Evaluación de la seguridad de las vacunas COVID-19: introducción

Las vacunas contra COVID-19 se están desarrollando a velocidades nunca antes alcanzadas. Con este esfuerzo sin precedentes, surgen desafíos para el monitoreo de seguridad posterior a la comercialización y desafíos para la comunicación de seguridad de vacunas. Para implementar rápidamente estas nuevas vacunas en poblaciones diversas, es vital que existan sistemas sólidos de farmacovigilancia y vigilancia activa. No todos los países tienen la capacidad o los recursos para llevar a cabo una vigilancia adecuada y se basarán en los datos de quienes puedan. Existen herramientas para evaluar las vacunas COVID-19 a medida que se implementan, como sistemas de vigilancia, datos administrativos y definiciones de casos para eventos adversos de especial interés. Sin embargo, unirlos todos y usarlos de manera efectiva requiere inversión y colaboración.

Está en marcha un compromiso sin precedentes para desarrollar y producir vacunas contra el SARS-CoV-2 en un tiempo récord y los nuevos candidatos están ingresando a las pruebas clínicas casi semanalmente. La velocidad a la que se desarrolla el desarrollo ha provocado una preocupación generalizada entre los profesionales de la salud y el público sobre la posibilidad de que se salten pasos vitales, en particular la evaluación de la seguridad.

El desarrollo de vacunas ha sido tradicionalmente un proceso largo que ha durado un promedio de 10 a 15 años. La vacuna con el plazo más corto desde el descubrimiento del antígeno hasta la autorización es la vacuna contra las paperas, que tomó 4 años. Es el alto costo financiero, particularmente el desarrollo clínico avanzado de alto riesgo, junto con la inversión en instalaciones de producción, lo que ha obstaculizado, en parte, las respuestas ágiles de las vacunas a las enfermedades infecciosas emergentes. Sin embargo, los recientes desarrollos en tecnología junto con una colaboración e inversión sin precedentes significan que podemos escapar de las barreras del pasado [ 1 ].

Además de la velocidad a la que avanzaban los candidatos a vacunas, cuando es posible, las fases de desarrollo clínico y reglamentario se producen una junto a la otra en lugar de una secuencia [ 2 ]. Esto significa que, si bien se cumplen todos los pasos, se puede acelerar su sincronización. La desesperada necesidad de una vacuna contra el ébola nos impulsó, y en menos de 12 meses, 12 ensayos clínicos abarcaron toda la gama desde un estudio de dosificación “primero en el hombre” hasta un ensayo de eficacia de fase III [ 3 ]. Esto se logró mediante colaboraciones exitosas y ejecutando estas etapas en paralelo [ 4 , 5 ]. Sin embargo, aunque el programa clínico previo a la obtención de la licencia se ejecutó en un tiempo récord, los entornos frágiles a menudo están mal equipados para la vigilancia de la seguridad posterior a la obtención de la licencia.

Los candidatos a vacunas potenciales deben evaluarse en animales adecuados para determinar la seguridad, inmunogenicidad y eficacia bajo desafío. Traducir los datos de un solo animal a los humanos puede ser problemático ya que la enfermedad puede no imitar con precisión la infección humana y, por lo tanto, no puede predecir los efectos de la vacuna, positivos o negativos. Los modelos para evaluar las vacunas contra el SARS-CoV-2 incluyen ratón (transgénico para el receptor ACE2 humano), hámster, hurón y primates no humanos, según la pregunta que se haga [ 6]. Los estudios de vacunas anteriores contra el SARS en animales identificaron dos posibles problemas de seguridad; mejoramiento dependiente de anticuerpos e inmunopatología celular. Estos no se han observado en estudios en humanos, pero señalan posibles respuestas para un examen detenido y destacan la importancia de seleccionar enfoques de vacunas y adyuvantes que generen respuestas deseables [ 7 ].

