Tal vez no haya mejor introducción a la tensión entre retratar las causas del riesgo como sumando el 100 % versus saber que, si hay múltiples causas, la suma debe ser más del 100 %, es el clásico artículo de 1981 de Doll y Peto sobre “La Causas del cáncer: estimaciones cuantitativas de los riesgos evitables de cáncer en los Estados Unidos hoy en día” ( Tabla 1 ). ⁹ Este artículo fue encargado por el gobierno de los EE. UU. para ayudar a informar las prioridades de la vívidamente llamada Guerra contra el Cáncer, declarada 10 años antes, en 1971, bajo la administración de Nixon.

TABLA 1-“Las causas del cáncer” de Doll y Peto y la suma cambiante de fracciones atribuibles a la población: 1981 vs 1985

El enfoque utilizado por Doll y Peto para repartir el riesgo fue lo que podría denominarse fracción atribuible a la población (PAF). Este concepto fue propuesto de forma independiente en 1951 por Doll y Cornfield, y en 1953 por Levin. ⁷ Desde entonces, la literatura epidemiológica ha tenido una animada discusión sobre qué significa este concepto y qué fórmulas deben usarse para su cálculo. ^5–7 De hecho, en 2015, una edición completa de Annals of Epidemiology se centró en el PAF. ⁷

La idea básica es calcular el porcentaje de casos que se habrían evitado si todos tuvieran el mismo riesgo de exposición que las personas con la exposición más favorable (que potencialmente puede ser la ausencia de exposición). ^5–7 Por lo tanto, el cálculo del PAF depende tanto de la prevalencia de la exposición como del riesgo asociado con la exposición (observando que es importante si esta estimación del riesgo tiene o no en cuenta la confusión; en otras palabras, la presencia de otros factores que dan cuenta de la asociación exposición-resultado observada pero que no se ven afectados por la exposición ^5,6 ).

Una fórmula engañosamente simple utilizada para calcular el PAF en presencia de factores de confusión es ⁶

donde pd es igual a la proporción de casos expuestos al factor de riesgo, y RR es igual al riesgo relativo ajustado por exposición a ese factor de riesgo. Por ejemplo, si el RR ajustado fuera 3 y la proporción de casos expuestos al factor de riesgo fuera 30%, la PAF sería 80%; si el RR ajustado fuera igual a 2 y la proporción de casos expuestos fuera la misma (30%), la FAP sería del 45%.Existen muchas amenazas bien conocidas para el cálculo y la interpretación válidos del PAF. ^5–7 Aparte de los problemas de confusión, abundan las preguntas, entre ellas (1) ¿Es sólida la suposición subyacente de un verdadero mecanismo causal?; (2) ¿Cómo se ve afectada la clasificación errónea y la incertidumbre en la medición de la exposición y el resultado?; y (3) ¿Cómo se contabiliza el tiempo? (p. ej., en relación con el momento del curso de la vida y la duración de la exposición, el período etiológico y el período de tiempo posterior a la exposición durante el cual se acumulan los casos). Ninguna de estas son preguntas simples con respuestas simples.

Sin embargo, incluso si existieran datos ideales para calcular un PAF con precisión, el punto crítico es que si diferentes causas producen un resultado, la suma del PAF para causas separadas necesariamente debe exceder el 100 %. ^5–7 ¿Por qué? Considere el caso clásico de fumar, asbesto y cáncer de pulmón. Como explicaron concisamente Greenland y Robins en 1988, “si algunas personas desarrollan cáncer de pulmón únicamente debido a su exposición al asbesto y al tabaquismo, dichas personas contribuirán al exceso y las fracciones etiológicas tanto del asbesto como del tabaquismo”, y en tal escenario, los riesgos atribuibles entre los expuestos conjuntamente “pueden (y de hecho suman) sumar más de uno”. ^{5 (pág. 1193)}En lugar de considerar esto como un problema, un informe de 2002 de la Organización Mundial de la Salud afirmó con optimismo que “el mensaje clave de la multicausalidad es que diferentes conjuntos de intervenciones pueden producir el mismo objetivo” 16 (pág. 18) (Tabla A, disponible como ^{complemento de} la versión en línea de este artículo en http://www.ajph.org ).

