Telmisartán para el tratamiento de pacientes con Covid-19: ensayo clínico aleatorizado multicéntrico abierto

 

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Resumen

Fondo

Se ha postulado que los bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA), como el telmisartán, tratan la inflamación pulmonar inducida por Covid-19.

Métodos

Se trata de un ensayo de superioridad multicéntrico, adaptativo, de grupos paralelos, aleatorizado, de dos brazos, de etiqueta abierta, con una proporción de asignación de 1: 1. Los participantes incluyeron pacientes de 18 años de edad hospitalizados con Covid-19 con 4 o menos días desde el inicio de los síntomas inscritos en una universidad y un hospital comunitario en Buenos Aires, Argentina. Los criterios de exclusión incluyeron el ingreso previo a la unidad de cuidados intensivos (UCI) y el uso de ARA / inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en la aleatorización El brazo de control recibió la atención estándar sola y el brazo de tratamiento 80 mg de telmisartán dos veces al día durante 14 días. Los resultados primarios fueron los niveles plasmáticos de proteína C reactiva (PCR) en los días 5 y 8 después de la aleatorización. Los resultados secundarios incluyeron el tiempo hasta el alta dentro de los 15 días, el ingreso a la UCI y la muerte a los 15 y 30 días. NCT04355936 (Completado).

Recomendaciones

La decisión pragmática de finalizar el estudio antes del tercer análisis intermedio se tomó el 30 de octubre debido a la fuerte reducción en el reclutamiento. Se aleatorizó un total de 162 pacientes. Se incluyeron en el análisis 158 pacientes inscritos entre el 14 de mayo y el 30 de octubre de 2020, 80 en el grupo de atención estándar y 78 en el grupo de telmisartán agregado al grupo de atención estándar. Los niveles séricos de PCR absoluta basales fueron 5,53 ± 6,19 mg / dl (IC del 95%: 6,91 a 4,15, n  = 80) y 9,04 ± 7,69 (IC del 95%: 9,04 a 10,82, n  = 74) en la atención estándar y telmisartán agregado a la atención estándar grupos, respectivamente. Los niveles de PCR del grupo de control del día 5 fueron 6,06 ± 6,95 mg / dl (IC del 95% 7,79-4,35, n  = 66) mientras que el grupo de telmisartán fue de 3,83 ± 5,08 mg / dl (IC del 95% 5,08-2,59, n  = 66, p = 0,038). Los niveles de PCR del día 8 fueron 6,30 ± 8,19 mg / dL (IC del 95% 8,79-3,81, n  = 44) y 2,37 ± 3,47 mg / dL (IC del 95% 3,44-1,30, n  = 43, p  = 0,0098) en el control y grupos de telmisartán, respectivamente (todos los valores expresados ​​como media ± DE). El análisis de Kaplan-Meier mostró que los pacientes tratados con telmisartán tenían una mediana de tiempo hasta el alta más baja (control = 15 días; telmisartán = 9 días). La muerte al día 30 se redujo en el grupo tratado con telmisartán (control 22,54%, 16/71; telmisartán 4,29%, 3/70 participantes; p  = 0,0023). La UCI compuesta, la ventilación mecánica o la muerte se redujeron con el tratamiento con telmisartán en los días 15 y 30. No se informaron eventos adversos.

Interpretación

Nuestro estudio sugiere que el telmisartán ARB, un fármaco antihipertensivo ampliamente utilizado, es seguro y podría reducir la morbilidad y la mortalidad en pacientes hospitalizados infectados con SARS -CoV-2 por sus efectos antiinflamatorios. Se necesitan más estudios que empleen telmisartán para confirmar nuestros resultados y definir su verdadero valor terapéutico como herramienta contra Covid-19.

Palabras clave

Investigación en contexto

 Evidencia antes de este estudio

El virus SARS-CoV-2 ingresa a las vías respiratorias y se une a través de la proteína S (Spike) a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) de las células alveolares y, por endocitosis, se internaliza, perdiendo su función y transformando la angiotensina II en angiotensina 1-7. En consecuencia, aumenta la concentración tisular de angiotensina II (receptores AT1 estimulantes proinflamatorios) y disminuye la de angiotensina 1-7 (receptores MAS estimulantes antiinflamatorios). Estudios experimentales previos demostraron que los fármacos inhibidores de la ECA clásicos y los bloqueadores del receptor AT1 de angiotensina II aumentaron la expresión de ECA2 e inmediatamente se postuló que podrían ser perjudiciales, favoreciendo la entrada de SARS-CoV-2 y la gravedad de COVID-19. Por otro lado, Se planteó la hipótesis opuesta considerando que estos fármacos pueden ser beneficiosos en COVID-19 al antagonizar la producción de angiotensina II o su efecto proinflamatorio a través de los receptores AT1. Nos adherimos a esta última hipótesis y pensamos que su valoración en un ensayo clínico sería posible eligiendo una herramienta farmacológicamente adecuada (telmisartán), utilizando dosis eficaces (160 mg / día), en un estadio temprano de la enfermedad (≤4 días). desde el inicio de los síntomas) en pacientes hospitalizados no ingresados ​​en cuidados intensivos.

 Valor agregado de este estudio

La marcada reducción de las concentraciones séricas del biomarcador inflamatorio proteína C reactiva (PCR) y los importantes efectos clínicos beneficiosos que reducen la morbilidad y la mortalidad pueden constituir una contribución significativa al arsenal terapéutico restringido frente a la pandemia de COVID-19. Además, representan evidencia a favor de la participación del Sistema Renina Angiotensina (RAS) en el desarrollo del proceso inflamatorio en pacientes con COVID-19. Sin embargo, se necesitan más estudios que empleen telmisartán para confirmar nuestros resultados y definir su verdadero valor terapéutico como herramienta en Covid-19.

 Implicaciones de toda la evidencia disponible

Nuestro estudio sugiere que el telmisartán ARB, un fármaco antihipertensivo ampliamente utilizado, es seguro y podría reducir la morbilidad y la mortalidad en pacientes hospitalizados infectados con SARS -CoV-2 por sus efectos antiinflamatorios. Se necesitan más estudios sobre telmisartán para confirmar nuestros resultados y definir su valor terapéutico frente al COVID-19.

1. Introducción

El virus SARS-CoV-2 ingresa a las vías respiratorias y se une a la célula huésped (alveolar tipo 2) mediante la interacción de la proteína estructural S (Spike) con la proteína-membrana ACE2 (enzima convertidora de angiotensina 2) [

]. El complejo virus-ACE2 es internalizado por endocitosis secuestrando eficazmente (aparente regulación negativa) ACE2 que a su vez pierde su función catalizando la degradación de angiotensina II a angiotensina 1-7. La angiotensina II que actúa sobre los receptores AT1 provoca vasoconstricción, apoptosis, efectos proinflamatorios y fibrosis [

,

]. La angiotensina 1-7 que actúa sobre los receptores Mas produce efectos opuestos: media la vasodilatación y las acciones antiinflamatorias [

]. La enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19), la enfermedad causada por el SARS-CoV-2, se asocia con morbilidad y mortalidad relacionadas con las vías respiratorias, así como con la elevación de marcadores bioquímicos inflamatorios sistémicos [

]. Entre ellas, una de las más relevantes es la proteína C reactiva (PCR) cuyos niveles séricos pueden utilizarse como factor independiente para predecir la gravedad y progresión de la enfermedad [

,

].

