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Resumen
Fondo
Métodos
Recomendaciones
Interpretación
Palabras clave
Evidencia antes de este estudio
Valor agregado de este estudio
Implicaciones de toda la evidencia disponible
1. Introducción
]. El complejo virus-ACE2 es internalizado por endocitosis secuestrando eficazmente (aparente regulación negativa) ACE2 que a su vez pierde su función catalizando la degradación de angiotensina II a angiotensina 1-7. La angiotensina II que actúa sobre los receptores AT1 provoca vasoconstricción, apoptosis, efectos proinflamatorios y fibrosis [
,
]. La angiotensina 1-7 que actúa sobre los receptores Mas produce efectos opuestos: media la vasodilatación y las acciones antiinflamatorias [
]. La enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19), la enfermedad causada por el SARS-CoV-2, se asocia con morbilidad y mortalidad relacionadas con las vías respiratorias, así como con la elevación de marcadores bioquímicos inflamatorios sistémicos [
]. Entre ellas, una de las más relevantes es la proteína C reactiva (PCR) cuyos niveles séricos pueden utilizarse como factor independiente para predecir la gravedad y progresión de la enfermedad [
,
].
]. La hipótesis de la implicación del sistema renina angiotensina en el proceso inflamatorio desencadenado por la entrada de SARS-CoV-2 en los tejidos (pulmón en primer lugar) considera que la regulación a la baja de la ECA2 provoca un desequilibrio que se traduce en una elevación del tejido. concentraciones de angiotensina II (proinflamatoria) y una reducción concomitante de angiotensina 1-7 (antiinflamatoria) [
,
,
]. Este desequilibrio podría inducir el desarrollo de procesos dependientes del receptor AT1, dando lugar a la liberación de citocinas proinflamatorias [
,
], desencadenando una cascada que conduce, en casos graves, al síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) [
].
,
]. En pacientes con Covid-19, Liu et al. demostró que los niveles plasmáticos de angiotensina II se correlacionaron positivamente con la carga viral y la lesión pulmonar [
]. En consonancia con estos resultados, en pacientes con Covid-19, Villard et al. mostró que los niveles plasmáticos de aldosterona y PCR al ingreso eran significativamente más altos en pacientes con un curso clínico severo que en aquellos con un curso clínico leve o moderado [
]. Considerando que la aldosterona se sintetiza en la corteza suprarrenal en respuesta a la angiotensina II a través de la estimulación de los receptores AT1, estos resultados sugieren fuertemente que corresponden a un aumento en los niveles plasmáticos de angiotensina II.
]. Los datos de estudios retrospectivos de pacientes con Covid-19 han proporcionado alguna evidencia para apoyar esa hipótesis [
,
,
,
,
,
]. Sin embargo, no se dispone de datos concluyentes de un ensayo prospectivo aleatorizado sobre el uso de ARB en pacientes con Covid-19. Un análisis farmacológico realizado por Rothlin et al. [
,
] sugirió telmisartan como el mejor candidato para estudiar. Por lo tanto, este estudio tiene como objetivo evaluar si telmisartán 80 mg dos veces al día sería eficaz para reducir la inflamación pulmonar y los niveles de PCR a los 5 y 8 días de tratamiento en pacientes hospitalizados por Covid-19.
2. Métodos
2.1 Ética
2.2 Diseño del estudio
2.3 Participantes
2.4 Aleatorización e intervención
2.5 Resultados
2.6 Cálculo del tamaño de la muestra y cambios de protocolo
], disponible gratuitamente en https://glimmpse.samplesizeshop.org/ . Determinamos una potencia de 0,80 y una tasa de error de tipo I de 0,05 y elegimos la prueba de Hotelling Lawley Trace. Asumimos un nivel de PCR inicial de 6 mg / dL en ambos grupos, con una elevación el día 5 en el grupo de control (hasta 7,2 mg / dL, 20% más) y una reducción en el grupo de telmisartán a 3,6 mg / dL ( 40% menos). Luego asumimos que el valor medio disminuyó el día 8 en ambos grupos. La desviación estándar inicial se estableció en 3,3 mg / dL. Teniendo en cuenta la variabilidad de estos supuestos, utilizamos un factor de escala de 0,5 para la media y 2 para la desviación estándar. Aunque los niveles séricos de PCR se pueden utilizar como un factor independiente para predecir la gravedad y la progresión de la enfermedad [
,
], este nivel de reducción de la PCR fue una diferencia objetivo. Obtuvimos una muestra de población total de 390 participantes (195 en cada grupo), que aproximamos aproximadamente a 400 (200 en cada grupo). No se tuvo en cuenta el ajuste del tamaño de la muestra en función del análisis intermedio.