Sin embargo, en el artículo de Doll y Peto de 1981, transformaron la multicausalidad en una molestia estadística, afirmando que “si una variedad de factores comúnmente interactúan para producir cáncer, esto puede facilitar en gran medida la prevención de la enfermedad, pero complica la atribución del riesgo”. ^9 (p1219) Por lo tanto, a pesar de ser muy consciente de que la interacción causal entre 2 agentes significaba “que no es apropiado presentar un balance claro que sume el 100 % que indique la proporción de todos los cánceres que se pueden prevenir mediante las estrategias X, Y y Z , ^9 (p1220) en su famosa tabla, que se muestra en la Tabla 1 , hicieron exactamente esto, por lo que las «proporciones de muertes por cáncer atribuidas a varios factores diferentes» sumaron poco menos del 100%. ⁹

Como justificación de su enfoque, Doll y Peto plantearon de manera problemática que “la proporción de las tasas actuales de mortalidad por cáncer en los EE. UU. que se pueden prevenir mediante varios métodos separados es pequeña”. ^9 (p1220) Esta suposición cuestionable les permitió afirmar,

Sin embargo, sugiriendo que su advertencia no fue atendida, sus PAF fueron, y siguen siendo, ampliamente citados e interpretados como sumando el 100% tanto en artículos científicos revisados ​​por pares como en los medios populares. ^17,18

Curiosamente, en una actualización publicada por Peto en 1985, la tabla presentaba PAF prácticamente idénticos, pero incluía 1 cambio radical: una nueva línea para el porcentaje «total», equivalente a «200 o más», con la nota al pie reconociendo que los PAF pueden sumar más del 100% cuando un cáncer tiene 2 o más causas ^10 (p12) ( Tabla 1 ). El capítulo también amplificó un punto clave al que solo se alude en el artículo de 1981:

Esta división de “naturaleza, educación y suerte” es fundamental para el resto de este análisis.

En enero de 2015, un artículo publicado en Science por Tomasetti y Vogelstein ¹¹ recibió una enorme publicidad y reacciones negativas por su controvertida afirmación de que dos tercios de los casos de cáncer son atribuibles al azar. ¹⁹ Suscitando tanto admiración ²⁰ como críticas cáusticas ⁸ en las principales revistas científicas, la relevancia del artículo radica en su apelación a la idea de que las causas deben sumar el 100%.

En resumen, Tomasetti y Vogelstein postularon que la variación en el riesgo de cáncer entre órganos (p. ej., por qué el cáncer de colon es común y el cáncer de hueso es raro) es el resultado de mutaciones fortuitas que surgen de divisiones de células madre (ver el recuadro en la página siguiente ) . ^11 (p78) Considerando un número seleccionado de sitios de cáncer, encontraron que “el riesgo de por vida de cánceres de muchos tipos diferentes está fuertemente correlacionado ( r  = 0.81) con el número total de divisiones de las células normales que se auto-renuevan manteniendo la homeostasis de ese tejido .” ^11 (p78) Luego elevaron al cuadrado esta correlación para obtener un R ²valor, en el que 0,81 × 0,81 = 0,65, lo que les lleva a afirmar que «el 65 % (39 % a 81 %; 95 % IC [intervalo de confianza]) de las diferencias en el riesgo de cáncer entre diferentes tejidos puede explicarse por el número total de tallos divisiones celulares en esos tejidos”. ^11 (p78) Con la premisa de que las causas suman 100 %, concluyeron que si el 65 % del riesgo de cáncer es atribuible al azar (es decir, errores al azar que ocurren en la división de células madre), entonces “solo un tercio de la variación en el tejido el riesgo entre los tejidos es atribuible a factores ambientales o predisposiciones heredadas”. ^{11 (pág. 78)}

¿Es lo mismo explicar el 100 % de la variación que contabilizar las contribuciones causales? El caso ilustrativo de por qué la afirmación de que dos tercios del cáncer son atribuibles al azar es espuria

Mesa

 Tabla 2 de 3

a. Sí: Tomasetti y Vogelstein (2015) 11

Resumen _ “Algunos tipos de tejidos dan lugar a cánceres humanos millones de veces más a menudo que otros tipos de tejidos. Aunque esto ha sido reconocido por más de un siglo, nunca ha sido explicado. Aquí, mostramos que el riesgo de por vida de cánceres de muchos tipos diferentes está fuertemente correlacionado (0.81) con el número total de divisiones de las células normales que se auto-renuevan manteniendo la homeostasis de ese tejido. Estos resultados sugieren que solo un tercio de la variación en el riesgo de cáncer entre tejidos es atribuible a factores ambientales o predisposiciones heredadas. La mayoría se debe a la ‘mala suerte’, es decir, mutaciones aleatorias que surgen durante la replicación del ADN en células madre normales no cancerosas. Esto es importante no solo para entender la enfermedad, sino también para diseñar estrategias que limiten la mortalidad que provoca”.(pág. 78)

b. No: Rosa (1985) 22

“Si todos fumaran 20 cigarrillos al día, los estudios clínicos, de casos y controles y de cohortes nos llevarían a concluir que el cáncer de pulmón es una enfermedad genética; y en cierto sentido eso sería cierto, ya que si todos están expuestos al agente necesario, entonces la distribución de los casos está totalmente determinada por la susceptibilidad individual”. (pág. 32)

