Inmunidad al SARS-CoV-2: revisión y aplicaciones a vacunas candidatas de fase 3

En los últimos 18 años, tres nuevos coronavirus han cruzado la barrera de las especies para infectar a los humanos y causar la transmisión de persona a persona. Además, se han identificado cuatro coronavirus humanos estacionales (es decir, 229E, NL63, OC43 y HKU1) que causan hasta un tercio de las infecciones del tracto respiratorio superior adquiridas en la comunidad. Los coronavirus componen una familia dentro del orden Nidovirales y se replican mediante el uso de un conjunto anidado de ARNm. Aunque la mayoría de los coronavirus humanos han sido betacoronavirus, dos de los virus estacionales (es decir, 229E y NL63) son alfacoronavirus, lo que demuestra que ambos subgrupos virales son patógenos humanos importantes.

En diciembre de 2019, surgió en Wuhan, China, un nuevo coronavirus que causa el síndrome respiratorio agudo severo (SARS). El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ha causado desde entonces una pandemia que afecta a prácticamente todos los países. Al 5 de octubre de 2020, nuestro conocimiento del SARS-CoV-2 solo ha tenido meses para acumularse ( figura 1). Aunque los investigadores comprenden más sobre la inmunidad a otros coronavirus humanos que sobre la inmunidad al SARS-CoV-2, ese conocimiento también es escaso. Por razones que no se comprenden bien, la inmunidad a los coronavirus humanos estacionales tiende a ser de corta duración, de 80 días a algunos años. Se han documentado reinfecciones con tres de los cuatro coronavirus humanos estacionales (es decir, 229E, NL63 y OC43). La reinfección, después de una infección documentada, se ha demostrado en pacientes con SARS-CoV-2.

No está claro si dicha reinfección representa una inmunidad protectora no duradera, diferentes cepas del mismo virus o ambas.

En pacientes infectados con el coronavirus 1 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-1) o el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio, la detección de marcadores humorales de inmunidad se pudo medir durante 2 a 3 años, pero estos marcadores estaban ausentes cuando los pacientes se volvieron a realizar la prueba 5-6 años después.

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Es importante comprender los mecanismos de la inmunidad de corta duración después de una infección viral viva porque estos procesos pueden tener implicaciones considerables para la protección y durabilidad de la inmunidad inducida por las vacunas.

A medida que el número de pacientes infectados con SARS-CoV-2 sigue aumentando, identificar, evaluar y comprender la respuesta inmunitaria a la infección por SARS-CoV-2 se vuelve aún más esencial ( figura 2 ). Hay poco conocimiento de la inmunidad post-infección al SARS-CoV-2, y los factores biológicos y genéticos responsables del amplio espectro de gravedad de la enfermedad siguen sin estar claros. Los datos sugieren que los anticuerpos no coordinados o parcialmente neutralizantes, y las respuestas de las células T CD4 ⁺ y CD8 ⁺ , podrían estar asociados con la gravedad de COVID-19, siendo la edad un factor de riesgo.

La información sobre la durabilidad de la inmunidad a la infección por SARS-CoV-2 y los objetivos de las respuestas de las células B y T pueden ayudar al desarrollo continuo de las generaciones venideras de nuevas vacunas y terapias. Por lo tanto, revisamos el conocimiento actual relevante para la inmunidad humoral y celular al SARS-CoV-2 en humanos y su aplicación al desarrollo de vacunas.

Las respuestas inmunes humorales al SARS-CoV-2 están mediadas por anticuerpos que se dirigen a las glicoproteínas de la superficie viral, principalmente la glicoproteína de pico y la proteína nucleocápsida ( figura 3 ). Dichos anticuerpos neutralizan la infección viral de células y tejidos humanos que expresan la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2).

La glicoproteína de pico de 180 kDa contiene dos subunidades (es decir, S1 N-terminal y S2 C-terminal) y se considera un determinante antigénico importante capaz de inducir una respuesta inmune protectora.