La elevación de la angiotensina II en otros tejidos parece desempeñar un papel en la promoción de la inflamación y la lesión tisular (aterosclerosis, miocarditis, lesión renal, etc.) [

]. La hipótesis de la implicación del sistema renina angiotensina en el proceso inflamatorio desencadenado por la entrada de SARS-CoV-2 en los tejidos (pulmón en primer lugar) considera que la regulación a la baja de la ECA2 provoca un desequilibrio que se traduce en una elevación del tejido. concentraciones de angiotensina II (proinflamatoria) y una reducción concomitante de angiotensina 1-7 (antiinflamatoria) [

,

,

]. Este desequilibrio podría inducir el desarrollo de procesos dependientes del receptor AT1, dando lugar a la liberación de citocinas proinflamatorias [

,

], desencadenando una cascada que conduce, en casos graves, al síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) [

].

Entre estos, IL-6 es particularmente relevante ya que sus niveles plasmáticos están directamente relacionados con la severidad de Covid-19 y también induce al gen CRP aumentando su producción [

,

]. En pacientes con Covid-19, Liu et al. demostró que los niveles plasmáticos de angiotensina II se correlacionaron positivamente con la carga viral y la lesión pulmonar [

]. En consonancia con estos resultados, en pacientes con Covid-19, Villard et al. mostró que los niveles plasmáticos de aldosterona y PCR al ingreso eran significativamente más altos en pacientes con un curso clínico severo que en aquellos con un curso clínico leve o moderado [

]. Considerando que la aldosterona se sintetiza en la corteza suprarrenal en respuesta a la angiotensina II a través de la estimulación de los receptores AT1, estos resultados sugieren fuertemente que corresponden a un aumento en los niveles plasmáticos de angiotensina II.

Los bloqueadores del receptor de angiotensina (BRA), un grupo de fármacos antihipertensivos bien conocido que bloquea el receptor AT1, se han postulado como agentes farmacológicos provisionales para tratar la inflamación pulmonar inducida por Covid-19 [

]. Los datos de estudios retrospectivos de pacientes con Covid-19 han proporcionado alguna evidencia para apoyar esa hipótesis [

,

,

,

,

,

]. Sin embargo, no se dispone de datos concluyentes de un ensayo prospectivo aleatorizado sobre el uso de ARB en pacientes con Covid-19. Un análisis farmacológico realizado por Rothlin et al. [

,

] sugirió telmisartan como el mejor candidato para estudiar. Por lo tanto, este estudio tiene como objetivo evaluar si telmisartán 80 mg dos veces al día sería eficaz para reducir la inflamación pulmonar y los niveles de PCR a los 5 y 8 días de tratamiento en pacientes hospitalizados por Covid-19.

2. Métodos

2.1  Ética

El protocolo del estudio y sus modificaciones fueron aprobados por el comité de ética del Hospital de Clínicas “José de San Martín”, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires (Argentina) y por el Comité de Revisión Institucional del Hospital Español de Buenos Aires (Argentina).

2.2  Diseño del estudio

Realizamos un ensayo controlado, adaptativo, aleatorizado, multicéntrico, de dos brazos en dos hospitales académicos de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina: Hospital de Clínicas “José de San Martín” o sitio 1 (HCJSM, Universidad de Buenos Aires). Aires principal) y Hospital Español de Buenos Aires o sitio 2 (HEBA, un hospital comunitario). No se utilizó placebo debido a limitaciones logísticas en su suministro. El comité de ética aprobó el protocolo en HCJSM y la junta de revisión institucional en HEBA. El ensayo fue financiado por los hospitales participantes. Laboratorio Elea Phoenix SA donó y suministró los medicamentos del ensayo, proporcionó fondos para la publicación y brindó apoyo administrativo para el registro de este ensayo en www.ClinicalTrials.gov. Los autores dan fe de la integridad y exactitud de los datos y de la fidelidad del ensayo al protocolo. El protocolo de prueba se puede encontrar como archivo complementario.

2.3  Participantes

Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito antes de la aleatorización. El ensayo incluyó participantes que tenían 18 años de edad o más y que habían sido hospitalizados con infección por Covid-19 confirmada por PCR con 4 días o menos transcurridos desde el inicio de los síntomas. Los criterios de exclusión fueron: ingreso a la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) antes de la aleatorización, síntomas de la enfermedad que comienzan más de 4 días antes de la aleatorización, embarazo, lactancia, hipersensibilidad importante a los BRA (p. Ej., Anafilaxia o angioedema), presión arterial sistólica <100 mmHg, potasio sérico superior a 5,5 mEq / L, AST y / o ALT> 3 veces el límite superior de la normalidad, creatinina sérica superior a 3 mg / dL, tratamiento con inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o ARB al ingreso. Los pacientes que ya recibían IECA o ARA II fueron excluidos del estudio según el protocolo.

2.4  Aleatorización e intervención

Los pacientes fueron asignados al azar en una proporción de 1: 1 para recibir atención estándar (grupo de control) o atención estándar más telmisartán 80 mg dos veces al día durante 14 días o hasta el alta. La aleatorización simple se realizó utilizando el sitio web GraphPad QuickCalcs por un estadístico sin contacto con la atención al paciente (MVS). LNN y MD accedieron a la secuencia de aleatorización y asignaron a los participantes a intervenciones inmediatamente después de la inscripción independiente por parte de RG, MCR, FW, AA y JC. Los pacientes que recibieron plasma de pacientes convalecientes fueron censurados a partir de la fecha de administración del plasma.

2.5  Resultados

Las reducciones de los niveles de proteína C reactiva en los días 5 y 8 se eligieron como resultado primario. Los resultados secundarios incluyeron ingreso a la UCI dentro de los 15 y 30 días desde la aleatorización, ocurrencia de ventilación mecánica (VM) dentro de los 15 y 30 días desde la aleatorización, muerte dentro de los 15 y 30 días desde la aleatorización, ocurrencia combinada de admisión a la UCI, VM o muerte dentro de los 15 y 30 días desde la aleatorización, proporción de pacientes que no requirieron oxígeno suplementario el día 15, tiempo desde la aleatorización hasta el alta hasta el día 15 desde la aleatorización, y diferencias significativas en los niveles séricos de lactato deshidrogenasa en los días 5 y 8. Todos los resultados del ensayo fueron evaluados por los investigadores del sitio, que estaban al tanto de las asignaciones de los grupos de ensayo. La construcción de la base de datos fue realizada por FP y MVS. La curaduría estuvo a cargo de RR.