“Dentro de Escocia y otras partes montañosas de Gran Bretaña no existe una relación perceptible entre las tasas locales de mortalidad cardiovascular y la debilidad del suministro público de agua. La razón es evidente si uno extiende la investigación a todo el Reino Unido. En Escocia, el agua de todos es blanda. . . . Todos están expuestos y otros factores operan para determinar el riesgo variable.

La epidemiología a menudo se define en términos de estudio de los determinantes de la distribución de la enfermedad; pero no debemos olvidar que cuanto más extendida es una causa particular, menos explica la distribución de los casos. La causa más difícil de identificar es la que está universalmente presente, porque entonces no tiene influencia en la distribución de la enfermedad”. (págs. 32-33)

C. No: Weinberg y Zakin (2015) 8

“R 2no explica mucho. . . . Considere el siguiente experimento mental hipotético. Supongamos que un agente malvado expone a toda la población de los EE. UU. a un nuevo carcinógeno poderoso que duplica la incidencia de los 31 tipos de cáncer. Se podría concluir que la fracción explicada por esta exposición debe ser la mitad, porque la mitad de los casos no se habrían producido si no hubieran estado expuestos; entonces se podría razonar que la fracción explicada por los errores estocásticos en la división de células madre ahora sería correspondientemente más pequeña. Pero incluso con los nuevos números de incidencia dos veces más altos, la correlación no cambiaría en absoluto, porque los puntos (todos en una escala logarítmica) se desplazarían rígidamente hacia arriba, cada uno por logaritmo (2). La fracción de la variabilidad en la incidencia logarítmica que se ‘explica’ (en el sentido estadístico) por el número de divisiones de células madre se mantendría en 2 tercios. De manera similar, si a la población se le administrara una vacuna contra el cáncer que pudiera prevenir la aparición de la mitad de los cánceres, independientemente del tipo, la correlación aún sería de 2 tercios. Claramente, uno no puede inferir de los datos de Tomasetti y Vogelstein que dos tercios del cáncer se debe inevitablemente a la mala suerte”.

“No se pueden dividir las causas en fracciones que suman 1. . . . las exposiciones ambientales, las variantes genéticas de la línea germinal y los eventos aleatorios como los errores de replicación suelen actuar en conjunto; los efectos no pueden tratarse como separables. Es un error suponer que uno puede dividir los factores etiológicos en contribuciones que suman 1,0, como en la noción de que dos tercios de los cánceres se deben a la mala suerte y, por lo tanto, como máximo un tercio podría deberse a factores ambientales y genéticos hereditarios. .”

“Debido a los efectos conjuntos, las causas contribuyentes a menudo tienen fracciones atribuibles que suman más de 1.0. El síndrome de discapacidad intelectual secundario a fenilcetonuria es un ejemplo bien conocido donde la fracción atribuible a la genética es 1,0, mientras que la fracción atribuible al medio ambiente también es 1,0, porque el resultado requiere tanto un gen metabólico disfuncional como una exposición ambiental (fenilalanina dietética). Como otro ejemplo, el hecho de que el 100% del cáncer de próstata se deba a un evento estocástico (la herencia aleatoria de un cromosoma Y) no nos exime de la necesidad de buscar otras causas, algunas de las cuales pueden ser prevenibles”.

El artículo fue inmediatamente objeto de 2 tipos de críticas. ^8,19,21 Las críticas biológicas cuestionaron los mismos datos empleados (p. ej., la extrapolación de datos de ratones sobre la replicación de células madre a humanos). ²¹ Metodológicamente, el artículo fue criticado por confundir la explicación de la variación con la explicación de la causalidad, ⁸ un error muy conocido elaborado en el clásico artículo de Sir Geoffrey Rose de 1985 “Individuos enfermos y poblaciones enfermas” (ver el recuadro en la página siguiente). ²²