2.7 Análisis estadístico
]. Se llevaron a cabo múltiples comparaciones entre los valores de PCR en diferentes tiempos de tratamiento y los valores de P se corrigieron utilizando pruebas de hipótesis estadísticas utilizando la prueba de comparaciones múltiples de Holm-Sidak [
]. No se tuvo en cuenta la deserción escolar. El análisis del tiempo hasta el alta se realizó calculando proporciones mediante el método de Kaplan-Meier, y las curvas resultantes se compararon mediante una prueba de log-rank. Las diferencias en las proporciones (UCI, VM, muerte, necesidad de suplementación de oxígeno el día 15) se compararon mediante la prueba exacta de Fisher. Utilizando modelos de regresión logística multivariante, evaluamos la asociación entre la mortalidad a 30 días y la edad, sexo, PCR inicial, grupo de tratamiento, requerimiento de O 2en la aleatorización y presencia de comorbilidades (definidas por la suma de un punto por presencia de hipertensión, enfermedad coronaria, obesidad, diabetes o enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC]). En los modelos ajustados, cada variable independiente se ajustó para todas las demás. Los análisis se realizaron utilizando GraphPad Prism versión 8.4.3 (686) para Windows.
3. Resultados
3.1 Características de los participantes
]. En el Apéndice complementario se puede encontrar una breve descripción de los resultados preliminares.
Característica | Cuidado estándar | Telmisartan agregado a la atención estándar |
---|---|---|
Edad-año | 66,9 ± 17,2 [ n = 80] | 63,7 ± 17,0 [ n = 78] |
Mujer – no (%) | 45 (56,3) [ n = 80] | 29 (37,2) [ n = 78] |
Condiciones coexistentes – no (%) | ||
Hipertensión | 35 (43,8) [ n = 80] | 35 (44,9) [ n = 78] |
Bloqueadores beta | 19 (23,8) [ n = 80] | 16 (20,5) [ n = 78] |
Bloqueadores de los canales de calcio | 12 (15,0) [ n = 80] | 12 (15,4) [ n = 78] |
Diuréticos | 6 (7,5) [ n = 80] | 6 (7,7) [ n = 78] |
EPOC | 10 (12,5) [ n = 80] | 8 (10,3) [ n = 78] |
Diabetes | 14 (17,5) [ n = 80] | 16 (20,5) [ n = 78] |
Hipoglucemiantes orales | 8 (10,0 [ n = 80] | 6 (7,7) [ n = 78] |
Insulina | 12 (15,0) [ n = 80] | 13 (16,7) [ n = 78] |
Obesidad | 8 (10,0) [ n = 80] | 16 (20,5) [ n = 78] |
Dislipemia | 12 (15,0) [ n = 80] | 14 (18,0) [ n = 78] |
Carrera | 4 (5,0) [ n = 80] | 7 (9,0) [ n = 78] |
Asma | 3 (3,8) [ n = 80] | 2 (2,6) [ n = 78] |
Enfermedad renal crónica | 0 (0) [ n = 80] | 5 (6,4) [ n = 78] |
Características clínicas al ingreso | ||
O 2 suplementario requerido – no (%) | 51 (66,2) [ n = 77] | 55 (70.5) [n = 78] |
Respiratory rate (bpm)
mean ± SD |
19.7 ± 3.1[n = 36] | 19.4.5 ± 2.0 [n = 40] |
CRP (mg/dL)
median (Q1 to Q3) |
3.59 (1.27 to 6.23) [n = 80] | 6.53 (3.38 to 12.11 [n = 74] |
Lymphocyte count (103/µL)
median (Q1 to Q3) |
1.09 (0.79 to 1.49) [n = 76] | 1.04 (0.74 to 1.54) [n = 71] |
Platelet count (103/µL)
median (Q1 to Q3) |
214 (177 to 264) [n = 78] | 199 (140 to 297) [n = 71] |
Neutrophil to lymphocyte ratio median (Q1 to Q3) | 2.91 (1.92 to 7.12) [n = 76] | 3.40 (2.29 to 8.07) [n = 71] |
LDH (UI/L)
median (Q1 to Q3) |
483.5 (375.5 to 565.0) [n = 72] | 513 (420 to 684) [n = 64] |
ESR (mm/h)
median (Q1 to Q3) |
40.0 (27.5–66.0) [n = 76] | 48.0 ± (27.0 to 84.0) [70] |
D-Dimer (µg/mL)
median (Q1 to Q3) |
0.97 (0.55 to 2.19) [n = 42] | 0.79 (0.45 to 1.50) [n = 37] |
Ferritin (ng/mL)
median (Q1 to Q3) |
505.0 (227.0 to 1247.0) [n = 38] | 775 (449.9 to 1479.5) [n = 36] |
Standard care- no (%) | ||
Dexamethasone | 41 (51.3) | 39 (50.0) [n = 78] |