2.6  Cálculo del tamaño de la muestra y cambios de protocolo

Para los cálculos del tamaño de la muestra, utilizamos nuestro nivel de resultado principal como referencia (CRP) y un modelo de medidas repetidas. Los cálculos se realizaron utilizando el software GLIMMPSE (Potencia y tamaño de muestra del modelo lineal mixto general) [

], disponible gratuitamente en https://glimmpse.samplesizeshop.org/ . Determinamos una potencia de 0,80 y una tasa de error de tipo I de 0,05 y elegimos la prueba de Hotelling Lawley Trace. Asumimos un nivel de PCR inicial de 6 mg / dL en ambos grupos, con una elevación el día 5 en el grupo de control (hasta 7,2 mg / dL, 20% más) y una reducción en el grupo de telmisartán a 3,6 mg / dL ( 40% menos). Luego asumimos que el valor medio disminuyó el día 8 en ambos grupos. La desviación estándar inicial se estableció en 3,3 mg / dL. Teniendo en cuenta la variabilidad de estos supuestos, utilizamos un factor de escala de 0,5 para la media y 2 para la desviación estándar. Aunque los niveles séricos de PCR se pueden utilizar como un factor independiente para predecir la gravedad y la progresión de la enfermedad [

,

], este nivel de reducción de la PCR fue una diferencia objetivo. Obtuvimos una muestra de población total de 390 participantes (195 en cada grupo), que aproximamos aproximadamente a 400 (200 en cada grupo). No se tuvo en cuenta el ajuste del tamaño de la muestra en función del análisis intermedio.

Los cambios en el protocolo se muestran en la Tabla S1. El diseño inicial incluyó la comparación del nivel de PCR en el día 8 y 15. Sin embargo, dada la evolución clínica de la población de estudio (es decir, el tiempo medio hasta el alta en el grupo de control) y la dinámica de la PCR en los pacientes con Covid-19, las mediciones se realizaron en día 5 y día 8 para proporcionar un conjunto de datos más completo, ya que muchos pacientes serían dados de alta el día 15. Por lo tanto, los puntos finales se restablecieron en los días 5 y 8. La ocurrencia combinada de ingreso en UCI, VM o muerte entre la aleatorización y los días 15 y 30 , la proporción de pacientes que no requirieron oxígeno suplementario el día 15 y el tiempo hasta el alta de la aleatorización a los 15 días también se agregaron como resultados secundarios en ese momento.

2.7  Análisis estadístico

Se trata de una prueba aleatoria de etiqueta abierta de dos brazos que prueba una hipótesis de superioridad con una tasa de error de tipo I bilateral de 0,05. El análisis descriptivo se realizó utilizando las estadísticas de resumen apropiadas (por ejemplo, proporciones para datos categóricos, medias con intervalos de confianza del 95% para datos continuos, mediana para datos de tiempo transcurrido hasta el evento). La comparación de los niveles de PCR y lactato deshidrogenasa (LDH) en los días 1, 5 y 8 se analizaron ajustando un modelo mixto.
Los cambios medios desde el valor inicial se analizaron mediante medidas repetidas basadas en la máxima verosimilitud restringida (REML) con un alfa de 0,05. No se asumió la esfericidad y se utilizó la corrección Geisser-Greenhouse. Los análisis incluyeron los efectos fijos y categóricos del tratamiento, el tiempo transcurrido del tratamiento y la interacción tratamiento por tiempo [

]. Se llevaron a cabo múltiples comparaciones entre los valores de PCR en diferentes tiempos de tratamiento y los valores de P se corrigieron utilizando pruebas de hipótesis estadísticas utilizando la prueba de comparaciones múltiples de Holm-Sidak [

]. No se tuvo en cuenta la deserción escolar. El análisis del tiempo hasta el alta se realizó calculando proporciones mediante el método de Kaplan-Meier, y las curvas resultantes se compararon mediante una prueba de log-rank. Las diferencias en las proporciones (UCI, VM, muerte, necesidad de suplementación de oxígeno el día 15) se compararon mediante la prueba exacta de Fisher. Utilizando modelos de regresión logística multivariante, evaluamos la asociación entre la mortalidad a 30 días y la edad, sexo, PCR inicial, grupo de tratamiento, requerimiento de O 2en la aleatorización y presencia de comorbilidades (definidas por la suma de un punto por presencia de hipertensión, enfermedad coronaria, obesidad, diabetes o enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC]). En los modelos ajustados, cada variable independiente se ajustó para todas las demás. Los análisis se realizaron utilizando GraphPad Prism versión 8.4.3 (686) para Windows.

Se realizó un primer análisis intermedio el 31 de julio de 2020 con 82 pacientes. Se realizó un segundo análisis intermedio en el reclutamiento de 140 pacientes el 12 de septiembre de 2020. Se planificó un tercer análisis intermedio después del reclutamiento de 200 pacientes. La interrupción temprana debido a la eficacia se definió como lograr diferencias significativas entre los grupos en nuestro resultado principal. Para controlar los análisis repetidos para el error de Tipo I, establecido en 0.05, los valores críticos para las pruebas intermedias se definieron en función de los límites de O’Brien-Fleming. FP llevó a cabo un análisis intermedio y RPR y MVS lo revisaron. Ninguno de estos miembros participó en actividades en el sitio como la recopilación de datos, la inscripción y el tratamiento. No se discutieron datos específicos de los datos sobre cómo administrar el ensayo, administrar pacientes individuales del estudio o hacer evaluaciones del estudio que se compartieron con los investigadores en el sitio.
Papel de la fuente de financiación: La Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires brindó apoyo material mediante el permiso para utilizar las instalaciones del Hospital de Clínicas para realizar el ensayo. Además, todos los ensayos bioquímicos del Hospital de Clínicas se llevaron a cabo en su Laboratorio Central. El Hospital Español de Buenos Aires brindó apoyo material a través del permiso para utilizar sus instalaciones para realizar el ensayo. Todos los ensayos bioquímicos en este sitio se llevaron a cabo en el Laboratorio Central del Hospital Español. Laboratorios Elea Phoenix proporcionó las tabletas de telmisartán utilizadas para el estudio, brindó apoyo financiero para los honorarios de publicación y ayudó a enviar el registro de este ensayo a www.ClinicalTrials.com .
Los patrocinadores no tuvieron ningún papel en el diseño de este estudio ni tuvieron acceso a los datos ni ningún papel durante su ejecución, análisis, interpretación de los datos o decisión de presentar los resultados. FP, MVS y RPR tuvieron acceso al conjunto de datos. La decisión de enviar para publicación fue tomada por RPR, FP, MD y LNN.

3. Resultados

3.1  Características de los participantes

Reclutamos a 162 participantes con Covid-19 confirmado. El número de pacientes inscritos fue de 107 y 55 en el sitio 1 y el sitio 2, respectivamente. Un total de 80 pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir telmisartán y 82 pacientes para recibir atención estándar (grupo de control) ( Fig. 1 ). Se excluyeron cuatro pacientes después de la aleatorización (3 pacientes cumplieron los criterios de exclusión y 1 paciente no recibió el tratamiento). El primer paciente fue aleatorizado el 14 de mayo de 2020. No se inscribieron pacientes después del 30 de octubre debido a una fuerte reducción de casos en la Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina; El seguimiento finalizó el 30 de noviembre. En esta etapa, se tomó una decisión pragmática de finalizar el estudio. Las características demográficas y clínicas de los participantes se muestran en la Tabla 1.. Los resultados del primer análisis intermedio se presentaron previamente como informe preliminar [

]. En el Apéndice complementario se puede encontrar una breve descripción de los resultados preliminares.

