Farmacoepidemiología: una visión general

por

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Departamento de Farmacología Clínica, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Grupo de Investigación en Farmacología Clínica, Instituto de Investigación Vall d’Hebron, 08035 Barcelona, ​​España
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Departamento de Farmacología, Terapéutica y Toxicología, Universitat Autònoma de Barcelona, ​​08193 Bellaterra, España
3
Departamento de Farmacología Clínica, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, 08916 Badalona, ​​España
*
Autor a quien debe dirigirse la correspondencia.
J.Clin. Medicina. 2023 , 12 (22), 7033; https://doi.org/10.3390/jcm12227033
Recibido: 28 de septiembre de 2023 / Revisado: 4 de noviembre de 2023 / Aceptado: 8 de noviembre de 2023 / Publicado: 10 de noviembre de 2023

Abstracto

Los objetivos de esta revisión son proporcionar una descripción general completa de la definición y el alcance de la farmacoepidemiología, resumir los diseños de estudio y las metodologías utilizadas en el campo, discutir las tendencias futuras en el campo y las nuevas metodologías para abordar el sesgo y la confusión, y finalmente dar algunas recomendaciones a los médicos interesados ​​en la investigación farmacoepidemiológica. Debido a que la eficacia y seguridad de los medicamentos de los ensayos clínicos aleatorios no reflejan la situación del mundo real, los profesionales de la salud y las instituciones reguladoras necesitan estudios farmacoepidemiológicos sobre el seguimiento de la seguridad y la eficacia de los medicamentos en un gran número de personas. Nuestro objetivo es resaltar la importancia de la investigación farmacoepidemiológica para informar la medicina basada en evidencia y las políticas de salud pública. Se informa sobre el desarrollo de nuevos diseños y metodologías para la generación de evidencia válida, así como nuevas iniciativas para brindar orientación y recomendaciones sobre cómo incorporar evidencia del mundo real en el proceso de desarrollo de fármacos. Además, hemos tocado la implicación de la inteligencia artificial en la gestión de datos del mundo real. Esta descripción general tiene como objetivo resumir todos los aspectos importantes a considerar al realizar o interpretar un estudio farmacoepidemiológico.

1. Introducción

La farmacoepidemiología nació a finales del siglo pasado con la necesidad de evaluar los efectos de los fármacos debido a su uso masivo en la práctica clínica. Su propósito es analizar la efectividad de los medicamentos y las reacciones adversas a los medicamentos (RAM), evaluar los patrones de uso de medicamentos y comparar los datos obtenidos de los ensayos clínicos con el uso de medicamentos en la práctica clínica [1 , 2 ] .
Los beneficios o la eficacia de los medicamentos comercializados se han demostrado a través de ensayos clínicos aleatorios (ECA), que son ampliamente aceptados como el estándar de oro para demostrar la eficacia ya que el uso de la aleatorización y el cegamiento nos permiten evitar sesgos [3 ] . Sin embargo, los ECA se llevan a cabo en un entorno experimental con condiciones controladas y pacientes seleccionados, que no reflejan situaciones del mundo real [ 4 , 5 , 6 ]. En consecuencia, la eficacia de un fármaco en ensayos clínicos suele ser mayor que su eficacia en la práctica clínica real [ 7 ]. Las principales razones por las que aparecen esas diferencias están relacionadas con la baja validez externa de los ensayos clínicos. En primer lugar, el número de pacientes que han recibido el fármaco es bajo y la selección tiene criterios de inclusión estrictos en términos de edad, sexo, comorbilidades y medicamentos concomitantes. En segundo lugar, la seguridad de los medicamentos suele ser un criterio de valoración secundario de los ensayos clínicos [ 7 ]. En tercer lugar, cuando el resultado o la exposición es raro o aparece después de un largo período de tiempo, la estimación del riesgo puede tener poca potencia [ 4 , 5 ]. Todas estas razones resaltan la necesidad de un seguimiento poscomercialización de los medicamentos y los estudios farmacoepidemiológicos [ 2 , 8 ]. En el campo de la farmacovigilancia, donde el enfoque es recopilar y analizar información de seguridad relacionada con los medicamentos, la principal contribución de la farmacoepidemiología es el uso de estudios para el seguimiento de la seguridad de los medicamentos y la identificación de RAM inesperadas o raras [9 , 10 ] . El perfil de seguridad de un medicamento cuando llega al mercado no siempre es bien conocido ya que los ensayos clínicos a menudo incluyen tamaños de muestra pequeños [ 9 ] y se evalúan en un corto período de tiempo en comparación con el consumo masivo de medicamentos por parte de la población y el largo tiempo. duración de los tratamientos en la vida real [ 2 ]. Los graves problemas de seguridad detectados en la práctica clínica real son la causa más frecuente de retirada de medicamentos comercializados por parte de las autoridades reguladoras [ 11 ].
Este artículo proporciona una descripción general completa de la definición y el alcance de la farmacoepidemiología, así como un resumen de varios diseños de estudio y metodologías empleadas en este campo. Además, se abordan brevemente las tendencias futuras en el campo y las nuevas metodologías disponibles. Nuestro objetivo es resaltar la importancia de la investigación farmacoepidemiológica para informar la medicina basada en evidencia y las políticas de salud pública. Teniendo en cuenta que JCM es una revista escrita para médicos que tal vez no estén tan familiarizados con la farmacoepidemiología, este artículo pretende ser una revisión resumida y comprensible para su lectura y aplicación por parte de estos médicos y otros profesionales de la salud.