LMWH | 60 (75.0) | 56 (71,8) [ n = 78] |
Terapia con antibióticos | 51 (63,8) | 55 (70,5) [ n = 78] |
3.2 Medidas de resultado primarias
Cuidado estándar | Telmisartan agregado a la atención estándar | ||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
media (mg / dL) | Dakota del Sur | IC del 95% | norte | media (mg / dL) | Dakota del Sur | IC del 95% | norte | diferencia de medias (mg / dL) | Error estándar de diferencia | P- valor | |
dia 5 | 6.06 | 6,95 | 7.79 hasta 4.35 | 66 | 3,83 | 5,08 | 5,08 hasta 2,59 | 66 | 2.23 | 1.06 | 0,038 |
día 8 | 6.30 | 8.19 | 8,79 hasta 3,81 | 44 | 2,37 | 3,47 | 3,44 a 1,30 | 43 | 3,93 | 1,34 | 0,0098 |
3.3 Medidas de resultado secundarias
control | telmisartan | |
---|---|---|
No de altas hospitalarias al día 15 (%) | 37
(46,3) |
57
(73,1) |
Tiempo medio hasta el alta (días) | 15 | 9 |
Razón de riesgo: descarga de telmisartán / control (IC del 95%) | 2.193 (1.455 hasta 3.307) | |
Proporción de pacientes hospitalizados que no necesitan O 2 suplementario el día 15 | 17/1 | 4/6 |
No de eventos / participantes en riesgo (%) | |||
---|---|---|---|
cuidado estándar | telmisartan agregado a la atención estándar | Riesgo relativo (IC del 95%) | |
muerte para el día 15 | 10/71 (14,08) | 3/70 (4,29) | 0,30 (0,09 a 0,97) |
muerte para el día 30 | 16/71 (22,54) | 3/70 (4,29) | 0,19 (0,06 a 0,57) |
Ingreso a UCI al día 15 | 15/80 (18,75) | 6/78 (7,69) | 0,41 (0,17 a 0,97) |
Ingreso a UCI al día 30 | 15/80 (18,75) | 6/78 (7,69) | 0,41 (0,17 a 0,97) |
MV al día 15 | 4/80 (5,00) | 4/78 (5,13) | 1,03 (0,29 a 3,63) |
MV al día 30 | 4/80 (5,00) | 4/78 (5,13) | 1,03 (0,29 a 3,63) |
muerte, ingreso en UCI o VM al día 15 | 21/80 (26,25) | 9/78 (11,54) | 0,44 (0,22 a 0,88) |
muerte, ingreso en UCI o VM al día 30 | 24/80 (30,00) | 9/78 (11,54) | 0,38 (0,19 a 0,75) |
Presión sanguínea | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Base | Dia 5 | Día 8 | ||||
Media sistólica ± DE ( n ) |
Media diastólica ± DE ( n ) |
Media sistólica ± DE ( n ) |
Media diastólica ± DE ( n ) |
Media sistólica ± DE ( n ) |
Media diastólica ± DE ( n ) |
|
Cuidado estándar | 120,0 ± 14,5 (73) | 70,5 ± 8,1 (73) | 118,7 ± 10,8 (67) | 70,1 ± 7,2 (67) | 116,8 ± 13,7 (48) | 69,7 ± 8,9 (48) |
Telmisartan agregado a la atención estándar | 122,2 ± 11,32 (74) | 72,4 ± 9,1 (74) | 118,7 ± 12,0 (69) | 69,6 ± 7,1 (69) | 115,9 ± 13,4 (49) | 69,4 ± 8,6 (49) |
3.4 Análisis multivariado
Muerte al día 30, OR (IC del 95%) | ||||
---|---|---|---|---|
Variable | No ajustado | Equilibrado | ||
Edad | 1.039 | (1,006 a 1,080) | 1.033 | (0.9969 a 1.077) |
RCP en la aleatorización | 1.012 | (0,9436 a 1,074) | 1.025 | (0,9459 a 1,104) |
Cuidado estándar | 7.27 | (2.294 a 32.31) | 7.449 | (2.197 a 34.96) |
Masculino | 0,7786 | (0,2941 hasta 2,014) | 1.095 | (0,3748 hasta 3,169) |
Requisito de O2 en la aleatorización | 1.675 | (0,6023 hasta 5,435) | 1.983 | (0,6380 hasta 7,093) |
Suma de comorbilidades | 1,184 | (0,7080 hasta 1,928) | 1.097 | (0,6051 hasta 1,945) |
4. Discusión
]. De acuerdo con esta hipótesis, los pacientes que recibieron telmisartán agregado a la atención estándar tuvieron una mediana de tiempo de alta de 9 días, en comparación con 15 días en aquellos que recibieron solo la atención estándar. Además, la proporción de pacientes hospitalizados que no necesitaban O 2 suplementario el día 15 fue mayor en el grupo de telmisartán que en el grupo de control. Más importante aún, la mortalidad el día 30 después de la aleatorización se redujo en el grupo tratado con telmisartán.