La subunidad S1 contiene un dominio de unión al receptor (RBD; residuos 331–524), que media la unión viral a los receptores ACE2 funcionales en las células susceptibles y es el objetivo principal de los anticuerpos neutralizantes del SARS-CoV-2.

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El papel principal de los anticuerpos neutralizantes es la unión de antígenos y la interacción con células que portan receptores Fc γ para modular las respuestas inmunes posteriores. Se han detectado respuestas considerables de IgG contra las proteínas del SARS-CoV-2 (p. Ej., Proteína de la nucleocápside, S1, ORF9b, nsp5 y otras; figura 3 ) en muestras de suero convalecientes de pacientes que se han recuperado del COVID-19 mediante el uso de SARS-CoV -2 tecnología de microarrays de proteomas.

Los anticuerpos neutralizantes funcionales específicos del SARS-CoV-2 que se producen después de una infección, vacunación o ambas (anti-glicoproteína pico y anti-RBD) se consideran importantes para la neutralización viral y la eliminación viral, y se cuantifican mediante el uso de ensayos de neutralización in vitro. . Por estas razones, los títulos de anticuerpos podrían ser buenos biomarcadores para la eficacia protectora de los anticuerpos y las respuestas inmunes humorales exitosas después de la exposición al SARS-CoV-2.

De hecho, se ha informado una fuerte correlación ( rango r 0 · 87-0 · 94) entre las respuestas de anticuerpos neutralizantes contra la glicoproteína de pico, la proteína nucleocápsida y las proteínas RBD detectadas por la prueba de neutralización por reducción de placa y las detectadas por ELISA en pacientes con COVID-19 confirmado por PCR.

También se han informado respuestas de IgG, IgM e IgA a la proteasa similar a la cisteína del SARS-CoV-2 en pacientes con COVID-19, y estas respuestas se correlacionan bien con los títulos de anticuerpos contra la proteína nucleocápside.

Se necesitan estudios de alta calidad que examinen la duración de la protección mediante anticuerpos neutralizantes funcionales y la posibilidad de reinfección en grandes cohortes de pacientes con COVID-19 para comprender y caracterizar mejor la inmunidad específica del SARS-CoV-2.

La mayoría de los pacientes con COVID-19 o aquellos que están convalecientes tienen respuestas IgM, IgA e IgG específicas del virus en los días posteriores a la infección, lo que sugiere que los anticuerpos median la inmunidad protectora contra el SARS-CoV-2.

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La cinética general de la respuesta de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 es análoga a la del SARS-CoV-1, que se caracteriza por una fuerte seroconversión (IgM e IgG) 7 a 14 días después del inicio de los síntomas y concentraciones de anticuerpos que persisten durante semanas o meses. después de la infección y el aclaramiento viral.

Un estudio longitudinal que evaluó la cinética de los anticuerpos específicos de la glucoproteína de pico en pacientes con COVID-19 encontró que los anticuerpos IgA se produjeron temprano (en la primera semana) y alcanzaron un pico de concentración a los 20-22 días, mientras que los anticuerpos IgM alcanzaron títulos altos a los 10– 12 días que posteriormente se desvanecieron 18 días después del inicio de los síntomas.

Un estudio de seroprevalencia que examinó las respuestas de IgG a la glucoproteína de pico en 40 pacientes con COVID-19 después de la aparición de los síntomas informó que los títulos de IgG aumentaron durante las primeras 3 semanas y comenzaron a disminuir a las 8 semanas.

En individuos con COVID-19 leve, en varios estudios se ha observado una rápida disminución de los títulos de IgG específicos de RBD en 2 a 4 meses, lo que sugiere que la inmunidad humoral inducida por el SARS-CoV-2 podría no ser duradera en individuos con enfermedad.

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Se han informado resultados similares con respuestas de anticuerpos específicas para la proteína de la nucleocápsida del SARS-CoV-2.