2. Definición y objetivos de farmacoepidemiología

La farmacoepidemiología es una disciplina multifacética que combina los principios de la farmacología y la epidemiología para el estudio del uso y los efectos de los fármacos en poblaciones extensas. Aplica métodos epidemiológicos al área de la farmacología clínica.
El principal objetivo de la farmacoepidemiología es mejorar la comprensión de los beneficios y riesgos asociados con el uso de medicamentos y, en última instancia, informar la toma de decisiones clínicas y las políticas de salud pública [ 2 ]. La farmacoepidemiología se ha ocupado principalmente de la vigilancia poscomercialización de los medicamentos; sin embargo, en los últimos tiempos, el alcance del interés de los farmacoepidemiólogos se ha ampliado significativamente. Otro objetivo de la farmacoepidemiología es evaluar el impacto económico y las ventajas para la salud derivadas de los efectos no deseados de los medicamentos [ 12 ].
De hecho, la farmacoepidemiología puede ofrecer conocimientos que no se pueden obtener mediante ensayos previos a la comercialización. El análisis farmacoepidemiológico nos permite comparar los efectos de los fármacos en poblaciones de pacientes no evaluados previamente, como pediátricos, ancianos o mujeres embarazadas; identificar patrones de uso de drogas en enfermedades o poblaciones específicas; examinar cómo los efectos de las drogas se ven alterados por la presencia de otras drogas (interacciones entre medicamentos) o enfermedades (comorbilidades); cuantificar reacciones adversas graves, descubrir reacciones adversas raras y desconocidas, los efectos de una sobredosis de drogas, efectos teratogénicos adversos o efectos secundarios retardados; así como comparar los costos y resultados de los medicamentos utilizados para la misma enfermedad [ 12 , 13 ]. Algunas de las diferencias en eficacia o problemas de seguridad pueden explicarse por características farmacocinéticas, farmacodinámicas o farmacogenómicas. Toda esta evidencia del mundo real (RWE) es invaluable para informar a los responsables de las políticas sanitarias a la hora de decidir sobre los aspectos regulatorios de los medicamentos ( Figura 1 ).
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Figura 1. Principales objetivos de la farmacoepidemiología. RAM: reacciones adversas a medicamentos.