Tabla 1 Características demográficas y clínicas basales. EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; CRP, proteína C reactiva; LDH, lactato deshidrogenasa. VSG: velocidad de sedimentación globular; HBPM, heparina de bajo peso molecular.
Característica Cuidado estándar Telmisartan agregado a la atención estándar
Edad-año 66,9 ± 17,2 [ n  = 80] 63,7 ± 17,0 [ n  = 78]
Mujer – no (%) 45 (56,3) [ n  = 80] 29 (37,2) [ n  = 78]
Condiciones coexistentes – no (%)
Hipertensión 35 (43,8) [ n  = 80] 35 (44,9) [ n  = 78]
Bloqueadores beta 19 (23,8) [ n  = 80] 16 (20,5) [ n  = 78]
Bloqueadores de los canales de calcio 12 (15,0) [ n  = 80] 12 (15,4) [ n  = 78]
Diuréticos 6 (7,5) [ n  = 80] 6 (7,7) [ n  = 78]
EPOC 10 (12,5) [ n  = 80] 8 (10,3) [ n  = 78]
Diabetes 14 (17,5) [ n  = 80] 16 (20,5) [ n  = 78]
Hipoglucemiantes orales 8 (10,0 [ n  = 80] 6 (7,7) [ n  = 78]
Insulina 12 (15,0) [ n  = 80] 13 (16,7) [ n  = 78]
Obesidad 8 (10,0) [ n  = 80] 16 (20,5) [ n  = 78]
Dislipemia 12 (15,0) [ n  = 80] 14 (18,0) [ n  = 78]
Carrera 4 (5,0) [ n  = 80] 7 (9,0) [ n  = 78]
Asma 3 (3,8) [ n  = 80] 2 (2,6) [ n  = 78]
Enfermedad renal crónica 0 (0) [ n  = 80] 5 (6,4) [ n  = 78]
Características clínicas al ingreso
2 suplementario requerido – no (%) 51 (66,2) [ n  = 77] 55 (70.5) [n = 78]
Respiratory rate (bpm)

mean ± SD

19.7 ± 3.1[n = 36] 19.4.5 ± 2.0 [n = 40]
CRP (mg/dL)

median (Q1 to Q3)

3.59 (1.27 to 6.23) [n = 80] 6.53 (3.38 to 12.11 [n = 74]
Lymphocyte count (103/µL)

median (Q1 to Q3)

1.09 (0.79 to 1.49) [n = 76] 1.04 (0.74 to 1.54) [n = 71]
Platelet count (103/µL)

median (Q1 to Q3)

214 (177 to 264) [n = 78] 199 (140 to 297) [n = 71]
Neutrophil to lymphocyte ratio median (Q1 to Q3) 2.91 (1.92 to 7.12) [n = 76] 3.40 (2.29 to 8.07) [n = 71]
LDH (UI/L)

median (Q1 to Q3)

483.5 (375.5 to 565.0) [n = 72] 513 (420 to 684) [n = 64]
ESR (mm/h)

median (Q1 to Q3)

40.0 (27.5–66.0) [n = 76] 48.0 ± (27.0 to 84.0) [70]
D-Dimer (µg/mL)

median (Q1 to Q3)

0.97 (0.55 to 2.19) [n = 42] 0.79 (0.45 to 1.50) [n = 37]
Ferritin (ng/mL)

median (Q1 to Q3)

505.0 (227.0 to 1247.0) [n = 38] 775 (449.9 to 1479.5) [n = 36]
Standard care- no (%)
Dexamethasone 41 (51.3) 39 (50.0) [n = 78]
LMWH 60 (75.0) 56 (71,8) [ n  = 78]
Terapia con antibióticos 51 (63,8) 55 (70,5) [ n  = 78]

3.2  Medidas de resultado primarias

Los niveles séricos de PCR absoluta basales fueron 5,53 ± 6,19 mg / dl (IC del 95%: 6,91 a 4,15, n  = 80) y 9,04 ± 7,69 (IC del 95%: 9,04 a 10,82, n  = 74) en la atención estándar y telmisartán agregado a la atención estándar grupos, respectivamente (todos los valores se expresan como media ± DE). En el día 5, los pacientes del grupo de tratamiento estándar con telmisartán tenían un nivel sérico absoluto de PCR más bajo que los pacientes del grupo de tratamiento estándar (atención estándar 6,06 ± 6,95 mg / dl, IC del 95%: 7,79 a 4,35, n  = 66; a la atención estándar 3,83 ± 5,08 mg / dL, IC del 95%: 5,08 a 2,59, n  = 66, p  = 0,038, Tabla 2y Fig. S1a). Además, los niveles séricos de PCR fueron más bajos el día 8 en los pacientes tratados con telmisartán que en los del grupo de atención estándar (control: 6,30 ± 8,19 mg / dl, IC del 95%: 8,79 a 3,81, n  = 44; telmisartán: 2,37 ± 3,47 mg / dL, IC del 95% 3,44 a 1,30, n  = 43, p  = 0,0098, Tabla 2 y Fig. S1a). De manera coherente, los niveles séricos de los días 5 y 8 expresados ​​como porcentaje del día 0 se muestran en la Fig. S1b (día 5: PCR de atención estándar 5,5 ± 122,2%, IC del 95%: 35,73 a -24,82, n  = 66; telmisartán agregado a la atención estándar −57,6 ± 56,2%, IC del 95%: −43,83 a −71,46, n  = 66; día 8: CRP de atención estándar 13,9 ± 148,2%, IC del 95%: 58,96 a −31,14, n = 44; telmisartán añadido a la PCR de atención estándar −73,82 ± 38,41%, IC del 95%: −62,00 a −85,64, n  = 43, figura S1b). Los efectos del telmisartán sobre los niveles de PCR de los pacientes tratados con y sin dexametasona se muestran en la Tabla S3.

Tabla 2 Niveles séricos de PCR en pacientes tratados con telmisartán más atención estándar y atención estándar sola el día 5 y el día 8 después de la aleatorización. Datos expresados ​​en mg / dL.
Cuidado estándar Telmisartan agregado a la atención estándar
media (mg / dL) Dakota del Sur IC del 95% norte media (mg / dL) Dakota del Sur IC del 95% norte diferencia de medias (mg / dL) Error estándar de diferencia P- valor
dia 5 6.06 6,95 7.79 hasta 4.35 66 3,83 5,08 5,08 hasta 2,59 66 2.23 1.06 0,038
día 8 6.30 8.19 8,79 hasta 3,81 44 2,37 3,47 3,44 a 1,30 43 3,93 1,34 0,0098

3.3  Medidas de resultado secundarias

Los resultados de 158 participantes analizados (78 asignados a telmisartán y 80 asignados a atención estándar) indicaron que los que recibieron telmisartán tuvieron una mediana de tiempo de alta de 9 días, en comparación con 15 días en los que recibieron atención estándar (log-rank (Mantel- Cox) p  <0,0001), la razón de riesgo (log-rank) para el telmisartán al alta / control 2,193 (IC del 95%, 1,46 a 3,31) ( Fig.2 , Tabla 3 ). Los efectos del telmisartán sobre la probabilidad de alta de los pacientes tratados con y sin dexametasona se muestran en la figura S2. La proporción de pacientes hospitalizados que no necesitaron O 2 suplementario el día 15 fue mayor en el grupo de telmisartán (4 de 6) que en los pacientes de control (1 de 17; riesgo relativo 2,82; IC del 95%: 1,309 a 9,765; p = 0,0078) ( Tabla 3 ).