Un estudio prospectivo de 67 pacientes con COVID-19 que tenían títulos altos (título pico> 2 veces el valor de corte para un resultado positivo) de IgM específica de nucleocápsida (hasta 1: 800) e IgG (hasta 1:60) después La aparición de los síntomas encontró que los títulos de anticuerpos eran significativamente más altos en pacientes con enfermedad grave que en pacientes sin enfermedad grave y se asociaron con resultados clínicos.

Además, los pacientes con COVID-19 y títulos bajos de IgG (es decir, el título máximo 1-2 veces el valor de corte para un resultado positivo) tuvieron una tasa más alta de eliminación viral que los pacientes con COVID-19 y títulos altos de IgG (es decir, fuerte respondedores de anticuerpos), lo que sugiere nuevamente que las respuestas de anticuerpos fuertes podrían estar asociadas con una enfermedad más grave, y las respuestas de anticuerpos bajas podrían estar asociadas con tasas más altas de eliminación viral.

Sin embargo, un estudio exhaustivo de la inmunidad adaptativa al SARS-CoV-2, que también examinó la asociación con la gravedad de la enfermedad, mostró que la concentración de anticuerpos neutralizantes no se correlacionó con la gravedad de COVID-19, lo que indica que las respuestas inmunitarias celulares también son importantes para resolver Infección por SARS-CoV-2.

Un informe sobre la evaluación inmunológica de pacientes con infecciones agudas por SARS-CoV-2 sintomáticas y asintomáticas encontró que los títulos de IgG eran mucho más altos en los individuos sintomáticos que en los asintomáticos (mediana de la relación señal-corte 20 · 5 [IQR 5 · 8–38 · 2] vs 3 · 4 [1 · 6–10 · 7]; p = 0 · 005) en las 3-4 semanas posteriores a la exposición al SARS-CoV-2.

En la fase de convalecencia (es decir, 8 semanas después del alta hospitalaria), los títulos de IgG en los individuos sintomáticos permanecieron significativamente más altos que los de los asintomáticos (p = 0,002). En particular, los títulos de IgG disminuyeron durante la fase de convalecencia en 30 (97%) de los 31 individuos sintomáticos y en 28 (93%) de los 30 individuos asintomáticos, con cuatro (13%) individuos sintomáticos y 12 (40%) individuos asintomáticos convirtiéndose en IgG seronegativo en los 2-3 meses siguientes a la infección.

Otros estudios de COVID-19 han informado resultados similares que indican que las respuestas de anticuerpos después de la infección por SARS-CoV-2 tienen una duración corta (p. Ej., 3 a 4 meses).

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Un estudio de Islandia informó que 1107 (91,1%) de 1215 individuos que dieron positivo para SARS-CoV-2 por PCR permanecieron seropositivos 4 meses después del diagnóstico, sin reducción en los títulos de anticuerpos.

Se necesitan estudios longitudinales adicionales para comprender mejor la dinámica de los anticuerpos inducidos por el SARS-CoV-2 en las poblaciones y el papel que estos anticuerpos tienen en el riesgo y la gravedad de COVID-19. Este conocimiento es relevante para el diagnóstico temprano de pacientes con COVID-19 y para examinar la incidencia de infecciones (clínicas y subclínicas) en diferentes poblaciones.

Es importante comprender si otros factores (p. Ej., Edad, raza, etnia, sexo, índice de masa corporal y tabaquismo) pueden influir en las respuestas serológicas e inmunitarias durante la infección por SARS-CoV-2 y de qué manera. En una cohorte de 20 pacientes con COVID-19, las respuestas de IgG específicas de S1 fueron significativamente más altas en mujeres mayores (> 40 años) que en mujeres más jóvenes (<40 años) y hombres, lo que implica que las mujeres mayores podrían desarrollar respuestas de anticuerpos con mayor eficacia que hacer otros grupos.