3. Estudios en Farmacoepidemiología

Como se mencionó anteriormente, los estudios farmacoepidemiológicos pueden ayudar a identificar los riesgos y beneficios de los medicamentos e informar las decisiones relacionadas con el uso de medicamentos. La selección de un diseño de estudio depende de la pregunta de investigación específica y de los datos disponibles, lo que mitiga el riesgo de sesgo. Generalmente, en dichos estudios se incluye un número grande o extremadamente grande de personas, con la ayuda considerable de tener acceso a bases de datos [ 8 ].
El campo de la farmacoepidemiología incluye varios tipos de estudios observacionales, cada uno con sus propias fortalezas y limitaciones. Los estudios observacionales se pueden clasificar en dos tipos principales: descriptivos y analíticos. Los estudios descriptivos no tienen grupos de control. Simplemente describen una o más variables en una población específica. Los estudios analíticos son estudios con grupos de control, lo que nos permite realizar comparaciones entre ellos. Los estudios descriptivos incluyen estudios transversales, estudios de utilización de medicamentos y estudios ecológicos. Los estudios analíticos incluyen estudios de cohortes, estudios de casos y controles y otras variaciones que se originan a partir de estos diseños [ 14 ]. Algunos de los diseños principales se describen a continuación y se resumen en la Tabla 1 .
Tabla 1. Principales características de los estudios observacionales y fuentes de datos utilizadas.
Tabla 1
Estudios de cohortes: los estudios de cohortes prospectivos y retrospectivos siguen a una población definida a lo largo del tiempo que está expuesta a un medicamento y comparan sus resultados (eficacia o seguridad) con un grupo de individuos que no están expuestos. Este diseño de estudio es útil para estudiar los efectos de los medicamentos a largo plazo y puede proporcionar información sobre la incidencia de resultados relacionados con los medicamentos y explorar múltiples resultados asociados con una exposición específica. Las desventajas son la necesidad de un tamaño de muestra grande y un período de estudio prolongado para evaluar resultados poco frecuentes, aunque las bases de datos electrónicas de atención médica nos permiten analizar grandes cohortes retrospectivamente [ 15 , 16 ].
Estudios de casos y controles: los estudios de casos y controles comparan individuos que tienen un resultado específico (o RAM) con individuos que no tienen ese resultado (controles emparejados), lo que permite evaluar la relación entre la exposición al fármaco y el resultado específico que se investiga. Luego, el estudio analiza si los individuos con el resultado estuvieron expuestos a un medicamento. Este diseño es útil para estudiar resultados o enfermedades raras y su asociación con múltiples exposiciones o factores de riesgo. Sin embargo, uno de los principales desafíos en los estudios de casos y controles es la selección precisa de sujetos de control que no estén influenciados por la exposición u otros factores de riesgo pertinentes. Además, puede resultar complicado investigar exposiciones poco comunes, ya que requeriría un número sustancial de casos y controles [ 15 , 16 , 17 ].
Estudios de casos y controles anidados: los estudios de casos y controles anidados son un tipo de estudio en el que los casos (todos los individuos con un resultado específico o RAM) se identifican dentro de una cohorte más grande y los controles (individuos sin el resultado) se seleccionan aleatoriamente dentro de la cohorte. grupo. Este diseño es útil para estudiar resultados o enfermedades raras [ 16 , 17 ].
Diseño de solo caso: Los diseños de solo caso involucran solo los casos como sujetos. Estos diseños minimizan los factores de confusión al utilizar el historial de exposición y resultados de cada caso como control, eliminando así los factores de confusión que permanecen constantes a lo largo del tiempo. Son particularmente adecuados para investigar exposiciones breves en relación con resultados inmediatos. Algunos ejemplos incluyen los diseños de casos cruzados, las series de casos autocontrolados y el intervalo de riesgo autocontrolado [ 16 , 18 ].
Estudios transversales: Los estudios transversales miden el consumo de drogas y los resultados de salud en un único momento. Los datos recopilados en un momento específico pueden abarcar tanto información sobre la exposición como los resultados. Este estudio puede proporcionar una instantánea del uso de drogas y sus efectos en una población [ 17 ].
Estudios de utilización de medicamentos: estos estudios describen los patrones de utilización de grupos específicos de medicamentos según regiones geográficas y épocas. Este tipo de estudio es valioso para estimar el número de pacientes que han estado expuestos a medicamentos específicos dentro de un período de tiempo definido. Se pueden calcular incidencias y prevalencias para enfermedades específicas. Además, pueden proporcionar estimaciones sobre el alcance de la utilización racional de medicamentos (sobreutilización o subutilización) y el cumplimiento de las directrices establecidas [ 14 ].
