La aparición de dos casos notificados entre 5.807 participantes dentro de las dos semanas posteriores a la vacunación en el ensayo fundamental de AstraZeneca, 4 , 111 es una incidencia extremadamente alta considerando una incidencia mundial de 0,5 casos por millón después de la infección. 111

Los SAE se han eliminado sistemáticamente de los ensayos fundamentales. 10 En los ensayos de vacunas de Pfizer y AstraZeneca, los participantes recibieron aplicaciones digitales para registrar eventos adversos de forma remota, pero las aplicaciones solo les permitieron registrar lo que la compañía consideró como eventos «esperados». Si desarrollaban trombosis, miocarditis, síndrome de Guillain-Barré, mielitis transversa u otros eventos neurológicos graves, no tenían la opción de registrarlo en la aplicación.

Brianne Dressen, participante en un ensayo de AstraZeneca, quedó discapacitada después de su primera inyección. 10 Todavía está discapacitada hoy en día, pero no se menciona esto en el informe del ensayo en el New England Journal of Medicine . 36 Como Dressen estaba preocupada por la falta de información sobre su evento adverso grave (y otros) en la publicación del ensayo, escribió al Dr. Eric Rubin, editor en jefe de la revista, y solicitó que se corrigieran las inexactitudes y exigió un informe completo. de los resultados Rubin se negó a corregir los datos inexactos en su diario. El intercambio completo de correos electrónicos se ha hecho público. 10

Cuando Pfizer reclutó a niños de 12 a 15 años para su ensayo de vacuna de ARNm, los datos publicados en New England Journal of Medicine indicaron que «no hubo eventos adversos graves relacionados con la vacuna». 46 Sin embargo, una de las participantes era Maddie De Garay, de 13 años, quien sufrió una reacción adversa grave después de su segunda inyección, que la dejó en una silla de ruedas y alimentada por una sonda nasogástrica. 10La remitieron al hospital para una evaluación completa y un médico le diagnosticó un «trastorno funcional». Este médico decidió que tenía predisposición a la histeria y la remitieron a un centro de salud mental. Posteriormente, el profesor y psiquiatra David Healy realizó una revisión exhaustiva de sus registros médicos, incluida una entrevista con su familia, y no encontró antecedentes de condiciones preexistentes o enfermedades mentales.

Incluso si los datos se informan en su totalidad, es extremadamente difícil encontrar eventos raros en los ensayos aleatorios. Se necesitaría un ensayo con 30 000 personas en el brazo de la vacuna para tener un 95 % de posibilidades de detectar un daño grave si ocurre en 1 de 10 000 casos, 112 y un caso no es suficiente para establecer una relación causa-efecto.

Una condición rara es el síndrome inflamatorio multisistémico en niños. Es mucho más común después de la infección por SARS-CoV-2 que después de la vacunación, alrededor de 200 frente a un caso por millón. 113

Un tema importante, que prácticamente no ha recibido atención, es que las vacunas tienen efectos no específicos, que son muy diferentes para las vacunas vivas atenuadas y para las vacunas no vivas. Peter Aaby y colaboradores han demostrado en varios estudios que las vacunas vivas atenuadas, por ejemplo, contra el sarampión, la poliomielitis y la tuberculosis, reducen la mortalidad por otras infecciones además de la específica, mientras que las vacunas no vivas aumentan la mortalidad. 84 , 114

El equipo de Aaby también analizó los ensayos aleatorios de las vacunas contra la COVID-19. Encontraron que las vacunas de vector de adenovirus redujeron la mortalidad total, razón de riesgo 0,37 (0,19 a 0,70), en contraste con las vacunas de ARNm, razón de riesgo 1,03 (0,63 a 1,71). 79 La diferencia entre las dos estimaciones fue estadísticamente significativa (P = 0,03). Es una oportunidad perdida que en ningún lugar del mundo se haya realizado el lanzamiento de la vacuna como parte de un ensayo aleatorio que podría decirnos si algunas vacunas reducen la mortalidad más que otras. Pero ahora que se recomiendan los refuerzos, se deben realizar dichos ensayos. También existe la necesidad de ensayos adicionales controlados con placebo, por ejemplo, en personas que ya han sido infectadas.

Otra oportunidad perdida es que los reguladores de medicamentos y otras autoridades han sido muy lentos en el seguimiento de las señales de daños graves. En julio de 2021, con base en datos de reclamos médicos en estadounidenses mayores, la FDA informó la detección de cuatro eventos adversos potenciales de interés: embolia pulmonar, infarto de miocardio, trombocitopenia inmune y coagulación intravascular diseminada después de la vacuna de Pfizer. 17 La FDA declaró que investigaría más a fondo los hallazgos, pero la agencia no divulgó sus datos, no advirtió a los médicos ni al público, y 1,5 años después, todavía no había actualizado sus hallazgos. 115

Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. también fueron lentos. Un investigador alemán que utilizó VAERS y EudraVigilance y comparó la desproporcionalidad de los informes de eventos adversos para la vacuna contra la influenza y las vacunas mRNA COVID-19 informó riesgos excesivos para cuatro eventos adversos graves de Brighton de especial interés: eventos cardiovasculares, eventos de coagulación, hemorragias, eventos gastrointestinales y trombosis. 115 , 116 Los CDC publicaron un protocolo a principios de 2021 para los análisis de desproporcionalidad en la base de datos VAERS, 17 pero no informaron los resultados.

Dadas todas las dificultades, los obstáculos para acceder a los datos reglamentarios, las ofuscaciones y la falta de información documentada, creemos que es probable que haya otros daños graves además de los descubiertos hasta ahora.

Se necesitan ensayos aleatorios adicionales. Las autoridades han recomendado que prácticamente todos se vacunen y reciban dosis de refuerzo. No consideran que el balance entre beneficios y daños se vuelva negativo en grupos de bajo riesgo como niños y personas que ya se recuperaron de la infección por COVID-19. 117

Disponibilidad de datos

Todos los datos están disponibles públicamente.

Conflictos de interés

Ninguno.

Fondos

Institute for Scientific Freedom y un financiador privado que solicita el anonimato, un cineasta jubilado sin conflictos de intereses en relación con nuestra revisión.

Disponibilidad de datos

Los datos que hemos publicado están disponibles públicamente.

Reconocimiento

Damos las gracias a Peter Doshi por los comentarios sobre nuestro manuscrito.

notas al pie

  • Conflictos de interés: Ninguno.

  • solo cambios menores

Referencias

  1. para leen la nota original, cliquear aquí

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