En 149 individuos convalecientes, sin embargo, los hombres tenían títulos de IgG neutralizantes anti-RBD y anti-glicoproteína de pico significativamente más altos que las mujeres.

También se han encontrado respuestas de anticuerpos específicos del sexo contra el SARS-CoV-2 en la población islandesa,

y un pequeño estudio ha mostrado diferencias específicas por sexo en las respuestas innatas, de anticuerpos y de células T a la infección por SARS-CoV-2.

Con respecto a la edad, los pacientes mayores (60-85 años) y de mediana edad (40-59 años) tenían títulos significativamente más altos de anticuerpos neutralizantes del SARS-CoV-2 que los pacientes más jóvenes (15-39 años).

Dos estudios han identificado mutaciones genéticas congénitas que alteran las respuestas al interferón tipo I

y la producción impulsada genéticamente de autoanticuerpos que bloquean la función del interferón tipo I

como factores de riesgo de COVID-19 grave. Estos hallazgos sugieren que esta respuesta inmune innata tiene un papel importante en la protección contra la infección por SARS-CoV-2 y proporcionan una explicación potencial para la amplia variedad de fenotipos de enfermedades clínicas.

Se estima que la mitigación eficaz de la transmisión del SARS-CoV-2 comenzará una vez que la inmunidad colectiva alcance y se mantenga en el 70%.

No hay inmunidad preexistente al SARS-CoV-2 en la población, excepto a través de reactividad cruzada (antígenos o epítopos virales compartidos) con otros coronavirus. Se desconoce si la inmunidad preexistente a los coronavirus estacionales humanos comunes podría ofrecer algún grado de protección cruzada. Claramente, una vacuna eficaz y segura para COVID-19 sería una forma ideal de lograr la inmunidad colectiva.

Será fundamental comprender la cinética, la durabilidad y el grado de protección frente a las respuestas de anticuerpos inducidas por la vacuna. Se desconocen los correlatos inmunológicos de la protección contra el SARS-CoV-2, y aún no se han identificado definitivamente las funciones de los anticuerpos específicos (y las células T) en la eliminación de la infección en humanos. Los datos de estudios de macacos rhesus infectados con SARS-CoV-2 han demostrado el papel protector de los anticuerpos neutralizantes frente a la exposición viral; sin embargo, este papel no se ha establecido en humanos.

En esta etapa, el desarrollo clínico y la evaluación de las vacunas contra el SARS-CoV-2 se verían considerablemente facilitados por la identificación de un correlato de la protección inducida por la vacuna.

Los informes iniciales sobre inmunidad celular al SARS-CoV-2 han consistido en informes de casos con un pequeño número de pacientes,

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que han indicado que la proporción de linfocitos T CD38 ⁺ , HLA-DR ⁺ (tanto CD4 + como CD8 +) aumenta durante los primeros 7 a 10 días de los síntomas de COVID-19 y comienza a regresar a la línea de base alrededor del día 20. SARS-CoV-2 -Las células T específicas expresan perforina 1 y granzimas tras la reestimulación in vitro con antígenos virales. En algunos informes, pero no en otros, el aumento de la proporción de células T específicas del SARS-CoV-2 parecía correlacionarse con la gravedad de la enfermedad;

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este hallazgo representa una importante pregunta sin respuesta que podría afectar el desarrollo de vacunas. Las enfermedades graves también se han relacionado con una mayor reducción en los recuentos de células T CD4 ⁺ y CD8 ⁺ periféricas en comparación con las enfermedades no graves, lo que sugiere un vínculo entre la gravedad de la enfermedad y el tamaño de la respuesta inmunitaria celular; sin embargo, se necesitan estudios más amplios para respaldar aún más una correlación.