Los estudios clínicos en humanos generalmente siguen tres fases. La fase I con 10 (~ 30 a 50) de voluntarios sanos evalúa la seguridad, inmunogenicidad y rango de dosis; la fase II progresa a cientos de voluntarios y evalúa la seguridad y la inmunogenicidad; la fase III incluye 10.000 voluntarios y evalúa la seguridad y eficacia. La fase III suele consistir en estudios controlados con placebo y, mientras se sigue estudiando la seguridad, se evaluará la eficacia. Normalmente, estas fases progresan secuencialmente después de una evaluación cuidadosa de los resultados de cada etapa antes de pasar a la siguiente. En el caso de las vacunas COVID-19, al igual que con las recientes vacunas contra el ébola, estas etapas pueden acelerarse sin saltarse nada gracias a la inversión y la colaboración [ 2]. Cada ensayo tendrá una junta de monitoreo de seguridad de medicamentos independiente e idealmente este grupo tendrá experiencia diversa, incluido un bioestadístico. Para las vacunas COVID-19, se recomienda que haya personas con experiencia en epidemiología de enfermedades raras. Se ha establecido una junta de vigilancia de la seguridad de los meta-medicamentos para garantizar que se disponga de experiencia de alto nivel para apoyar a todas las juntas de vigilancia de la seguridad de los medicamentos [ 8 , 9 ].

Comité Asesor Mundial sobre Seguridad de las Vacunas de la Organización Mundial de la Salud

Establecido en 1999, este comité de 14 expertos de todas las regiones del mundo se reúne dos veces al año (y cuando es necesario) para evaluar la seguridad de las vacunas. Proporcionan asesoramiento científico independiente y autorizado a la Organización Mundial de la Salud (OMS) sobre cuestiones de seguridad de las vacunas de interés mundial o regional. En mayo de 2020, el Comité se centró en COVID-19 y discutió los posibles problemas de seguridad que pueden surgir con el desarrollo y despliegue de las nuevas vacunas en las condiciones de emergencia. El Comité también consideró el trabajo que está llevando a cabo la Plataforma de seguridad para vacunas de emergencia (SPEAC) financiada por la Coalición para la preparación ante epidemias (SPEAC), las cuestiones relacionadas con la preparación para la farmacovigilancia y la comunicación de seguridad en un momento en que la vacilación y la desinformación sobre las vacunas son desafíos crecientes.10 ].

Grupo Asesor Estratégico de Expertos de la Organización Mundial de la Salud

El Grupo Asesor Estratégico de Expertos es el principal grupo asesor de la OMS en materia de vacunas e inmunización. Este grupo de 15 miembros asesora a la OMS sobre políticas y estrategias mundiales, desde vacunas y tecnología, investigación y desarrollo, hasta la entrega de inmunización y sus vínculos con otras intervenciones de salud. Para la seguridad de las vacunas, el Grupo Asesor Estratégico de Expertos toma los hallazgos del Comité Asesor Global sobre Seguridad de las Vacunas y hace recomendaciones. El Grupo Asesor Estratégico de Expertos se reunirá en octubre de 2020, donde se considerarán las vacunas COVID-19 y se desarrollarán recomendaciones.

Colaboración de Brighton

Brighton Collaboration es una colaboración internacional lanzada en 1999 y encargada de desarrollar definiciones y pautas para posibles eventos adversos después de la inmunización [ 11]. Desde 2019, Brighton Collaboration ha tenido un contrato con la Coalition for Epidemic Preparedness Innovation para desarrollar herramientas para guiar a los desarrolladores, agencias reguladoras y autoridades de salud a través de evaluaciones de seguridad de vacunas desarrolladas con nuevas tecnologías. Esto está dentro del proyecto SPEAC con el objetivo de armonizar las evaluaciones de seguridad con herramientas y definiciones estandarizadas. Desde que surgió COVID-19, han aumentado sus actividades y están desarrollando herramientas para ayudarnos a evaluar las vacunas COVID-19. Estas herramientas incluyen plantillas para las diferentes plataformas de vacunas y el desarrollo de eventos adversos de especial interés (AESI) que probablemente sean pertinentes para las vacunas COVID-19.

Plantillas estandarizadas y eventos adversos de especial interés

Los grupos de trabajo de SPEAC han desarrollado plantillas que pueden completar los desarrolladores / patrocinadores de vacunas que describen las consideraciones clave para la evaluación de riesgos y beneficios. Hay plantillas para vacunas de vectores virales [ 12 ], vacunas de proteínas [ 13 ], vacunas de ácido nucleico [ 14 ] y AESI [ 15 ].