Figura 2
Fig. 2 Probabilidad de alta hasta el día 15 después de la aleatorización en la atención estándar (negro) y telmisartán agregado a los participantes tratados con la atención estándar (rojo). Las líneas verticales indican puntos censurados. La curva de descarga y la tabla se generaron mediante el método de Kaplan-Meier (para la interpretación de las referencias al color en la leyenda de esta figura, se remite al lector a la versión web de este artículo).
Tabla 3 Evolución clínica a los 15 días.
control telmisartan
No de altas hospitalarias al día 15 (%) 37

(46,3)

57

(73,1)

Tiempo medio hasta el alta (días) 15 9
Razón de riesgo: descarga de telmisartán / control (IC del 95%) 2.193 (1.455 hasta 3.307)
Proporción de pacientes hospitalizados que no necesitan O 2 suplementario el día 15 17/1 4/6

asterisco bajo p  = 0,0078.
La ocurrencia de muerte el día 30 después de la aleatorización se redujo en el grupo tratado con telmisartán (control 22,54%, 16 de 71 participantes; telmisartán 4,29%, 3 de 70 participantes; riesgo relativo 5,26; IC del 95%: 1,741 a 16,42; p  = 0,0023). Además, la ocurrencia combinada de ingreso en UCI, VM o muerte se redujo con el tratamiento con telmisartán el día 15 ( p  = 0.025) y el día 30 ( p  = 0.0058) después de la aleatorización ( Tabla 4 ). No se observaron diferencias en los niveles absolutos y de ΔLDH en los días 5 u 8 entre los grupos de telmisartán y de control (Fig. S3).

Tabla 4 Muerte, ingreso a la unidad de cuidados intensivos (UCI) y ventilación mecánica (VM) en atención estándar y telmisartán agregado a la atención estándar a los 15 y 30 días después de la aleatorización.
No de eventos / participantes en riesgo (%)
cuidado estándar telmisartan agregado a la atención estándar Riesgo relativo (IC del 95%)
muerte para el día 15 10/71 (14,08) 3/70 (4,29) 0,30 (0,09 a 0,97)
muerte para el día 30 16/71 (22,54) 3/70 (4,29) 0,19 (0,06 a 0,57)
Ingreso a UCI al día 15 15/80 (18,75) 6/78 (7,69) 0,41 (0,17 a 0,97)
Ingreso a UCI al día 30 15/80 (18,75) 6/78 (7,69) 0,41 (0,17 a 0,97)
MV al día 15 4/80 (5,00) 4/78 (5,13) 1,03 (0,29 a 3,63)
MV al día 30 4/80 (5,00) 4/78 (5,13) 1,03 (0,29 a 3,63)
muerte, ingreso en UCI o VM al día 15 21/80 (26,25) 9/78 (11,54) 0,44 (0,22 a 0,88)
muerte, ingreso en UCI o VM al día 30 24/80 (30,00) 9/78 (11,54) 0,38 (0,19 a 0,75)
No se observaron diferencias en la presión arterial, el potasio sérico, la creatinina sérica o el nitrógeno ureico en sangre entre los grupos de telmisartán y control en el día 5 ni en el día 8 ( Tablas 5 , S4, S5 y S6). Los índices hematológicos y los biomarcadores adicionales en el día 5 y el día 8 se muestran en el Apéndice complementario (Fig. S4 y Tabla S7).

Tabla 5 Presión arterial medida en mmHg de los pacientes incluidos al inicio del estudio, el día 5 y el día 8 después de la aleatorización por grupo de tratamiento.
Presión sanguínea
Base Dia 5 Día 8

Media sistólica ± DE ( n )

Media diastólica ± DE ( n )

Media sistólica ± DE ( n )

Media diastólica ± DE ( n )

Media sistólica ± DE ( n )

Media diastólica ± DE ( n )

Cuidado estándar 120,0 ± 14,5 (73) 70,5 ± 8,1 (73) 118,7 ± 10,8 (67) 70,1 ± 7,2 (67) 116,8 ± 13,7 (48) 69,7 ± 8,9 (48)
Telmisartan agregado a la atención estándar 122,2 ± 11,32 (74) 72,4 ± 9,1 (74) 118,7 ± 12,0 (69) 69,6 ± 7,1 (69) 115,9 ± 13,4 (49) 69,4 ± 8,6 (49)

3.4  Análisis multivariado

Un modelo exploratorio de regresión logística no ajustado y ajustado evaluó la asociación de edad, sexo, PCR inicial, brazo de control, número de comorbilidades mayores y requerimiento de O2 al ingreso con el resultado de mortalidad a los 30 días ( Tabla 6 ). En estos modelos, los datos faltantes para variables específicas redujeron el tamaño de la muestra para cada modelo en 7 ( n final  = 137). Los participantes tenían más probabilidades de haber muerto en los 30 días posteriores al ingreso si estaban en el brazo de control (OR = 7,449; IC del 95%: 2,197 a 34,96).

Tabla 6 Modelo de regresión logística ajustado y no ajustado para muerte a los 30 días.
Muerte al día 30, OR (IC del 95%)
Variable No ajustado Equilibrado
Edad 1.039 (1,006 a 1,080) 1.033 (0.9969 a 1.077)
RCP en la aleatorización 1.012 (0,9436 a 1,074) 1.025 (0,9459 a 1,104)
Cuidado estándar 7.27 (2.294 a 32.31) 7.449 (2.197 a 34.96)
Masculino 0,7786 (0,2941 hasta 2,014) 1.095 (0,3748 hasta 3,169)
Requisito de O2 en la aleatorización 1.675 (0,6023 hasta 5,435) 1.983 (0,6380 hasta 7,093)
Suma de comorbilidades 1,184 (0,7080 hasta 1,928) 1.097 (0,6051 hasta 1,945)

4. Discusión

Este ensayo clínico multicéntrico, abierto, de dos brazos, aleatorizado, sugirió que una terapia con ARB podría ser eficaz en el tratamiento de Covid-19. Los pacientes del grupo de telmisartán (80 mg dos veces al día) tuvieron un nivel sérico absoluto de PCR más bajo que los pacientes del grupo de control en los días 5 y 8 (resultado primario). Teniendo en cuenta que la PCR basal fue más alta en el grupo de telmisartán, el tratamiento con el antagonista del receptor AT-1 dio como resultado una inversión de la PCR en los días 5 y 8. En el presente estudio, las diferencias observadas en los niveles plasmáticos de PCR entre los grupos de telmisartán y control sugieren un efecto antiinflamatorio. -Efecto inflamatorio del BRA. Este efecto puede haber sido clínicamente relevante considerando que los pacientes con niveles altos de PCR tienen más probabilidades de tener complicaciones graves [

]. De acuerdo con esta hipótesis, los pacientes que recibieron telmisartán agregado a la atención estándar tuvieron una mediana de tiempo de alta de 9 días, en comparación con 15 días en aquellos que recibieron solo la atención estándar. Además, la proporción de pacientes hospitalizados que no necesitaban O 2 suplementario el día 15 fue mayor en el grupo de telmisartán que en el grupo de control. Más importante aún, la mortalidad el día 30 después de la aleatorización se redujo en el grupo tratado con telmisartán.