Estudios ecológicos: También se les llama análisis de tendencias seculares. En los estudios ecológicos, la unidad de análisis suele ser la población entera, en lugar de sujetos individuales, y se compara la frecuencia del consumo de drogas o enfermedades en diferentes áreas geográficas o temporales. El diseño de este estudio es útil para identificar los patrones de uso de drogas y la aparición de enfermedades [ 19 ].
Estudios de casos y poblaciones: los estudios de casos y poblaciones representan un tipo de estudio ecológico en el que los casos se comparan con un grupo agregado derivado de datos de población. Este diseño de estudio se emplea comúnmente en farmacovigilancia con el fin de identificar señales potenciales y monitorear la seguridad de los medicamentos [ 16 , 20 ].
Metanálisis de estudios observacionales (solos o en combinación con ECA): este tipo de evidencia es deseable y se publica cada vez más [ 21 ]. El metanálisis de estudios observacionales es útil para estudiar RAM raras, determinar la efectividad de nuevas indicaciones de terapias existentes o entre subgrupos de pacientes, así como para acortar el tiempo de implementación de una nueva terapia [14 ] .
Estudios farmacoeconómicos: en la investigación farmacoeconómica se utilizan análisis de costo-beneficio, costo-efectividad y costo-utilidad. El análisis de costo-beneficio compara el costo de un medicamento con sus beneficios, con todas las medidas en términos monetarios, mientras que el análisis de costo-efectividad compara los costos en términos monetarios con la efectividad medida en términos clínicos (como complicaciones prevenidas, enfermedades curadas o la eficacia). número de vidas salvadas). En el análisis de costo-utilidad, el costo de una intervención está vinculado a la cantidad de años de vida ajustados por calidad (AVAC) que se pueden obtener mediante la implementación de dicha intervención [14 ] .
Emulación de ensayo objetivo: este nuevo diseño de estudio ha surgido recientemente utilizando datos observacionales para emular un ensayo objetivo, con el objetivo de estimar el efecto causal de una intervención y minimizar los sesgos comunes a los estudios observacionales [16 ] . El paso inicial de este enfoque implica diseñar un ensayo aleatorio hipotético e ideal, denominado “ensayo objetivo”, que proporcionaría respuestas a la pregunta de investigación. Este ensayo objetivo está delineado con precisión y abarca todos los aspectos del diseño, incluidos los criterios de elegibilidad, las estrategias de tratamiento, los procedimientos de asignación, el seguimiento, la medición de resultados, las comparaciones causales y el plan de análisis. En el segundo paso, el investigador determina la forma más efectiva de reproducir los componentes de diseño del ensayo objetivo utilizando los datos de observación existentes, teniendo en cuenta varios métodos analíticos y las limitaciones inherentes de los entornos de observación [17 , 22 , 23 ] .
Estudios de adherencia: El objetivo de los estudios de adherencia es utilizar diferentes metodologías para estudiar el proceso por el cual los pacientes toman sus medicamentos según lo prescrito. La adherencia comprende tres elementos: inicio de la terapia, implementación del régimen de dosificación y persistencia del tratamiento. Hay muchos sistemas disponibles para medir la adherencia, pero las grandes bases de datos electrónicas nos ofrecen nuevamente la oportunidad de medir un gran número de personas, especialmente aquellas que tienen información sobre prescripción y dispensación de medicamentos [24 ] . Hay varios indicadores disponibles para medir la adherencia, como la proporción de días cubiertos (PDC), calculada como el número total de días cubiertos por la dispensación (numerador) dividido por un intervalo de tiempo fijo generalmente definido como 365 días después del inicio del tratamiento [25 ] . Se pueden utilizar otros indicadores, como la tasa de interrupción, la tasa de abandono y la adherencia al reabastecimiento de medicamentos (ARM) [ 26 ]. Además, metodologías más sofisticadas, como los modelos de trayectorias grupales (GBTM), permiten estudiar cuál es el comportamiento respecto a la adherencia de los pacientes considerando sus características clínicas (sexo, edad, comorbilidades, polifarmacia, etc.) [ 27 ]. Los modelos de trayectoria basados ​​en grupos representan un método adicional para resumir la adherencia a la medicación a largo plazo que considera la maduración dinámica de la adherencia a lo largo del tiempo, identificando pacientes con patrones de adherencia similares [28 ] .
La investigación sobre el uso de medicamentos que involucra el estudio de dosis aún no es óptima ya que la mayoría de estas bases de datos no contienen información sobre la pauta y sólo podemos hacer una aproximación mediante el cálculo de la Dosis Diaria Definida (DDD).