Braun y colegas

evaluaron las respuestas de las células T a los péptidos derivados de la glicoproteína de pico del SARS-CoV-2 utilizando la expresión de marcadores de activación (receptor del ligando 4-1BB y CD40-L) para identificar células T CD4 ⁺ específicas de epítopo . Las células T activadas HLA-DR ⁺ y CD38 ⁺ específicas de la glicoproteína de pico fueron detectables en 15 (83%) de 18 pacientes con COVID-19.

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En particular, Braun y colegas

identificaron células T reactivas a la glucoproteína de pico en 24 (35%) de 68 participantes sanos que no habían dado positivo por COVID-19. Se desconoce el papel de estas células reactivas al SARS-CoV-2 preexistentes en COVID-19, pero Braun y sus colegas

se especuló que la presencia y ausencia de estas células podría contribuir a las diferentes manifestaciones clínicas del COVID-19.

Grifoni y colegas

utilizó algoritmos de predicción de HLA y megapools de péptidos para identificar células T específicas de SARS-CoV-2 en diez pacientes con COVID-19 y 11 participantes de control sanos y no expuestos. Se detectaron respuestas de células T CD4 ⁺ específicas de virus en siete (70%) pacientes con COVID-19 y respuestas de células T CD8 ⁺ específicas de virus en los diez pacientes con COVID-19, lo que indica además que la mayoría de las personas pueden desarrollar Respuestas de las células T al SARS-CoV-2. El reconocimiento de los antígenos del SARS-CoV-2 por las células T preexistentes y con reactividad cruzada creadas durante una infección previa con coronavirus humanos también podría contribuir a la presencia frecuente de células T reactivas al SARS-CoV-2 en pacientes con COVID-19. El CD4 ⁺La respuesta de las células T consistió predominantemente en células T-helper-1 (Th1), caracterizadas por altas concentraciones de secreción de IFNγ y una propensión a la glicoproteína de pico estructural, la proteína de membrana y la proteína de la nucleocápsida (en ese orden), aunque no También se dirigieron proteínas estructurales (es decir, nsp3, nsp4 y ORF8). Las respuestas de células T CD8 ⁺ específicas para SARS-CoV-2 produjeron IFNγ y factor de necrosis tumoral (TNF) α, que también refleja una respuesta sesgada hacia las células Th1. El patrón de inmunodominancia difería de la respuesta de las células Th, pero el patrón también mostró una preferencia por las proteínas estructurales sobre las proteínas no estructurales (en orden de preferencia: glicoproteína de pico, proteína de membrana, nsp6, nucleocápside, ORF8 y ORF3a; figura 3 ). Los donantes no expuestos también tenían CD4 ⁺Las células T (seis [60%] de diez) y las células T CD8 ⁺ (cuatro [36%] de 11) reactivas a los péptidos del SARS-CoV-2, lo que sugiere que la reactividad cruzada de las células T podría ser común. Peng y colegas

evaluaron las respuestas de las células T en 42 pacientes que se habían recuperado de COVID-19 y 19 controles no expuestos utilizando una estrategia de grupo de péptidos superpuestos que cubría cada proteína viral, excepto ORF1. Peng y colegas

También señaló que tanto la célula T CD4 ⁺ como la CD8 ⁺Las respuestas de las células T se inclinaron principalmente hacia las células Th1, con la producción de IFNγ, IL-2 y TNFα, y se encontró que la glicoproteína de pico era inmunodominante. En ambos estudios, la fuerza y ​​la amplitud de la respuesta inmune aumentó en pacientes con enfermedad grave en comparación con pacientes con enfermedad leve, y hubo una considerable variabilidad interindividual en la respuesta; sin embargo, algunos péptidos se dirigieron más comúnmente que otros. Una evaluación más profunda de las respuestas de las células T en 203 pacientes con COVID-19 encontró que las células T específicas del virus mostraban un fenotipo citotóxico activado durante la infección aguda, mientras que las células T específicas del virus evaluadas durante la fase de convalecencia tenían un fenotipo de memoria. y eran polifuncionales, con células T CD4 ⁺ y CD8 ⁺ Células T que expresan IFNγ, IL-2 y TNFα.