Un AESI es definido por el Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas como:

“Un evento adverso de especial interés (grave o no grave) es uno de interés científico y médico específico del producto o programa del patrocinador, para el cual podría ser apropiado el monitoreo continuo y la comunicación rápida del investigador al patrocinador. Tal evento puede requerir más investigación para caracterizarlo y comprenderlo. Dependiendo de la naturaleza del evento, la comunicación rápida del patrocinador del ensayo a otras partes (por ejemplo, reguladores) también podría estar justificada «. [ 16 ]

El proyecto SPEAC ha desarrollado una lista de AESI para vacunas COVID-19 basada en: asociación comprobada con la inmunización; asociación comprobada con una plataforma de vacuna y / o adyuvante relevante para el desarrollo de vacunas de la Coalición para la Innovación en la Preparación para Epidemias; preocupación teórica basada en la inmunopatogénesis; preocupación teórica relacionada con la replicación viral durante la enfermedad de tipo salvaje; y preocupación teórica porque se ha demostrado en un modelo animal con una o más plataformas de vacuna candidatas [ 16 ]. Estos eventos y las definiciones y pautas para recopilarlos y notificarlos serán invaluables para respaldar la vigilancia activa de la seguridad y los estudios de fase IV.

Agencias regulatorias

Las agencias reguladoras tienen la tarea de tener autoridad sobre la seguridad para proteger a los consumidores. Los ejemplos incluyen la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Y la Agencia Europea de Medicamentos. Las vacunas deben ser evaluadas y aprobadas por una autoridad reguladora nacional antes de que puedan usarse. La Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Ha emitido una guía para la industria sobre el desarrollo y la licencia de vacunas para prevenir COVID-19. Describe las consideraciones clave necesarias para satisfacer a los reguladores en su evaluación de estas vacunas. Esto cubre la química, la fabricación, las instalaciones de fabricación, los datos no clínicos como los estudios de toxicología y los modelos animales, los ensayos clínicos y los planes para la evaluación posterior a la licencia [ 17 ]. La Agencia Europea de Medicamentos también ha publicado una guía similar [ 18]. Estas directrices también servirán como marco útil para otras naciones en su toma de decisiones.

Sistemas de farmacovigilancia y vigilancia pasiva a nivel de país

La mayoría de los países tienen un sistema de vigilancia pasiva para registrar y notificar los eventos adversos después de la vacunación y, a su vez, informar al centro de farmacovigilancia de la OMS en Uppsala, Suecia. El Plan mundial de seguridad de las vacunas de la OMS I considera una tasa mínima de notificación de eventos adversos funcionales de 10 por 100.000 habitantes después de un sistema de vigilancia de la inmunización [ 19 ]. En 2017, 114 países alcanzaron o superaron este objetivo [ 20]. Sin embargo, si bien la capacidad de seguridad ha mejorado en muchos países de ingresos bajos y medianos, otros aún enfrentan desafíos con bajas tasas de detección y notificación, la investigación de señales de seguridad, la falta de herramientas epidemiológicas para la vigilancia activa, desafíos a nivel de autoridad reguladora nacional, y falta de intercambio de información entre países. Cuando se optimizan, estos sistemas han demostrado su valor para detectar eventos inesperados o raros, pero las limitaciones como la falta de un denominador y la dependencia de informes voluntarios significan que no se puede confiar en ellos para la detección y no se pueden utilizar para la evaluación de la causalidad. También existen importantes deficiencias en la presentación de informes a nivel mundial, ya que más de la mitad del total de informes en 2017 se recibieron de EE. UU., Reino Unido, Francia, China y la República de Corea [ 21]. Muchos informes no son oportunos con un promedio de 2,4 años entre el inicio del evento y la fecha del informe. Estas limitaciones limitarán o evitarán claramente la generación de señales de seguridad relacionadas con la vacuna COVID-19 en la mayoría de los países.

Vigilancia activa de la seguridad y estudios de fase IV

Algunos países tienen sistemas que pueden monitorear eventos en al menos parte de su población casi en tiempo real y mapear la exposición a la vacuna. Un mayor número de países puede evaluar los posibles eventos de seguridad de forma retrospectiva. Ejemplos de sistemas avanzados incluyen el enlace de datos de seguridad de vacunas de EE. UU. [ 22 , 23 ] y el ADVANCE europeo [ 24]. El proyecto ADVANCE ha dado lugar a un proyecto de sostenibilidad llamado VAC4EU, que apoyará el programa de monitoreo de la vacuna COVID-19 financiado por la Agencia Europea de Medicamentos llamado ACCESS. Si bien estos sistemas han demostrado su capacidad para realizar evaluaciones sólidas, no son representativos a nivel mundial, están restringidos a vacunas de uso local y el tamaño de la población bajo observación carece del poder para evaluar eventos muy raros como el síndrome de Guillain-Barre. Estas limitaciones pueden superarse mediante la colaboración global [ 25 ].