4. Fuentes de recopilación de datos

Para realizar estudios observacionales y obtener datos, se necesita la recopilación de datos primarios o fuentes de datos secundarias. Las bases de datos automatizadas que contienen datos sanitarios de la práctica clínica habitual son el paradigma de las fuentes de recogida de datos.
Nos gustaría resaltar que las fuentes de datos deben basarse en Estándares Internacionales de Terminología Sanitaria, es decir, códigos elaborados por organizaciones internacionales (como la OMS) para garantizar la total interoperabilidad de los datos. En consecuencia, los datos serán comparables a otros estudios y de diferentes países. Por ejemplo, los medicamentos deben codificarse con el Sistema de clasificación Anatómico Terapéutico Químico (ATC) [ 29 ], las enfermedades con la Clasificación Internacional de Enfermedades y Problemas de Salud Relacionados (ICD) [ 30 ] y los efectos adversos con el diccionario MEdDRA [ 31 ].
Considerando las posibilidades que nos ofrecen las grandes bases de datos clínicas para investigar en farmacoepidemiología, es importante estar seguros de la calidad y validez de los datos. La precisión y validez, la confiabilidad, la integridad, la legibilidad, la puntualidad y la accesibilidad son algunos de los elementos que componen los buenos datos. En los estudios farmacoepidemiológicos, el valor de una base de datos debe evaluarse comprobando la proporción de individuos correctamente clasificados como expuestos, la integridad de los registros individuales, la exhaustividad de la información registrada, el tamaño de la fuente de datos (cobertura poblacional), el período de registro, accesibilidad, disponibilidad y costo, el formato de los datos (por ejemplo, categorías de edad disponibles) y la vinculación de registros (el proceso de vincular registros). Además, tener información sobre el proceso de generación de datos ayuda con la interpretación de los datos [ 32 ].
Describimos las principales fuentes de datos secundarios, definidos como datos recopilados de forma rutinaria para un propósito diferente, como la investigación. Los autores proponen aquí el uso de determinadas fuentes de recogida de datos dependiendo del tipo de estudio ( Tabla 1 ).
  • Registros médicos electrónicos (EHR): se refiere a versiones electrónicas del historial médico de un paciente y de información relacionada con la salud. Pueden proporcionar una gran cantidad de información sobre medicamentos prescritos, diagnósticos, alergias, resultados de laboratorio, imágenes radiológicas y resultados de salud [6 ] .
  • Bases de datos de recetas: estas bases de datos generalmente contienen información detallada sobre los medicamentos recetados a los pacientes, como el nombre del medicamento, la dosis, la duración de la receta y el profesional de la salud que prescribe, y pueden usarse para identificar patrones de uso de medicamentos y posibles interacciones entre medicamentos [33 ] . . Sin embargo, en pacientes con mala adherencia al tratamiento, dicha información no sería equivalente a los medicamentos que toma el paciente. No se pueden extraer los regímenes terapéuticos y las dosis diarias que se toman habitualmente, lo que limita el análisis de estos datos.
  • Bases de datos de dispensación de farmacia: Proporcionan confirmación de que el paciente ha adquirido el medicamento y dan información sobre la adherencia a la medicación, sin garantizar que los medicamentos hayan sido tomados. Por lo tanto, es un indicador vago de la exposición de un paciente ambulatorio a un fármaco [ 32 ].
  • Registros de enfermedades: estas bases de datos recopilan información sobre pacientes con afecciones médicas específicas y pueden usarse para estudiar los efectos de los medicamentos en estas poblaciones [ 34 ].
  • Bases de datos de farmacovigilancia: contienen información sobre sospechas de reacciones adversas, medicamentos sospechosos y resultados de los pacientes, que se recopilan de una variedad de fuentes, incluidos proveedores de atención médica, autoridades nacionales, compañías farmacéuticas, literatura médica y directamente de los pacientes [35 ] .
  • Bases de datos de reclamaciones de seguros: contienen información sobre reclamaciones médicas y pueden utilizarse para identificar patrones de uso de medicamentos y eventos adversos [ 36 ].
  • Encuestas nacionales de salud: son encuestas a gran escala que recopilan información sobre el estado de salud, la utilización de la atención médica y el uso de medicamentos de los individuos de una población [ 32 , 37 ].
  • Evaluación económica: calcula los costos de la atención médica, que incluye los costos de preparación, administración, seguimiento de los medicamentos y tratamiento de las reacciones adversas (incluida la duración de la estancia hospitalaria y las pruebas de seguimiento realizadas), y las consecuencias económicas de los beneficios de un medicamento [14 ] .
  • Datos de salud generados por pacientes: esta fuente ha surgido en los últimos años y cada vez es más común debido a la digitalización de la población con dispositivos portátiles y aplicaciones móviles. Los datos se pueden obtener a intervalos cortos o de forma continua y se pueden transmitir a médicos e investigadores. Algunos ejemplos de estos datos son los niveles de glucosa en sangre, frecuencia cardíaca, nivel de estrés, tiempo y tipo de actividad física, y horas y calidad del sueño por día [ 38 ].
  • Redes sociales: pruebas recientes han demostrado que los datos de redes sociales como Facebook o Twitter proporcionan información útil para el análisis de la seguridad de los medicamentos [ 39 ].
  • Hay otros registros específicos, como los certificados de defunción de bases de datos de registros nacionales [ 40 ].

