«Además, queda la pregunta de cuáles son las perspectivas actuales de una vacuna eficaz incluso a corto plazo. Los resultados del ensayo de una vacuna COVID-19 altamente promocionada que se informó públicamente han mostrado efectos adversos de diversa gravedad, donde el grupo de prueba era relativamente joven y muy saludable ( 41 , 42 ), a diferencia del grupo objetivo de ancianos altamente vulnerable con comorbilidades. En otras palabras, aún no se ha demostrado la eficacia a corto plazo para la población demográfica menos vulnerable, y mucho menos la población demográfica más vulnerable, que sería el objetivo más justificable de la vacuna.»
Resumen
En respuesta al brote de SARS-CoV-2 y la pandemia resultante de COVID-19, se ha producido una competencia mundial para desarrollar una vacuna anti-COVID-19. El plazo previsto para el despliegue inicial de la vacuna es a finales de 2020. El presente artículo examina si la seguridad de la vacuna a corto, medio y largo plazo se puede lograr con un calendario tan acelerado, dados los innumerables mecanismos inducidos por la vacuna que han demostrado efectos adversos basados en ensayos clínicos previos e investigaciones de laboratorio. Presenta evidencia científica de los posibles errores asociados con la eliminación de los ensayos clínicos críticos de fase II y III, y concluye que actualmente no existe un sustituto disponible para los ensayos clínicos en humanos a largo plazo para garantizar la seguridad humana a largo plazo.
Introducción
El nuevo brote de SARS-CoV-2 de diciembre de 2019 precipitó una crisis mundial. A nivel mundial, se impusieron bloqueos de diferentes niveles de gravedad ( 1 ). Si bien el número de muertes diarias atribuibles al COVID-19 parece haber disminuido sustancialmente en junio de 2020, el número creciente de ‘casos’ (resultados positivos de las pruebas para la exposición viral) ha generado algunas preocupaciones con respecto a la capacidad de los gobiernos y las autoridades encargadas de tomar decisiones reducir la transmisión viral y las consecuencias posteriores ( 2 – 4 ). Actualmente, 10 meses después del brote, ningún tratamiento específico para las formas graves de COVID-19 ha logrado consenso dentro de la comunidad médica, aunque varias terapias potenciales parecen haber producido resultados más o menos alentadores ( 5– 11 ).
Los métodos utilizados para contener la propagación del virus han sido el tradicional distanciamiento social, cuarentena, uso de sustancias desinfectantes y uso de mascarillas protectoras ( 12 – 14 ). Estas medidas tienen consecuencias adversas, tanto psicológicas como económicas, y han dado lugar a un desacuerdo sustancial entre la comunidad médica y los responsables políticos con respecto a su eficacia ( 2 , 15 , 16 ).
Paralelamente a las restricciones impuestas para prevenir la propagación viral y la prueba de (principalmente) tratamientos antivirales reutilizados, se acelera el desarrollo de vacunas para prevenir / restringir el daño viral potencial. Se han planteado preguntas sobre si se puede lograr un desarrollo acelerado de la vacuna de manera segura, previniendo los posibles efectos adversos de la vacuna no solo a corto plazo, sino también a mediano y largo plazo ( https://smartech.gatech.edu/ mango / 1853/63710 ).
Actualmente (mediados de septiembre de 2020), existe una ávida competencia con respecto al desarrollo y comercialización de una vacuna para principios de 2021 ( 17 , 18 ). Una vacuna candidata, Sputnik-5, fue aprobada por el Ministerio de Salud de la Federación de Rusia el 11 de agosto de 2020 ( 18 ). Estos esfuerzos acelerados de desarrollo de vacunas sugieren que las pruebas de seguridad se realizaron en ≤1 año, un período de tiempo significativamente más corto que el de 12 a 15 años típicamente asociado con la comercialización de una vacuna ( 19 ). Es difícil ver cómo las pruebas de seguridad a mediano y largo plazo para la vacuna propuesta (o cualquier vacuna o medicamento) se pueden realizar de manera creíble en un marco de tiempo tan reducido ( https://smartech.gatech.edu/handle/1853/ 63710) por las razones que se describen a continuación.