Para evaluar la participación de RAS en la inflamación sistémica y la evolución clínica de los pacientes hospitalizados con Covid-19, este protocolo se diseñó utilizando telmisartan, un bloqueador del receptor AT1 [

,

]. El análisis comparativo de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas entre ARAs distingue claramente al telmisartán como la mejor herramienta farmacológica para obtener un efecto bloqueador marcado y permanente de los receptores AT1, en función de la dosis diaria administrada [

]. El telmisartán, que se absorbe bien tras la administración oral, es el ARA con la semivida plasmática más prolongada (24 h) entre sus congéneres (losartán 2 h, valsartán 6 h, candesartán 6 h, irbesartán 11-15 hy olmesartán 13 h) [

], promoviendo una concentración en los tejidos efectores con menor variabilidad entre los intervalos de cada administración; alcanza las concentraciones tisulares más altas debido a su alta solubilidad en lípidos y un alto volumen de distribución (500 L, marcadamente superior a los obtenidos por el resto de ARA); y se disocia más lentamente después de unirse al receptor AT1, causando un bloqueo aparentemente irreversible [

,

]. Además, telmisartán es el único ARB que exhibe una actividad agonista parcial sobre el receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PPAR-gamma) y diferentes investigaciones indican que su activación tiene efectos tanto antiinflamatorios como antifibróticos en muchos órganos [

,

].

Se ha demostrado que la angiotensina II plasmática [

] y aldosterona [

] los niveles están marcadamente elevados y se correlacionan con la gravedad en los pacientes con Covid-19. Estos hallazgos añaden apoyo a la justificación de un enfoque de dosis alta de ARB en Covid-19 (cuanto mayor es la concentración de agonista en biofase, mayor es la dosis de antagonista). Es posible un escenario de dosis alta debido al perfil de seguridad de esta clase terapéutica; Los BRA generalmente se toleran bien, sin efectos adversos específicos de clase conocidos [

]. En este sentido, estudios previos apoyan el uso de dosis «altas» de telmisartán. Stangier y col. han demostrado que la incidencia de eventos adversos fue baja (que generalmente fueron de naturaleza inespecífica y de intensidad leve) en pacientes normotensos de todas las edades, incluso con dosis únicas altas de 160 mg iv o dosis múltiples (7 días) de 320 mg / día administrado por vía oral [

]; Aranda y col. utilizó 80 mg dos veces al día en pacientes hipertensos no diabéticos con nefropatías durante 2 años, y observó una excelente tolerabilidad clínica y bioquímica [

], y McGill et al., utilizando 160 mg una vez al día durante 8 semanas como monoterapia o en combinación con hidroclorotiazida, registraron que la terapia era segura y bien tolerada [

]. Además de los resultados presentados anteriormente, el efecto de telmisartán sobre la presión arterial sistólica y diastólica en los días 5 y 8 ( Tabla 5 ) observados en nuestro ensayo son similares a los publicados por Fogari et al. en pacientes diabéticos hipertensos con microalbuminuria tras 48 semanas de tratamiento con la asociación de telmisartán 160 mg / día más amlodipino 2,5 mg [

]. Por otro lado, en este estudio se observó que la mayor tasa de excreción urinaria de albúmina para dosis más altas de telmisartán (160 mg / día) fue independiente de la reducción de la presión arterial sistémica (la dosis máxima para este efecto fue de 80 mg / día). ). El papel de la inflamación en la patogénesis y progresión de la enfermedad renal crónica se ha reconocido desde finales de la década de 1990 y la microalbuminuria es una indicación de un proceso inflamatorio de bajo nivel en curso. Aranda y col. [

] también observó que la disminución de la proteinuria era más pronunciada con la dosis «alta» (80 mg dos veces al día) de telmisartán en comparación con la «estándar» (80 mg una vez al día). Estos resultados sugieren que la dosis antiinflamatoria máxima de telmisartán podría ser superior a su dosis antihipertensiva máxima recomendada (80 mg / día), lo que proporciona un respaldo adicional para la justificación de la dosis alta de telmisartán en nuestro estudio (160 mg / día). .

Las principales limitaciones del estudio son la falta de cegamiento y placebo, la exclusión de pacientes de la UCI en la aleatorización y el bajo número de pacientes inscritos. Otra limitación es la restricción a los pacientes con un tiempo relativamente corto desde el inicio de los síntomas hasta la aleatorización. Es posible que la eficacia clínica de la aplicación de un BRA esté condicionada por el lapso entre el inicio del proceso inflamatorio inducido por el SARS-CoV-2 y el momento de su administración. Basándonos en nuestra hipótesis, el propósito del protocolo era tratar a los pacientes con Covid-19 en la etapa inicial del desarrollo del proceso inflamatorio causado por el aumento de las concentraciones tisulares de angiotensina II. Además, dado que la notificación de síntomas es muy subjetiva, no podemos descartar que algunos pacientes pudieran haber tenido un curso de la enfermedad marginalmente más largo en el momento de la aleatorización. Sin embargo, creemos que no existen diferencias entre armas en este aspecto. Se necesitan más estudios para determinar si los efectos del telmisartán se limitan a esta ventana de tiempo o si su uso podría ampliarse a pacientes con un curso más prolongado de la enfermedad.
Además, los pacientes asignados al azar a telmisartán tenían más probabilidades de ser hombres y tenían una PCR más alta al inicio del estudio. Estos desequilibrios pueden haber atenuado el efecto observado del telmisartán, ya que el sexo masculino se ha identificado como un factor de riesgo de muerte e ingreso en la UCI [

]. Por último, no se hizo ninguna previsión para tener en cuenta el posible sesgo operativo introducido por un equipo familiarizado con la trayectoria de los resultados después del primer análisis intermedio. Por lo tanto, se necesitan más estudios que empleen telmisartán para confirmar nuestros resultados y definir su verdadero valor terapéutico como herramienta en Covid-19.

En síntesis, los presentes resultados apoyan la implicación de la EAR en el proceso inflamatorio observado en pacientes hospitalizados con Covid-19 y sugiere que el ARB telmisartán, un fármaco antihipertensivo seguro y económico bien conocido, administrado en dosis altas, podría reducir la morbilidad y la mortalidad en pacientes hospitalizados infectados con SARS -CoV-2.