5. Medidas para evitar sesgos y factores de confusión

El uso cada vez mayor de fuentes de datos secundarias ha llevado a la necesidad de utilizar diferentes herramientas para abordar posibles sesgos. En el siguiente párrafo se describen varios métodos para evitar sesgos. Paralelamente, es fundamental desarrollar y mejorar metodologías y métodos estadísticos para abordar el sesgo y la confusión, que son uno de los principales problemas de los estudios observacionales. El sesgo se define como el resultado de un error sistemático durante el diseño o ejecución de un estudio que tiende a hacer que los resultados del estudio sean diferentes de los resultados reales. Esto afecta la validez del estudio porque los resultados sesgados no son válidos y producen un resultado erróneo en promedio [ 41 ].
Es importante para la investigación en farmacoepidemiología, al planificar, realizar o evaluar estudios, considerar todos los posibles sesgos. Estos incluyen sesgos de selección, como el sesgo prevaleciente del usuario, la confusión y la clasificación errónea. También es importante recordar los resultados competitivos. Además, con el uso de bases de datos secundarias hay que tener en cuenta otros sesgos, además de los mencionados anteriormente, como el sesgo del tiempo inmortal y el sesgo del tiempo inconmensurable, que pueden abordarse ya sea en el diseño o en el análisis. paso [ 42 ]. El sesgo del tiempo inmortal ocurre cuando se utilizan bases de datos electrónicas, y la exposición ocurre en un momento diferente al de la inclusión del individuo en la cohorte, por lo que hay un período en el que el individuo no puede presentar el resultado por diseño. El sesgo de tiempo inconmensurable se refiere al período en estudio, durante el cual no se puede reconocer que un sujeto está expuesto debido a una hospitalización u otras cuestiones [ 42 ]. Estos dos sesgos son los más comunes, principalmente cuando se utilizan bases de datos electrónicas, aunque pueden existir otros tipos de sesgos.
Se han utilizado la restricción clásica, la estratificación y la regresión multivariable para abordar el sesgo de selección y los factores de confusión, pero se han desarrollado otros métodos para mitigar los sesgos asociados con la población de estudio.
El puntaje de propensión (PS) que se utiliza para controlar la confusión permite clasificar a los sujetos, teniendo en cuenta las covariables de interés, en probabilidad de ser tratados o no. Esto nos permite utilizar los cuatro métodos principales para utilizar PS: emparejamiento, estratificación, ajuste de covariables y probabilidad inversa de ponderación del tratamiento [ 43 ]. Una extensión de la puntuación de propensión es la puntuación de propensión de alta dimensión (HDPS), que nos permite utilizar cientos de covariables para ajustar la confusión, medida antes del inicio del tratamiento y proporcionando información más precisa sobre el grado de gravedad de las comorbilidades [ 44 ]. En cuanto al cálculo del PS, asumimos que las covariables no varían en el tiempo. Otras metodologías nos permiten considerar la variación a lo largo del tiempo, mientras que otros métodos nos permiten controlar los factores de confusión que varían en el tiempo en tratamientos no dinámicos (modelos estructurales marginales) o tratamientos que varían en el tiempo (estimación G) [17 ] . Las puntuaciones de riesgo de enfermedad también nos permiten clasificar a los sujetos utilizando la probabilidad de una puntuación de enfermedad específica considerando la covariable de interés. El uso de estudios observacionales para estimar la efectividad también ha llevado al desarrollo de otras metodologías. El método de variables instrumentales es un enfoque útil para abordar la confusión no controlada en la confusión comparativa [ 45 ]. Una variable instrumental es un factor variable (el instrumento) que está relacionado con el tratamiento pero no con el resultado del estudio. Implica los siguientes supuestos: (1) debe tener un impacto en el tratamiento o estar asociado con el tratamiento debido a una causa compartida; (2) debe ser un factor lo más aleatorio posible, es decir, que no esté relacionado con las características del paciente; y (3) debe estar relacionado con el resultado sólo a través de su asociación con el tratamiento [ 45 ].
Otras metodologías son útiles para abordar el sesgo protopático (al creer que un factor es consecuencia de una exposición cuando en realidad es un factor que determina la exposición) como el enfoque del desfase temporal que consiste en excluir el período anterior a el resultado como exposición [ 46 ]. Para hacer frente a los factores de confusión no medidos, el enfoque de exclusión nos permite estimar la magnitud del factor de confusión medido para no encontrar asociación y «descarta» la asociación con un factor de confusión no medido [47 ] .
Tomando prestadas metodologías de experimentos de laboratorio biológico, podemos utilizar el «control negativo», estudios diseñados para detectar fuentes tanto sospechosas como insospechadas de inferencia causal espuria. Aplicados a la farmacoepidemiología, los controles negativos ayudan a identificar y resolver factores de confusión, así como sesgos de recuerdo y otras fuentes de error. Distinguimos dos tipos de controles negativos: controles de exposición y controles de resultado. Al utilizar esta metodología, el investigador debe tener experiencia en el tema para la elección de controles negativos [ 48 ].
Todas estas medidas se resumen en la Tabla 2 .
Tabla 2. Descripción de medidas para evitar confusión.
Tabla 2