Pruebas de seguridad de vacunas
Hay tres formas de probar la seguridad de las vacunas, en orden de mayor credibilidad: simulaciones por computadora, experimentos con animales y ensayos en humanos.
Simulaciones por computadora
Si bien el crecimiento de paquetes de software estadístico y descriptores químicos permite el desarrollo de nuevos modelos, es posible que falten salvaguardas que tengan en cuenta las deficiencias de los modelos subyacentes. Esto podría afectar la credibilidad de cualquier conclusión sobre seguridad o toxicidad ( 20 ). Por lo tanto, si bien estos modelos pueden proporcionar información interesante, no pueden sustituir los ensayos en humanos, al menos en este punto de su desarrollo.
Experimentación animal
Hay varios ejemplos en los que los experimentos con animales completos han sido malos predictores de las respuestas humanas a las exposiciones ambientales o las drogas. Se ha demostrado que la isotretinoína (acutano), por ejemplo, causa defectos de nacimiento en conejos, monos y humanos, pero no en ratones o ratas. Como otro ejemplo, los corticosteroides son teratogénicos en animales de experimentación, pero no en humanos. Además, existe el conocido ejemplo de la talidomida, «un teratógeno en humanos, pero no en muchas especies animales experimentales» ( 20 ).
¿Por qué algunos experimentos con animales son malos predictores de resultados y respuestas humanos? Los estudios pueden estar mal diseñados y pueden ser inadecuados metodológicamente; los estudios no pueden replicarse ni someterse a metanálisis; las vías metabólicas o el metabolismo de los fármacos en los seres humanos difieren de las de las especies o cepas analizadas y «las manifestaciones de la enfermedad en los animales son distintas de las que se encuentran en los seres humanos» ( 20 ).
Los experimentos con animales de laboratorio permiten la selección de animales de prueba con vidas cortas y pueden identificar efectos adversos para la salud durante la vida de los animales (el análogo de los efectos humanos a largo plazo), y quizás una o dos generaciones después. Como se indicó anteriormente ( 20 ), queda por determinar qué tan bien la respuesta de las especies seleccionadas para los experimentos refleja la respuesta de los humanos.
Además, los animales de laboratorio suelen estar expuestos a un factor de estrés tóxico (las vacunas, en el presente caso), mientras que los seres humanos están expuestos a una miríada de factores de estrés tóxicos a diario y durante toda su vida ( 21 – 24 ). Estas exposiciones a factores de estrés tóxicos pueden alterar sustancialmente los efectos de una vacuna ( 25 ). Para simular la experiencia humana de la vida real, se deberían realizar varios experimentos con animales para reflejar los efectos de varias combinaciones de los miles de factores estresantes tóxicos (junto con las vacunas) a los que los seres humanos podrían estar expuestos (y otras exposiciones que , por sí mismos no son tóxicos, pero en combinación son tóxicos) ( 26 – 33). Estos experimentos requerirían grandes cantidades de recursos, en particular dinero y tiempo.
Ensayos clínicos en humanos
Los ensayos en humanos tienen al menos dos ventajas sobre los experimentos con animales de laboratorio. Primero, no hay preocupaciones con respecto a las diferencias de especies que ocurren cuando se extrapolan los resultados de las pruebas con animales de laboratorio a los posibles impactos humanos. En segundo lugar, los seres humanos están expuestos a una gran cantidad de factores estresantes tóxicos antes, durante y después del período de prueba, lo que proporciona resultados que reflejan la experiencia de la vida real. En todos los casos, los ensayos en humanos serán más relevantes si las características de la población del ensayo reflejan las de la población objetivo / usuaria.