En particular, las respuestas de las células T fueron detectables en individuos que se recuperaban de COVID-19 leve que no tenían respuestas de anticuerpos detectables al SARS-CoV-2.

En el primer informe de una vacuna contra el SARS-CoV-2 (una vacuna del vector del serotipo 5 de adenovirus que expresa la glicoproteína de pico) en humanos, las respuestas de las células T en los 108 receptores de la vacuna se midieron mediante un inmunospot ligado a enzimas IFNγ y una citocina intracelular tinción después de la estimulación con péptidos de glicoproteína de pico superpuestos.

Las respuestas de las células T de las células T CD4 ^{+ y} las células T CD8 ⁺ fueron detectables 14 y 28 días después de la vacunación. Las células T que respondieron también produjeron IL-2, TNFα o ambos. Las células T CD4 ⁺ tenían más probabilidades de ser polifuncionales que las células T CD8 ⁺ . Las respuestas de las células T antes de la vacunación a la glicoproteína de pico del SARS-CoV-2 fueron mínimas o inexistentes en todos los pacientes, lo que sugiere que esta población no tenía inmunidad de células T con reactividad cruzada. El grado de reactividad cruzada entre las respuestas de las células T al SARS-CoV-1 y al SARS-CoV-2 aún está por verse.

Las respuestas de las células auxiliares foliculares T (Tfh) son cruciales para el desarrollo de una inmunidad humoral sólida mediante la formación de centros germinales y la provisión de coestimulación (p. Ej., Interacciones CD40-CD40-L) y citocinas (p. Ej., IL-21) para Células B.

Un estudio post-mortem de individuos que murieron de COVID-19 encontró una ausencia de centros germinales y una ausencia de células Tfh BCL-6 ⁺ ,

lo que sugiere que la activación inadecuada de la respuesta de Tfh es un posible mecanismo para el déficit en las respuestas de anticuerpos duraderas al SARS-CoV-2. Sin embargo, un estudio de secuenciación de ARN unicelular de la respuesta de las células T CD4 ⁺ al SARS-CoV-2 encontró una mayor proporción de células Tfh en pacientes con enfermedad grave en comparación con pacientes con enfermedad leve.

Los autores informaron que los grupos de células enriquecidos en células T CD4 ⁺ específicas del SARS-CoV-2 expresaban genes Tfh canónicos (p. Ej., CXCL13, IL21 y BTLA ), lo que indica que la infección por el SARS-CoV-2 conduce a la producción de células Tfh. . Los factores de riesgo de COVID-19 grave también están asociados con un mayor número de células T-helper-17 (Th17),

y hay evidencia de que las células Th17 que se acumulan en los pulmones pueden contribuir a la inflamación excesiva que se observa en COVID-19.

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Varios informes preliminares han encontrado una reducción estadísticamente significativa en los recuentos de células T en pacientes con COVID-19,

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con estudios adicionales que informan sobre el agotamiento funcional de las células T restantes.

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Sin embargo, los estudios mencionados anteriormente que examinaron las respuestas inmunitarias celulares específicas de SARS-CoV-2 no informaron hallazgos similares, aunque las respuestas de las células T CD4 ⁺ son claramente más sólidas que las respuestas de las células T CD8 ⁺ . Posiblemente, las diferencias en el momento del estudio (p. Ej., Durante la enfermedad aguda frente a durante la fase de convalecencia), las distintas definiciones de enfermedad leve y grave y otros factores contribuyeron a los resultados contradictorios.