6. Uso de datos de observación para decisiones regulatorias

Las agencias reguladoras necesitan datos y estudios que les ayuden en sus decisiones. Por ello, se han puesto en marcha algunas iniciativas provenientes de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), como el Joint Big Data Taskforce Heads of Medicine Agencies-Agencia Europea de Medicamentos (HMA/EMA) y la Iniciativa para registros de pacientes. El propósito del grupo de trabajo conjunto HMA/EMA sobre Big Data era proporcionar una visión regulatoria del panorama de big data para que el marco regulatorio de la UE pudiera estar preparado para manejar, evaluar y comprender estos datos [49 ] .
Sin embargo, los registros de pacientes son una fuente importante de información para respaldar la toma de decisiones regulatorias con respecto a los productos medicinales, pero no todos recopilan información de manera rutinaria y sistemática sobre eventos adversos y RAM [50 ] .
Aunque el origen del monitoreo de la seguridad de los medicamentos se remonta a la creación de sistemas para que los pacientes y los proveedores de atención médica informen espontáneamente las sospechas de reacciones adversas, desde hace tiempo se reconoce que es crucial utilizar todos los datos disponibles, incluidos los estudios observacionales. En este sentido, la EMA inició contactos a través de la Sociedad Internacional de Ingeniería Farmacéutica (ISPE) con diferentes centros de farmacoepidemiología y farmacovigilancia para aportar experiencia en este campo. Esto dio lugar a la creación de la Red Europea de Centros de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia (ENCePP), que se estableció en 2007 con la inclusión de más de setenta participantes. Los principios fundacionales de la ENCEPP incluyen transparencia, independencia científica y cumplimiento de estándares de calidad comunes [ 51 ].
Tras la creación del ENCePP, en 2021, la EMA inició un proyecto de mayor escala conocido como DARWIN (Data Analysis and Real-World Interrogation Network). El objetivo es reunir a proveedores de datos, farmacoepidemiólogos, estadísticos y profesionales médicos para que la EMA y las agencias nacionales puedan utilizar estos datos siempre que sea necesario durante el ciclo de vida del medicamento. El proyecto DARWIN EU proporciona fuentes de datos del mundo real (RWD) validados y de alta calidad sobre los usos, la seguridad y la eficacia de los medicamentos. Amplía y establece un catálogo de fuentes de datos observacionales para su uso en la regulación de medicamentos. También aborda cuestiones específicas mediante la realización de estudios no intervencionistas de alta calidad, que incluyen la creación de protocolos científicos, el examen de fuentes de datos pertinentes y la interpretación y presentación de informes de los resultados de los estudios [52 ] .
Los datos de redes de bases de datos, que con frecuencia abarcan varios países, se utilizan en un número cada vez mayor de estudios farmacoepidemiológicos. La combinación de datos de varias bases de datos permite una mejor comprensión de cuán ampliamente aplicables son los hallazgos. El uso de un gran número de pacientes ayuda a aumentar la precisión. La posibilidad de hacer comparaciones entre países (entre países o regiones geográficas) nos permite encontrar diferencias en las tasas de resultados. Una ventaja adicional es que es más rápido obtener datos de un tamaño de muestra alto [ 17 ].
Los estudios poscomercialización realizados en bases de datos poblacionales frecuentemente incluyen datos sobre millones de pacientes, pero aún pueden tener poco poder estadístico si los efectos del subgrupo son de interés o si los resultados o la exposición de interés son poco comunes. Varias bases de datos combinadas podrían ofrecer el poder estadístico necesario. Un estudio de bases de datos múltiples (MDS) emplea dos o más bases de datos de atención médica que no están vinculadas individualmente entre sí. Los análisis se realizan simultáneamente en cada base de datos utilizando un protocolo de estudio compartido. A pesar de que se han realizado muchos MDS en Europa durante los últimos diez años, se sabe poco sobre los detalles y las consecuencias de los métodos actuales para realizarlos [ 53 ]. Hay cinco modelos diferentes disponibles para realizar estudios de múltiples fuentes de datos, dependiendo de la aplicación de un protocolo estándar, el uso de programas únicos o compartidos para la extracción de datos y la aplicación de un modelo de datos estándar para el análisis [53 ] .
La inteligencia artificial (IA) desempeña un papel útil para ayudar a la farmacovigilancia. La IA, como ChatGPT o GPT4, puede identificar efectos adversos basándose en datos reales de las redes sociales [ 54 , 55 ]. Se han tomado muchas iniciativas para intentar estudiar el uso de herramientas de TI para el procesamiento del lenguaje natural para identificar eventos adversos. La revisión de registros médicos basada en IA abre una multitud de posibilidades para detectar y monitorear efectos adversos [56 , 57 , 58 ] .
Además, el uso de datos observacionales para decisiones regulatorias de seguridad es útil junto con estudios observacionales que pueden ser una alternativa a la hora de evaluar la eficacia de los medicamentos. El uso de ECA a menudo tiene limitaciones, como cuestiones éticas, generalización de los datos y dificultad para reclutar pacientes principalmente de enfermedades raras. La utilidad de la evidencia del mundo real para la toma de decisiones regulatorias está aumentando, y agencias reguladoras como la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y la EMA han tomado la iniciativa de producir guías y recomendaciones sobre cómo incorporar evidencia del mundo real (RWE) en el proceso de desarrollo de fármacos [ 59 , 60 , 61 ].
Además, la FDA tiene una larga trayectoria en el seguimiento y evaluación de la seguridad poscomercialización de medicamentos aprobados que utilizan RWD y RWE. Históricamente, RWE se ha utilizado, aunque con menos frecuencia, para respaldar la eficacia. Las mejoras en la accesibilidad y el análisis de RWD han planteado la posibilidad de producir RWE sólidos para respaldar las decisiones regulatorias de la FDA [ 62 ]. Los investigadores ahora utilizan un sistema electrónico a nivel nacional llamado iniciativa Sentinel de la FDA para monitorear la seguridad de los productos médicos regulados por la agencia. El objetivo de esta iniciativa es aumentar la participación de los científicos y utilizar nuevas tecnologías (como ciencia de datos y big data), así como métodos innovadores para utilizar registros médicos electrónicos y monitorear la seguridad de los medicamentos, incluidos otros aspectos del uso de medicamentos. 63 ].
Más recientemente, en la página web de la EMA, podemos encontrar un informe sobre ‘Uso de RWE en la toma de decisiones regulatorias: la EMA publica una revisión de sus estudios’ donde la agencia publica una revisión de sus estudios, describiendo los pasos que ha tomado para permitir el uso de RWD en la toma de decisiones regulatorias, incluida la farmacovigilancia [ 64 ].