5. Intercambio de datos

Los datos de los participantes individuales que subyacen a los resultados informados en este artículo, después de la desidentificación (texto, tablas, figuras y apéndices) estarán disponibles tras su publicación durante 5 años en un sitio web de terceros (DOI: 10.5281 / zenodo.3970223)

6. Papel de los contribuyentes

Mariano Duarte Prof MD PhD: Conceptualización, investigación, supervisión.
Facundo Pelorosso MD PhD: Curación de datos, análisis formal, redacción – borrador original.
Liliana N. Nicolosi Prof MD: Investigación, supervisión.
M. Victoria Salgado MD PhD: Análisis formal, redacción -revisión y edición.
Hector Vetulli MD: Conceptualización.
Analia Aquieri MD: Investigación.
Francisco Azzato Prof MD PhD: Recursos.
Marcela Castro Bioq: Investigación.
Javier Coyle MD: Investigación.
Ignacio Davolos MD: Investigación.
Ignacio Fernandez Criado MD: Investigación.
Rosana Gregori MD: Investigación.
Pedro Mastrodonato MD: Investigación.
Maria C. Rubio MD: Investigación.
Sergio Sarquis MD: Investigación.
Fernando Wahlmann MD: Investigación.
Rodolfo P. Rothlin MD: Conceptualización, supervisión, recursos, redacción del borrador original.
El autor correspondiente y garante, Rodolfo P. Rothlin, afirma que este manuscrito es un relato honesto, veraz y transparente del estudio que se informa; que no se han omitido aspectos importantes del estudio; y que se ha explicado cualquier discrepancia del estudio planificado (y, si procede, registrado).

Declaración de intereses en competencia

El Dr. Rothlin informa el apoyo no financiero del Laboratorio Elea, durante la realización del estudio. Todos los demás autores no informan conflictos.

Expresiones de gratitud

Los autores desean agradecer al Dr. Carlos R. Rojo, MD. por compartir nuestra hipótesis y promover el apoyo institucional para la realización de este estudio. Los autores también desean agradecer al Dr. Raúl Mejía (Centro de Estudios de Estado y Sociedad, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina), al Dr. Federico Daray (Instituto de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires) y al Dr. Carla Rothlin (Profesora Dorys McConnell Duberg de Inmunobiología y Profesora de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Yale) por las fructíferas discusiones y la edición de este artículo.

Fondos

Facultad de Medicina (Universidad de Buenos Aires, Argentina), Hospital Español de Buenos Aires (Argentina) y Laboratorio Elea (Argentina).

Apéndice. Materiales complementarios

Referencias

  1. [1].
    • Wan Y.
    • Shang J.
    • Graham R.
    • Baric RS
    • Li F.
    Reconocimiento del receptor por el nuevo coronavirus de Wuhan: un análisis basado en estudios estructurales de una década del coronavirus del SARS.

    J Virol. 2020; 94 : 127-147

  2. [2].
    • Dandona P.
    • Dhindsa S.
    • Ghanim H.
    • Chaudhuri A.
    Angiotensina II e inflamación: efecto de la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina y bloqueo del receptor de angiotensina II.

    J Hum hipertensos. 2007; 21 : 20-27

  3. [3].
    • Cardoso VG
    • Gonçalves GL
    • Costa-Pessoa JM
    • Thieme K.
    • Lins BB
    • Casare FAM
    • et al.
    La apoptosis de podocitos inducida por angiotensina II está mediada por estrés del retículo endoplásmico / activación de la vía PKC-δ / p38 MAPK y actividad aumentada de la isoforma 1 del intercambiador de Na + / H +.

    BMC Nephrol. 2018; 19

  4. [4].
    • Paz Ocaranza M.
    • Riquelme JA
    • García L.
    • Jalil JE
    • Chiong M.
    • Santos RAS
    • et al.
    Sistema renina-angiotensina contrarregulador en enfermedades cardiovasculares.

    Nat Rev Cardiol. 2020; 17 : 116-129

  5. [5].
    • Liu Y.
    • Yang Y.
    • Zhang C.
    • Huang F.
    • Wang F.
    • Yuan J.
    • et al.
    Índices clínicos y bioquímicos de pacientes infectados con 2019-nCoV relacionados con cargas virales y lesión pulmonar.

    Sci China Life Sci. 2020; 63 : 364-374

  6. [6].
    • Liu F.
    • Pequeño.
    • Xu M.
    • Wu J.
    • Luo D.
    • Zhu Y.
    • et al.
    Valor pronóstico de la interleucina 6, la proteína C reactiva y la procalcitonina en pacientes con COVID-19.

    J Clin Virol. 2020; 127 104370

  7. [7].
    • Tan C.
    • Huang Y.
    • Shi F.
    • Tan K.
    • Ma Q.
    • Chen Y.
    • et al.
    La proteína C reactiva se correlaciona con los hallazgos de la tomografía computarizada y predice temprano el COVID-19 grave.

    J Med Virol. 2020; 927 : 856-862

  8. [8].
    • Gurwitz D.
    Bloqueadores de los receptores de angiotensina como terapéutica tentativa del SARS-CoV-2.

    Drug Dev Res. 2020; 81 : 537-540

  9. [9].
    • Franco R.
    • Rivas-Santisteban R.
    • Serrano-Marín J.
    • Rodríguez-Pérez AI
    • Labandeira-García JL
    • Navarro G.
    El SARS-CoV-2 como factor de desequilibrio del sistema renina-angiotensina: sospechoso en el caso de exacerbación de la producción de IL-6.

    J Immunol. 2020; 205 : 1198

  10. [10].Minato T., Hoshizaki, M., Yamaguchi, T., An, J., Niiyama, M., Nirasawa, S., Asaka, MN, Fuk-Woo Chan, J., Imai, M., Takahashi, S. , Utsumi, D., Kwok-Man Poon, V., Yasuhara, A., Chung-Sing Chan, C., Motoyama, S., Nagata, S., Penninger, JM, Kamada, H., Yuen, K. , Kawaoka, Y., Yasutomi, Y., Imai, Y., Kuba K. La carboxipeptidasa B38-CAP similar a ACE2 protege de la lesión pulmonar inducida por SARS-CoV-2. DOI 1021203 / rs3rs-124634 / v1. 2020.
  11. [11].
    • Wang Z.
    • Yang B.
    • Li Q.
    • Wen L.
    • Zhang R.
    Características clínicas de 69 casos con enfermedad por coronavirus 2019 en Wuhan, China.

    Clin Infect Dis. 2020; 71 : 769-777

  12. [12].
    • Ware LB
    • Matthay MA
    El síndrome de dificultad respiratoria aguda.

    N Engl J Med. 2000; 342 : 1334-1349

  13. [13].
    • Patra T.
    • Meyer K.
    • Geerling L.
    • Isbell TS
    • Hoft DF
    • Brien J.
    • et al.
    La proteína espiga del SARS-CoV-2 promueve la señalización trans de IL-6 mediante la activación de la señalización del receptor de angiotensina II en las células epiteliales.

    PLoS Pathog. 2020; 16 ( e1009128-e )

  14. [14].
    • Villard O.
    • Morquin D.
    • Molinari N.
    • Raingeard I.
    • Nagot N.
    • Cristol J .-. P.
    • et al.
    Los niveles plasmáticos de aldosterona y proteína C reactiva, y la gravedad de Covid-19: el estudio dyhor-19.