Un informe de Laing y colegas

buscó identificar una firma inmune en pacientes con COVID-19 que pudiera usarse para guiar la atención y el tratamiento clínicos. Además del desarrollo de respuestas inmunes humorales y mediadas por células específicas al SARS-CoV-2, los autores encontraron varias características adicionales que podían distinguir entre los pacientes con COVID-19 y los pacientes que se habían recuperado del COVID-19 y los pacientes no expuestos. control S. Estas características en pacientes con COVID-19 incluyeron la regulación positiva de IL-6, IL-8, IL-10 y quimiocina 10 con motivo CXC; células T de ciclo rápido que expresan marcadores de agotamiento (PD-1 y HAVcr-2); el agotamiento de las células αβT y las células γδT; disminución de las células B efectoras naturales y CD5 ⁺ ; aumento del número de neutrófilos; y un cambio en la frecuencia de CD11 ⁺ frente a CD11 ^–células dendríticas mieloides. Un examen más detallado de estas alteraciones podría proporcionar información sobre la presentación de la enfermedad. Las terapias dirigidas para revertir o minimizar estos cambios (p. Ej., Supresión de la producción de citocinas inflamatorias) también podrían proporcionar un beneficio clínico.

En general, los datos actuales muestran que las respuestas de células T CD4 ⁺ y células T CD8 ⁺ ocurren en la mayoría de los pacientes infectados por SARS-CoV-2 dentro de 1 a 2 semanas después del inicio de los síntomas y producen principalmente citocinas Th1. La frecuencia de células T CD4 ⁺ dirigidas a la glicoproteína de pico se correlaciona con los títulos de anticuerpos neutralizantes,

lo que sugiere que la respuesta de las células T también podría variar entre individuos con diferentes grados de gravedad de la enfermedad. Dos pequeños estudios

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También han sugerido que algunos individuos expuestos al SARS-CoV-2 desarrollan respuestas de memoria de células T específicas en ausencia de anticuerpos específicos, lo que indica que el SARS-CoV-2 podría inducir la inmunidad celular en ausencia de respuestas inmunes humorales. La contribución de la inmunidad celular a la protección contra COVID-19 no está clara actualmente; sin embargo, probablemente será óptima una respuesta inmune equilibrada que consista en títulos altos de anticuerpos neutralizantes y células T con sesgo Th1. El papel de las respuestas de las células T CD8 ⁺ en la protección contra COVID-19 tampoco está claro, con algunas pruebas que sugieren que las respuestas de las células T CD8 ⁺ son más fuertes en pacientes con enfermedad leve que en pacientes con enfermedad grave.

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Será necesario realizar más investigaciones sobre la respuesta inmune celular a las vacunas SARS-CoV-2 y COVID-19 para probar esta hipótesis. Algunos de los ensayos de fase 1/2 de las vacunas COVID-19, pero no todos, examinaron la inmunidad celular; por lo tanto, esta hipótesis no puede responderse completamente.

Las vacunas contra el SARS-CoV-2 que provocan respuestas inmunitarias protectoras son cruciales para la prevención y mitigación de la morbilidad y la mortalidad causadas por la infección por el SARS-CoV-2. El conocimiento actual sugiere que una respuesta inmune celular equilibrada humoral y dirigida por Th1 podría ser importante para la protección contra COVID-19 y para evitar la enfermedad potenciada por la vacuna.

Se están desarrollando y probando varias vacunas candidatas, incluidas las vacunas de ácido nucleico, las vacunas de virus inactivado, las vacunas vivas atenuadas, las vacunas de subunidades de proteínas o péptidos y las vacunas de vectores virales ( tabla ). Cada enfoque tiene ventajas y desventajas, que se han revisado en otra parte.

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Todos los candidatos a la cabeza de serie se administran por vía intramuscular; por lo tanto, la atención se centra en evaluar las respuestas inmunitarias en la sangre en lugar de las de las superficies mucosas. No debe descartarse el papel de la inmunidad de las mucosas y se están investigando varias formulaciones de vacunas intranasales.