Las desventajas de los ensayos clínicos en humanos son las siguientes: i) Las exposiciones a estímulos tóxicos no se conocen o, si se conocen, no se han estimado con precisión; y ii) la identificación de los efectos a largo plazo requiere largos períodos de tiempo ( https://smartech.gatech.edu/handle/1853/63710 ). Cuanto tiempo se requiere? En un estudio anterior sobre vacunas y autoinmunidad ( 34 ), los autores concluyeron que «los períodos de latencia pueden variar de días a años para la autoinmunidad posinfección y posvacunación». Los efectos adversos a medio plazo de las vacunas, como la desmielinización inflamatoria del sistema nervioso central (SNC) ( 35 ) y la diabetes ( 36) se ha demostrado que emergen después de aproximadamente 3 años. No se han estudiado efectos a largo plazo, como cáncer, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, etc. De hecho, los prospectos de las vacunas suelen indicar que no se han estudiado los efectos carcinogénicos (y mutagénicos y de fertilidad) ( 37 ) [p. Ej., Para la vacuna MMR se afirma que ‘MMR II no ha sido evaluado para determinar su potencial carcinogénico o mutagénico, para perjudicar la fertilidad… No se han realizado estudios de reproducción animal con MMR II ‘; y para la vacuna contra el VPH se afirma que «GARDASIL 9 no ha sido evaluado en cuanto al potencial de causar carcinogenicidad, genotoxicidad o deterioro de la fertilidad masculina» ( 37 )]. Se necesitarían varias décadas de seguimiento minucioso para identificar tales efectos adversos.
Un tema que se pasa por alto asociado con las discusiones sobre la vacuna son los posibles efectos transgeneracionales. Los estudios transgeneracionales de los efectos adversos de las sustancias tienden a centrarse en las causas ambientales; sin embargo, existen algunos ejemplos de tales estudios para medicamentos. Un estudio anterior sobre los efectos transgeneracionales tardíos inducidos por la quimioterapia ( 38 ) ha suscitado algunas preocupaciones, tanto por la escasez de dichos estudios en la literatura como por la transmisión de efectos adversos en lo profundo de la cadena generacional.
Debido a las pruebas de seguridad inadecuadas de varios estímulos tóxicos en el pasado (incluidas las vacunas), sigue siendo incierto si una serie de enfermedades que actualmente afectan a la humanidad pueden deberse en parte a las acciones de nuestros predecesores que nos transmitieron a través de efectos transgeneracionales. No se sabe si alguno de los medicamentos, vacunas, alimentos o exposición a la radiación de nuestros predecesores, que no fueron evaluados para detectar efectos transgeneracionales, está afectando negativamente la vida humana en la actualidad. Cabe señalar que la pregunta sigue siendo si la humanidad está actualmente dispuesta a transmitir enfermedades potencialmente devastadoras a las generaciones futuras debido a la necesidad actual de desarrollar rápidamente una vacuna, sin pasar por las pruebas de seguridad adecuadas a largo plazo y transgeneracionales.
También existen cuestiones éticas de preocupación asociadas con el desarrollo acelerado de vacunas, en particular con la drástica reducción del tiempo dedicado a las fases II y III de los ensayos clínicos ( 39). La población objetivo principal de una vacuna es la más vulnerable demográficamente: los ancianos con altas comorbilidades y sistemas inmunológicos disfuncionales. Sin embargo, la población demográfica de prueba que se utiliza para los ensayos clínicos iniciales es la población relativamente joven y saludable (como se analiza a continuación). Esto genera incertidumbre con respecto a la eficacia del ensayo, lo que plantea problemas sobre cómo se pueden extrapolar los resultados de una población joven sana a una población anciana y vulnerable. Además, en una miríada de culturas, son los ancianos los que se sacrifican en beneficio de los jóvenes. Esta tradición se está invirtiendo en el actual régimen de pruebas aceleradas.