El punto más importante, articulado en el elegante y conciso análisis de Weinberg y Zaykin, ⁸ es que “uno no puede dividir las causas en fracciones que suman 1” ^8 (p3) —y desafiaron aún más la opinión de que “azar” significa que la prevención es imposible. Por lo tanto, no solo recordaron el análisis clásico de Brian MacMahon de 1968 sobre por qué la fenilcetonuria puede describirse legítimamente como una enfermedad cuya etiología es 100 % genética y 100 % ambiental ⁴ (ver el recuadro en la página siguiente), sino que también ampliaron el argumento al señalar que el 100 % del cáncer de próstata podría atribuirse a un evento fortuito (estocástico), heredar un cromosoma Y, pero esto no significa que no haya otras causas en juego, “algunas de las cuales pueden prevenirse”.^{8 (pág. 3)}

Las causas restrictivas para sumar al 100% también subyacen problemáticamente en la metodología de varios esfuerzos actuales y altamente influyentes para clasificar los estados y condados de EE. UU. en relación con sus perfiles de salud y determinantes de la salud. ^12,13 Estos incluyen County Health Rankings & Roadmaps, que está financiado por la Fundación Robert Wood Johnson ¹² ( Figura 1 ), y America’s Health Rankings, que se centra en las clasificaciones estatales y está patrocinado por United Health Foundation y American Public Health Association. ¹³ (Figura A, disponible como complemento de la versión en línea de este artículo en http://www.ajph.org). Ambos proyectos están destinados a influir en la conciencia pública y de los formuladores de políticas sobre los problemas de salud y guiar la asignación de recursos para mejorar las clasificaciones de salud y la equidad en salud.

FIGURA 1— Representación de los determinantes de la salud como sumando 100%

fuente _ Adaptado de Remington et al., ²³ que “es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de Creative Commons Attribution License ( http://creativecommons.org/licenses/by/4.0 ), que permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que la obra original esté debidamente acreditada.”

De manera reveladora, para ambas iniciativas, la suma de las contribuciones de los factores componentes es igual al 100 %. Para las clasificaciones de salud de los condados (CHR), la contribución de los determinantes de la salud especificados a los resultados de salud especificados totaliza el 100 % de la siguiente manera: 10 % para el entorno físico, 40 % para los factores sociales y económicos, 20 % para la atención clínica y 30 % por conductas de salud. ¹² Por el contrario, para America’s Health Rankings, el 100 % se analiza para obtener una puntuación total de la siguiente manera: 25 % para comportamiento, 22,5 % para comunidad y medio ambiente, 12,5 % para políticas, 15 % para atención clínica y 25 % para resultados. ¹³

Para respaldar su elección de porcentajes, los sitios web y las publicaciones metodológicas de los proyectos ^12,13,23 afirman que se basaron en aportes de expertos, revisiones de literatura y ponderaciones utilizadas por otros esfuerzos análogos. Un ejemplo de ello es el artículo de 2002 muy citado de McGinnis et al. ²⁴ Clasificando los determinantes genéticos más arriba, afirmó,

Habiendo hecho esta asignación, también llamó la atención sobre las intersecciones e interacciones entre estos factores (Tabla B, disponible como complemento de la versión en línea de este artículo en http://www.ajph.org ).

El CHR también proporcionó como justificación su “propio análisis de la variación de los resultados explicados por cada factor”, ^23 (p3), un enfoque replicado problemáticamente por 2 estudios que buscan validar los porcentajes de CHR. ^25,26 En estos análisis, los 4 factores de salud en promedio explicaron solo el 54 % de la variación en los resultados de salud entre los condados dentro de los estados, muy lejos del 100 %, y este porcentaje sorprendentemente va desde un mínimo de 2.7 % para Arizona hasta un alto del 87,2% para Wyoming. ²⁶ Además, el hallazgo de que las contribuciones relativas de los 4 factores a este 54% de la variación explicada “fueron más grandes para los factores sociales y económicos (47%), seguidos por los comportamientos de salud (34%); atención clínica (16%); y ambiente físico (3%)” ^{26(p. 132)} se interpretó curiosamente en el sentido de que “los hallazgos respaldan las ponderaciones del modelo CHR” ^{26 (p. 134)} , cuando los resultados sugieren, incluso por la lógica defectuosa del enfoque utilizado, que las ponderaciones de CHR deberían reducirse a la mitad ( y se debe agregar un gran factor «desconocido»).

El problema por ahora debería estar claro. Obligar a las causas de la salud de la población a sumar 100 %, ya sea enmarcadas en términos de PAF o combinando erróneamente la explicación de la variación con la explicación de la causalidad, no es precisa, metodológica o sustantivamente. Es claramente inquietante que enfoques tan defectuosos y desacreditados para tener en cuenta las contribuciones causales se sigan publicando en prestigiosas revistas científicas y se empleen en importantes iniciativas de salud pública.