    J Clin Med. 2020; 9 ( 2315- )

  15. [15].
    • Pirola CJ
    • Sookoian S.
    Estimación del efecto del inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) sobre el resultado de COVID-19: un metanálisis.

    J Infect. 2020; 81 : 276-281https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.05.052

  16. [dieciséis].
    • Guo X.
    • Zhu Y.
    • Hong Y.
    Disminución de la mortalidad de COVID-19 con la terapia de inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona en pacientes con hipertensión: un metanálisis.

    Hipertensión. 2020; 76 (Dallas, Tex: 1979) : e13-e14https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15572

  17. [17].
    • Lam KW
    • Chow KW
    • Vo J.
    • Hou W.
    • Li H.
    • Richman PD
    • et al.
    El uso continuado en el hospital del inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y del bloqueador del receptor de angiotensina ii en pacientes hipertensos con COVID-19 se asocia con un resultado clínico positivo.

    J Infect Dis. 2020; 222 : 1256-1264

  18. [18].
    • Yan F.
    • Huang F.
    • Xu J.
    • Yang P.
    • Qin Y.
    • Lv J.
    • et al.
    Los fármacos antihipertensivos se asocian con una reducción de los resultados mortales y una mejora de las características clínicas en los pacientes ancianos con COVID-19.

    Cell Discov. 2020; 6 : 77

  19. [19].
    • Cippà PE
    • Cugnata F.
    • Ferrari P.
    • Brombina C.
    • Ruinelli L.
    • Bianchi G.
    • et al.
    Un enfoque basado en datos para identificar perfiles de riesgo y medicamentos protectores en COVID-19.

    Proc Natl Acad Sci. 2021; 118 e2016877118

  20. [20].
    • Baral R.
    • Tsampasian V.
    • Debski M.
    • Moran B.
    • Garg P.
    • Clark A.
    • et al.
    Asociación entre los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona y los resultados clínicos en pacientes con COVID-19: una revisión sistemática y un metanálisis.

    JAMA Netw Open. 2021; 4 ( -e ) e213594

  21. [21].
    • RP Rothlin
    • Vetulli HM
    • Duarte M.
    • Pelorosso FG
    Telmisartán como bloqueador tentativo del receptor de angiotensina terapéutico para COVID-19.

    Drug Dev Res. 2020; 81 : 768-770

  22. [22].
    • RP Rothlin
    • Duarte M.
    • Pelorosso FG
    • Nicolosi L.
    • Salgado MV
    • Vetulli HM
    • et al.
    Bloqueadores de los receptores de angiotensina para COVID-19: consideraciones fisiopatológicas y farmacológicas sobre los ensayos clínicos prospectivos en curso y futuros.

    Front Pharmacol. 2021; 12 603736

  23. [23].
    • Kreidler SM
    • Muller KE
    • Grunwald GK
    • Ringham BM
    • Coker-Dukowitz ZT
    • Sakhadeo UR
    • et al.
    GLIMMPSE: cálculo de potencia en línea para modelos lineales con y sin covariable de referencia.

    J Stat Softw. 2013; 54 : i10

  24. [24].
    • Häckl S.
    • Koch A.
    • Lasch F.
    Evaluación empírica de la implementación de la directriz de la EMA sobre datos faltantes en ensayos clínicos confirmatorios: especificación de modelos mixtos para datos longitudinales en protocolos de estudio.

    Pharm Stat. 2019; 18 : 636-644

  25. [25].
    • Holm S.
    Un procedimiento de prueba múltiple secuencialmente rechazable simple.

    Scand J Stat. 1979; 6 : 65-70

  26. [26].Duarte M., Pelorosso FG, Nicolosi L., Salgado MV, Vetulli H., Aquieri A., et al. Telmisartán para el tratamiento de pacientes con Covid-19: un ensayo clínico aleatorizado abierto. Informe preliminar. medRxiv. 2020: 2020.08.04.20167205-2020.08.04.
  27. [27].
    • Chen W.
    • Zheng KI
    • Liu S.
    • Yan Z.
    • Xu C.
    • Qiao Z.
    El nivel de PCR en plasma se asocia positivamente con la gravedad de COVID-19.

    Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2020; 19 : 18

  28. [28].
    • Michel MC
    • Fomentar C.
    • Brunner HR
    • Liu L.
    Una comparación sistemática de las propiedades de los antagonistas del receptor de angiotensina II tipo 1 usados ​​clínicamente.

    Pharmacol Rev. 2013; 65 : 809-848

  29. [29].
    • Kakuta H.
    • Sudoh K.
    • Sasamata M.
    • Yamagishi S.
    Telmisartán tiene la afinidad de unión más fuerte al receptor de angiotensina II tipo 1: en comparación con otros bloqueadores del receptor de angiotensina II tipo 1.

    Int J Clin Pharmacol Res. 2005; 25 : 41-46

  30. [30].
    • Nobs SP
    • Kopf M.
    PPAR-γ en la inmunidad pulmonar innata y adaptativa.

    J Leukoc Biol. 2018; 104 : 737-741

  31. [31].
    • Villapol S.
    Funciones del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas en la inflamación cerebral y periférica.

    Cell Mol Neurobiol. 2018; 38 : 121-132

  32. [32].
    • Schumacher H.
    • Mancia G.
    El perfil de seguridad de telmisartán como monoterapia o combinado con hidroclorotiazida: un análisis retrospectivo de 50 estudios.

    Prensa de sangre. 2008; 17 ( SUMINISTRO ) : 32-40

  33. [33].
    • Stangier J.
    • Su CAPF
    • Roth W.
    Farmacocinética de telmisartán administrado por vía oral e intravenosa en voluntarios sanos jóvenes y ancianos y en pacientes hipertensos.

    J Int Med Res. 2000; 28 : 149-167

  34. [34].
    • Aranda P.
    • Segura J.
    • Ruilope LM
    • Aranda FJ
    • Frutos MA
    • López V.
    • et al.
    Efectos renoprotectores a largo plazo de dosis estándar versus altas de telmisartán en nefropatías hipertensivas no diabéticas.

    Am J Kidney Dis. 2005; 46 : 1074-1079

  35. [35].
    • McGill JB
    • Reilly PA
    Telmisartán más hidroclorotiazida versus telmisartán o hidroclorotiazida en monoterapia en pacientes con hipertensión leve a moderada: un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos.

    Clin Ther. 2001; 23 : 833-850

  36. [36].
    • Fogari R.
    • Derosa G.
    • Zoppi A.
    • Preti P.
    • Lazzari P.
    • Destro M.
    • et al.
    Efecto de la combinación de telmisartán-amlodipino a diferentes dosis sobre la excreción urinaria de albúmina en pacientes diabéticos hipertensos con microalbuminuria.

    Soy J hipertensos. 2007; 20 : 417-422

  37. [37].
    • Peckham H.
    • de Gruijter NM
    • Raine C.
    • Radziszewska A.
    • Ciurtin C.
    • Wedderburn LR
    • et al.
    El sexo masculino identificado por el metanálisis global de COVID-19 como un factor de riesgo de muerte e ingreso en la UIT.

    Nat Commun. 2020; 11 : 6317

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