7. Realización y presentación de informes sobre investigaciones farmacoepidemiológicas

ENCePP, en sus Guías sobre Estándares Metodológicos en Farmacoepidemiología, que se actualiza anualmente, analiza nuevos aspectos de los métodos que pueden usarse en diferentes estudios para evaluar la seguridad, efectividad o uso de medicamentos [16 ] . Otras organizaciones han publicado orientaciones generales sobre la realización de estudios de farmacoepidemiología, como Buenas prácticas de farmacoepidemiología (GPP) de ISPE, que incluyen cuestiones de calidad de datos y archivo [ 65 ].
Otro aspecto importante a tener en cuenta es cómo se reportan o explican en las publicaciones todos estos estudios y metodologías que se han descrito. Por eso también es importante contar con directrices para informar sobre estudios observacionales. La Declaración STROBE proporciona orientación sobre cómo informar sobre investigaciones observacionales, con una lista de verificación de elementos que deben incluirse en los artículos que informan sobre dichas investigaciones [ 66 ]. Además, la declaración de Datos de salud recopilados rutinariamente (RECORD) se desarrolló para manejar los requisitos de presentación de informes exclusivos de los estudios observacionales que utilizan datos de salud recopilados periódicamente [ 67 ]. STROBE y RECORD tienen una lista de verificación con elementos relevantes para las secciones de título, resumen, introducción, métodos, resultados y discusión de las publicaciones, así como detalles adicionales que deben incluirse en este tipo de informes de investigación.
Recientemente, la Sociedad Internacional de Farmacoepidemiología e ISPOR (Sociedad Profesional de Economía de la Salud e Investigación de Resultados) organizaron un grupo de trabajo conjunto, compuesto por importantes partes interesadas internacionales, para desarrollar una plantilla de protocolo armonizado para estudios de RWE que evalúen el efecto del tratamiento y sean destinado a guiar la toma de decisiones. Al utilizar un formato visual, tabular y de texto similar, la plantilla de protocolo armonizado para mejorar la reproducibilidad contribuye al desarrollo de una comprensión compartida de las decisiones científicas deseadas [68 ] .
La declaración de elementos de informes preferidos para revisiones sistemáticas y metanálisis (declaración PRISMA) se puede utilizar como base para informar revisiones sistemáticas con objetivos distintos de evaluar intervenciones [69 ] . La lista de verificación MOOSE es otra herramienta utilizada para informar los metanálisis de estudios observacionales en epidemiología [ 70 ].
La calidad metodológica de un estudio observacional se puede evaluar utilizando las herramientas de evaluación de calidad de los NIH [ 71 ] o la escala Newcastle-Ottawa (NOS) para evaluar la calidad de estudios no aleatorios [ 72 ].
Para transmitir transparencia y calidad en los estudios observacionales y ayudar a comprender su diseño y cómo se realizó el estudio, Gatto et al. Estuvo de acuerdo con las recomendaciones existentes, brindando orientación sobre cómo utilizar las visualizaciones a lo largo del estudio, desde su diseño hasta el informe final, para permitir una toma de decisiones rápida, transparente y basada en evidencia [73 ] .

8. Recomendaciones

Existe la necesidad de evaluar los efectos de los fármacos (eficacia y seguridad) en la práctica clínica real tras su comercialización para optimizar su uso y el manejo del paciente. La industria, la academia y el gobierno deben crear alianzas y trabajar juntos para generar evidencia y tomar las mejores decisiones para los pacientes.
Dependiendo de nuestro objetivo, la disponibilidad de datos (recopilación de datos primarios o datos secundarios) y la pregunta de investigación, elegiremos la metodología y el mejor diseño de estudio para responderla. A la hora de utilizar o elegir una fuente de base de datos para nuestro estudio, es importante conocer las características de los datos proporcionados, su validez, así como sus limitaciones. Por este motivo, es importante estar seguro de la validez de los datos y tener información sobre el proceso de generación de datos.
Para garantizar la transparencia y evitar redundancias en la investigación, dos aspectos son muy importantes: por un lado, los registros de estudios observacionales, como el ENCePP con el número EUPASS ( https://www.encepp.eu/encepp/studiesDatabase .jsp , consultado el 23 de octubre de 2023), y por otro lado, informes de buena calidad siguiendo las directrices aceptadas internacionalmente como STROBE, RECORD o HARPER. La reproducibilidad del estudio y la posible fuente de sesgo en la evaluación son importantes al informar los resultados de los estudios.

9. Conclusiones

La farmacoepidemiología es fundamental para la evaluación de los efectos reales beneficiosos y perjudiciales de los medicamentos utilizados masivamente en grandes grupos de población. El aumento de grandes cantidades de datos de observación disponibles en la práctica clínica ha abierto una amplia gama de opciones para el uso de estos datos para la evaluación riesgo-beneficio de medicamentos posautorización. Esto, a su vez, ha requerido el desarrollo de nuevos diseños y metodologías para la generación de evidencia válida, así como nuevas iniciativas para brindar orientación y recomendaciones sobre cómo incorporar RWE en el proceso de desarrollo de fármacos. La implicación de la inteligencia artificial será útil en la gestión de estos datos y abrirá nuevos horizontes.

Contribuciones de autor

Conceptualización, MS y EM; redacción, revisión y edición, MS y EM Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Fondos

Esta investigación no recibió financiación externa.

Declaración de la Junta de Revisión Institucional

No aplica.

Declaración de consentimiento informado

No aplica.

Declaración de disponibilidad de datos

No se crearon nuevos datos.

Conflictos de interés

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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