,
]. El análisis comparativo de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas entre ARAs distingue claramente al telmisartán como la mejor herramienta farmacológica para obtener un efecto bloqueador marcado y permanente de los receptores AT1, en función de la dosis diaria administrada [
]. El telmisartán, que se absorbe bien tras la administración oral, es el ARA con la semivida plasmática más prolongada (24 h) entre sus congéneres (losartán 2 h, valsartán 6 h, candesartán 6 h, irbesartán 11-15 hy olmesartán 13 h) [
], promoviendo una concentración en los tejidos efectores con menor variabilidad entre los intervalos de cada administración; alcanza las concentraciones tisulares más altas debido a su alta solubilidad en lípidos y un alto volumen de distribución (500 L, marcadamente superior a los obtenidos por el resto de ARA); y se disocia más lentamente después de unirse al receptor AT1, causando un bloqueo aparentemente irreversible [
,
]. Además, telmisartán es el único ARB que exhibe una actividad agonista parcial sobre el receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PPAR-gamma) y diferentes investigaciones indican que su activación tiene efectos tanto antiinflamatorios como antifibróticos en muchos órganos [
,
].
] y aldosterona [
] los niveles están marcadamente elevados y se correlacionan con la gravedad en los pacientes con Covid-19. Estos hallazgos añaden apoyo a la justificación de un enfoque de dosis alta de ARB en Covid-19 (cuanto mayor es la concentración de agonista en biofase, mayor es la dosis de antagonista). Es posible un escenario de dosis alta debido al perfil de seguridad de esta clase terapéutica; Los BRA generalmente se toleran bien, sin efectos adversos específicos de clase conocidos [
]. En este sentido, estudios previos apoyan el uso de dosis «altas» de telmisartán. Stangier y col. han demostrado que la incidencia de eventos adversos fue baja (que generalmente fueron de naturaleza inespecífica y de intensidad leve) en pacientes normotensos de todas las edades, incluso con dosis únicas altas de 160 mg iv o dosis múltiples (7 días) de 320 mg / día administrado por vía oral [
]; Aranda y col. utilizó 80 mg dos veces al día en pacientes hipertensos no diabéticos con nefropatías durante 2 años, y observó una excelente tolerabilidad clínica y bioquímica [
], y McGill et al., utilizando 160 mg una vez al día durante 8 semanas como monoterapia o en combinación con hidroclorotiazida, registraron que la terapia era segura y bien tolerada [
]. Además de los resultados presentados anteriormente, el efecto de telmisartán sobre la presión arterial sistólica y diastólica en los días 5 y 8 ( Tabla 5 ) observados en nuestro ensayo son similares a los publicados por Fogari et al. en pacientes diabéticos hipertensos con microalbuminuria tras 48 semanas de tratamiento con la asociación de telmisartán 160 mg / día más amlodipino 2,5 mg [
]. Por otro lado, en este estudio se observó que la mayor tasa de excreción urinaria de albúmina para dosis más altas de telmisartán (160 mg / día) fue independiente de la reducción de la presión arterial sistémica (la dosis máxima para este efecto fue de 80 mg / día). ). El papel de la inflamación en la patogénesis y progresión de la enfermedad renal crónica se ha reconocido desde finales de la década de 1990 y la microalbuminuria es una indicación de un proceso inflamatorio de bajo nivel en curso. Aranda y col. [
] también observó que la disminución de la proteinuria era más pronunciada con la dosis «alta» (80 mg dos veces al día) de telmisartán en comparación con la «estándar» (80 mg una vez al día). Estos resultados sugieren que la dosis antiinflamatoria máxima de telmisartán podría ser superior a su dosis antihipertensiva máxima recomendada (80 mg / día), lo que proporciona un respaldo adicional para la justificación de la dosis alta de telmisartán en nuestro estudio (160 mg / día). .
]. Por último, no se hizo ninguna previsión para tener en cuenta el posible sesgo operativo introducido por un equipo familiarizado con la trayectoria de los resultados después del primer análisis intermedio. Por lo tanto, se necesitan más estudios que empleen telmisartán para confirmar nuestros resultados y definir su verdadero valor terapéutico como herramienta en Covid-19.
5. Intercambio de datos
6. Papel de los contribuyentes
Declaración de intereses en competencia
Expresiones de gratitud
Fondos
Apéndice. Materiales complementarios
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