Compensaciones de costo-beneficio
Para cualquier producto nuevo, la decisión de implementar (ya sea con fines comerciales o no comerciales) generalmente implica una compensación entre costos y beneficios. En el caso ideal, los beneficios proyectados superarían con creces los costos proyectados. Los costos y / o beneficios potenciales pueden conocerse con grados de certeza altos, modestos o bajos. Por lo tanto, se debe aplicar un factor de riesgo a los costos y beneficios, que refleje el nivel de incertidumbre sobre las proyecciones.
Los costos de la vacuna en esta discusión son los posibles efectos adversos para la salud de una vacuna COVID-19, particularmente a mediano y largo plazo. Para una vacuna con altos niveles de incertidumbre en cuanto a los costos proyectados, se requiere un factor de alto riesgo. Para que la compensación justifique el avance, se requeriría un nivel muy alto de beneficios.
La relación costo-beneficio de una vacuna COVID-19 sería diferente para grupos con diferentes vulnerabilidades a la enfermedad. Para simplificar, la población objetivo de la vacunación podría dividirse en 2 grupos: los más vulnerables y el resto de la población. La población demográfica más vulnerable a las consecuencias más graves del COVID-19 tiende a ser la población anciana con altas comorbilidades y otras con sistemas inmunológicos comprometidos ( 2 ). Es una pequeña fracción de la población total, aunque una fracción algo mayor de la población mayor. El resto de la población, cuando se infecta con el virus SARS-CoV-2, generalmente no presenta síntomas o presenta síntomas mínimos. Esta subdivisión demográfica es similar a la de la influenza y la pandemia de SARS de 2002 ( 40 ).
El análisis de compensación de la vacuna será diferente para cada uno de estos dos grupos. Para los más vulnerables, la consideración principal es sobrevivir a la temporada. Los efectos a medio y largo plazo pueden ser de menor importancia (aunque para los pocos miembros más jóvenes de esta población demográfica con sistemas inmunológicos muy comprometidos, los efectos adversos a medio y largo plazo no serían despreciables). Para los menos vulnerables (la gran mayoría de la población), la necesidad de una vacuna no está clara, ya que los efectos adversos del virus parecen ser mínimos para la mayoría. Esta población demográfica menos vulnerable tendría que soportar la peor parte de los posibles impactos adversos en la salud a mediano y largo plazo que puedan resultar de una vacuna que no se haya probado adecuadamente para estos efectos.
Por lo tanto, una vacuna que demostró ser eficaz a muy corto plazo para todos los grupos demográficos puede ser potencialmente justificable (aunque de alto riesgo) para la población demográfica más vulnerable. Sin embargo, es difícil determinar cómo una vacuna de este tipo podría justificarse para el resto de la demografía.
Además, queda la pregunta de cuáles son las perspectivas actuales de una vacuna eficaz incluso a corto plazo. Los resultados del ensayo de una vacuna COVID-19 altamente promocionada que se informó públicamente han mostrado efectos adversos de diversa gravedad, donde el grupo de prueba era relativamente joven y muy saludable ( 41 , 42 ), a diferencia del grupo objetivo de ancianos altamente vulnerable con comorbilidades. En otras palabras, aún no se ha demostrado la eficacia a corto plazo para la población demográfica menos vulnerable, y mucho menos la población demográfica más vulnerable, que sería el objetivo más justificable de la vacuna.
En el entorno político actual, existe la posibilidad de que la mayoría de la población deba vacunarse, incluso aquellos grupos demográficos que no eran vulnerables a los efectos severos del COVID-19, y en particular los del grupo demográfico más joven. Las posibles consecuencias adversas de una inoculación masiva de este tipo con una vacuna que no se haya probado adecuadamente para detectar efectos adversos a mediano y largo plazo podrían ser sustanciales.
Contribuciones de los autores
Todos los autores contribuyeron sustancialmente a la concepción, redacción y revisión del trabajo y aprobaron el contenido final del manuscrito.
Conflicto de intereses
DAS es el editor en jefe de la revista, pero no tuvo participación personal en el proceso de revisión, ni tuvo ninguna influencia en términos de adjudicación de la decisión final, para este artículo. Los otros autores declaran que no tienen intereses en competencia.