Las redes distribuidas permiten la colaboración de países (o sitios) individuales. Estas colaboraciones unen a varios países para realizar estudios sobre un gran número de personas que utilizan datos administrativos y pueden comparar los riesgos de eventos muy raros entre personas vacunadas y no vacunadas. Estas colaboraciones se han producido en el pasado, se utilizaron datos agrupados de varios países para evaluar las vacunas que contienen sarampión y la meningitis aséptica y la púrpura trombocitopénica idiopática [ 26 , 27 ], las vacunas contra el rotavirus y la invaginación intestinal [ 28 ], y la vacuna contra la influenza pandémica y Guillain– Síndrome de Barre y narcolepsia [ 29]. Sin embargo, todos estos estudios fueron ad hoc, sin una red sostenible establecida. Existe la capacidad mundial para evaluar la seguridad de las vacunas. El desarrollo de esta capacidad es fundamental para la evaluación en curso de la seguridad de la vacuna COVID-19, pero aún carece de inversión [ 25 ].

Muy pocos países tienen sistemas de farmacovigilancia de alto funcionamiento, y muchos menos pueden llevar a cabo estudios sólidos de verificación de señales y posteriores a la licencia sobre seguridad. Estos países necesitarán depender de los datos generados por aquellos que sí tienen la capacidad, tal vez imponiendo algunas obligaciones éticas adicionales a aquellos países que pueden hacerlo, en lugar de depender de las contribuciones de datos predominantes de Europa y Estados Unidos.

Los eventos adversos coincidirán temporalmente con la administración de la vacuna [ 30 ]. Antes del uso de las vacunas COVID-19, es importante comprender las tasas de antecedentes de las condiciones que pueden estar asociadas temporalmente con la administración de la vacuna para poder evaluar las tasas observadas frente a las tasas esperadas [ 31 ]. Para la mayoría de los eventos, estas tasas son desconocidas y, para complicar aún más las cosas, las tasas de muchos eventos, como la esclerosis múltiple, varían según el sexo y la geografía [ 32 , 33 ]. Es urgente desarrollar tasas de referencia para las AESI de la vacuna COVID-19 para tantas poblaciones como sea posible.

Implementar cualquier vacuna nueva basada en datos de ensayos clínicos acelerados en una población sin un sistema de monitoreo de seguridad en funcionamiento es imprudente e irresponsable dadas las herramientas disponibles. Si bien existen colaboraciones internacionales destinadas a respaldar los esfuerzos coordinados en las evaluaciones de seguridad de la vacuna COVID-19, el nacionalismo de las vacunas y la falta de un esfuerzo de seguridad de las vacunas coordinado a nivel mundial podrían limitar el potencial en este espacio. Además, el despliegue de vacunas antes de la finalización exitosa de programas clínicos sólidos podría amenazar no solo la confianza del público en las vacunas COVID-19 sino también los programas de inmunización en general.

Si bien las pruebas clínicas de las vacunas COVID-19 se pueden realizar de manera sólida y la evaluación por parte de las agencias reguladoras puede ser estricta, es probable que las vacunas se utilicen en condiciones de emergencia y el tiempo de seguimiento de los ensayos será mínimo. En tales condiciones, es vital que los productos sean monitoreados (casi en tiempo real) para detectar eventos adversos raros hasta que los riesgos se puedan cuantificar o excluir (ver el recuadro para un estudio de caso). Solo unos pocos países tienen la capacidad para realizar este seguimiento [ 34] y aún menos están preparados con sistemas en las tasas de base y listas de AESI establecidas. Existe una urgencia de apoyar a tantos sitios como sea posible para que se preparen en colaboración entre sí para monitorear activamente las vacunas COVID-19 a medida que se implementan utilizando protocolos comunes para que los datos puedan agruparse y los eventos raros se evalúen en diversas poblaciones.

Contamos con las herramientas para monitorear de manera intensiva la seguridad de las vacunas COVID-19. Si bien se están gastando miles de millones en el desarrollo y la fabricación a escala de vacunas que aún no han demostrado su eficacia, con la excepción de la Unión Europea, todavía hay una inversión limitada en la fase posterior a la licencia, que es barata en comparación. No evaluar la seguridad de estas vacunas en toda nuestra capacidad es un error. Como bien sabemos por nuestra amplia experiencia, los problemas de seguridad de las vacunas pueden amenazar no solo el éxito de cualquier programa de vacuna COVID-19 sino también los programas de inmunización de rutina. Es vital que lo hagamos bien y que tengamos las herramientas y la experiencia para hacerlo y hacerlo bien.