Se publicaron los protocolos de prueba de la vacuna Covid-19

BMJ 2020 ; 371 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m4058 (Publicado el 21 de octubre de 2020)Citar esto como: BMJ 2020; 371: m4058

Una rara oportunidad para el escrutinio público de estos ensayos clave

Los ensayos de fase III en curso para las vacunas covid-19 son algunos de los ensayos aleatorios más importantes jamás realizados. En septiembre, tras meses de campañas para una mayor apertura, 2 cuatro fabricantes pusieron a disposición del público sus protocolos de estudio completos. 6 Las publicaciones crean una oportunidad única para la “transparencia en tiempo real” en la que la realización de ensayos clínicos se abre al escrutinio público mientras los estudios aún están en curso.

Independientemente de lo que muestren los resultados en última instancia, la publicación pública de estos protocolos, cada uno de más de 110 páginas que contiene muchos más detalles de los que estaban disponibles anteriormente, permite un proceso de prueba más científico, deliberativo e inclusivo. Si bien la transparencia del protocolo no es nueva, y ya es común en los ensayos de alto impacto 7, la transparencia en tiempo real es un avance importante y una gran ganancia para la confianza pública.

Puede que no nos guste lo que leemos, pero con el intercambio en tiempo real de los protocolos completos llega un espacio sin precedentes para traducir la crítica en acción para mejorar el diseño de prueba a mitad de camino. Y hay mucho que criticar.

La primera pregunta es si se están estudiando los criterios de valoración correctos. Contrariamente a las suposiciones prevalecientes (incluidas las de un ex comisionado de la Administración de Alimentos y Medicamentos 8 ), ninguno de los ensayos de vacunas está diseñado para detectar una reducción significativa en las admisiones hospitalarias, la admisión a cuidados intensivos o la muerte. 9 En lugar de estudiar la enfermedad grave, todos estos megaensayos establecieron un criterio de valoración principal del covid-19 sintomático de prácticamente cualquier gravedad: un resultado positivo de laboratorio más síntomas leves como tos y fiebre cuentan como eventos de resultado ( tabla 1 ). Estos estudios parecen diseñados para responder la pregunta más fácil en el menor tiempo posible, no las preguntas más relevantes clínicamente.

tabla 1

Detalles de los protocolos de prueba para las vacunas covid-19 3-6

No debería sorprendernos. Los reguladores no solo están de acuerdo con estos criterios de valoración, sino que han especificado previamente el criterio de «éxito» como una eficacia del 50% frente al criterio de valoración principal (con un intervalo de confianza que incluye una eficacia tan baja como del 30%). 10 Teniendo en cuenta que se trata de reducciones del riesgo relativo, será importante evaluar la reducción del riesgo absoluto una vez que se obtengan los resultados, especialmente para evaluar los perfiles de riesgo-beneficio en poblaciones saludables.

Construido para la velocidad

La segunda pregunta es si los ensayos están reclutando personas con alto riesgo. Los protocolos del estudio sugieren esta intención, pero los cálculos del tamaño de la muestra aparentemente se basaron en la expectativa de tasas de eventos muy bajas en el brazo de control, alrededor del 1% al año para algunos ensayos. Si estas predicciones son precisas, el 99% de los participantes que reciben un placebo no desarrollarán covid-19 sintomático durante el próximo año, lo que lleva a una gran cantidad de estimaciones del “número necesario para tratar para beneficiar”.

Presumiblemente, se trataba de estimaciones de planificación conservadoras que justifican ensayos más grandes capaces de ofrecer resultados de eficacia rápidamente. El enfoque en la velocidad encaja con los análisis finales «impulsados ​​por eventos» preespecificados en aproximadamente 150 eventos en total, con muchos análisis intermedios especificados incluso antes.

Pero las suposiciones de baja tasa de eventos generan la impresión de que las vacunas se están probando en personas con bajo riesgo de contraer covid-19, e incluso un riesgo menor de enfermedad grave, que pueden no ser representativas de las poblaciones priorizadas para recibir una vacuna aprobada. Se debe alentar a los fabricantes a que proporcionen datos en tiempo real sobre las características de referencia de los participantes reclutados.

Sesenta años después de que la vacunación contra la influenza se recomendara de forma rutinaria para las personas de 65 años o más en los EE. UU., Todavía no sabemos si la vacunación reduce la mortalidad. Nunca se han realizado ensayos aleatorios con este resultado. 9 Los estudios de observación con los resultados en ambas direcciones pueden ser citados, y sin pruebas aleatorias definitiva el debate continuará. A menos que actuemos ahora, corremos el riesgo de repetir este lamentable estado de cosas con las vacunas covid-19.

Ojos en cubierta

Los protocolos de la vacuna covid-19 deben ser examinados por el mayor número de lectores posible, para abrir una discusión crítica de muchas preguntas sobre su diseño y conducta. Estos incluyen por qué los niños, las personas inmunodeprimidas y las mujeres embarazadas han sido excluidos de la mayoría de los ensayos; si se ha elegido el criterio de valoración principal correcto; si la seguridad se está evaluando adecuadamente; y si se están abordando las lagunas en nuestra comprensión de las implicaciones clínicas de las respuestas de células T preexistentes al SARS-CoV-2. 11

Todavía tenemos tiempo para abogar por cambios para garantizar que estos ensayos investiguen las preguntas que más necesitan respuestas. Si bien la noción de “mover los objetivos” durante los ensayos en curso puede generar inquietudes, las enmiendas significativas, científicamente válidas e informadas de manera transparente a los protocolos que se realizan para mejorar el valor de los resultados de los ensayos siempre deben ser bien recibidas.

La valoración crítica de la evidencia clínica se produce tradicionalmente después de la publicación de los estudios y, por lo general, encuentra mucho que criticar. La publicación anticipada de los protocolos de prueba completos ofrece una oportunidad histórica para la democratización de la ciencia. Es posible que los ensayos de la vacuna covid-19 no se hayan diseñado con nuestra aportación, pero no es demasiado tarde para dar nuestra opinión y ajustar su curso. Con apuestas tan altas, necesitamos todos los ojos en cubierta.

Notas al pie

  • Conflicto de intereses: He leído y entendido la política de BMJ sobre la declaración de intereses y declaro que he estado haciendo campaña para una mayor transparencia de los datos de los ensayos clínicos de los productos covid-19.

  • Procedencia y revisión por pares: Encargado; no revisado externamente.

Este artículo está disponible gratuitamente para su uso de acuerdo con los términos y condiciones del sitio web de BMJ durante la duración de la pandemia de covid-19 o hasta que BMJ determine lo contrario. Puede usar, descargar e imprimir el artículo para cualquier propósito legal y no comercial (incluida la extracción de texto y datos) siempre que se conserven todos los avisos de derechos de autor y las marcas comerciales.

https://bmj.com/coronavirus/usage

Referencias

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