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Para agosto de 2020, se habían iniciado múltiples ensayos clínicos de vacunas de fase 3, cada uno con decenas de miles de participantes, en varias ubicaciones geográficas (p. Ej., EE. UU., Reino Unido, Emiratos Árabes Unidos, Marruecos, Argentina, Perú, Brasil, Indonesia, Rusia, China y Sudáfrica). Se espera que los resultados provisionales de estos ensayos estén disponibles a fines de 2020 y proporcionarán una primera indicación de la eficacia y seguridad de las vacunas COVID-19. En particular, algunos ensayos de fase 3 están diseñados y tienen poder estadístico en torno al resultado primario de prevenir el COVID-19 grave. Este diseño podría resultar problemático en términos de un número suficiente de participantes. En los EE. UU., La Administración de Alimentos y Medicamentos ha publicado una guía que establece que una vacuna COVID-19 debería proteger al menos al 50% de las personas vacunadas para que se considere eficaz.

Además, el establecimiento de la seguridad tendrá un poder estadístico limitado en la mayoría de los ensayos, en particular para los eventos adversos poco frecuentes. En particular, pocos ensayos incluyen a personas menores de 18 años y es probable que inscriban un número suficientemente grande de personas mayores de 55 años (en particular, aquellas en situaciones de convivencia en grupo), y todos los ensayos actualmente excluyen a mujeres embarazadas. Se han identificado muchas mutaciones de SARS-CoV-2;

por lo tanto, el desarrollo de la vacuna podría verse obstaculizado si el virus luego evade la inmunidad a la glicoproteína de pico utilizada para construir la vacuna, el llamado talón de Aquiles de las vacunas COVID-19.

Ahora revisamos los candidatos a vacunas que se encuentran actualmente en ensayos de fase 3.

La respuesta de los anticuerpos es un componente importante de la inmunidad protectora durante la infección por SARS-CoV-2.

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En la mejora dependiente de anticuerpos, los anticuerpos heterotípicos (no neutralizantes) podrían tener el potencial de facilitar la entrada viral en las células a través de interacciones con los receptores Fc o el complemento. Incluso en ausencia de replicación viral activa en las células inmunes, este proceso podría conducir a la activación de macrófagos, monocitos y células B, y a la producción de IL-6, TNFα e IL-10.

Se han notificado casos de potenciación dependiente de anticuerpos inducida por vacunas después del uso de vacunas inactivadas con formalina contra el virus sincitial respiratorio y el sarampión, y después del uso de una vacuna contra el virus del dengue.

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Por lo tanto, han surgido preocupaciones con respecto al potencial de mejora dependiente de anticuerpos en individuos que están infectados con SARS-CoV-2 después de la vacunación con una vacuna candidata COVID-19.

El riesgo potencial de potenciación dependiente de anticuerpos mediada por receptores Fc podría incrementarse con mutaciones en la glucoproteína pico del SARS-CoV-2, lo que podría debilitar la respuesta primaria de anticuerpos del huésped. La infección por monocitos, macrófagos y células B puede ocurrir en numerosos tejidos como resultado de complejos virus-anticuerpo subsecuentemente inestables, lo que lleva a una apoptosis extensa de las células inmunes y la producción de citocinas inflamatorias.

Hubo evidencia de enfermedad potenciada por la vacuna después de la administración de la vacuna SARS-CoV-1 en modelos animales desafiados posteriormente.

Yang y colegas

planteó la hipótesis de que el mecanismo molecular de mejora podría implicar la interacción de anticuerpos con epítopos conformacionales en el dominio de unión a ACE2. Un estudio de la infección de macrófagos humanos dependiente de anticuerpos por SARS-CoV-1 ha demostrado el papel de la IgG anti-glicoproteína espiga en la infección de células inmunes y que la mejora dependiente de anticuerpos se desencadena por las vías de señalización de los receptores FcγRII.

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Aunque la exposición previa al SARS-CoV-2 podría tener un papel en la mejora dependiente de anticuerpos, las vacunas candidatas al SARS-CoV-2 administradas a animales pequeños y primates no humanos produjeron protección mediada por anticuerpos sin signos de lesión pulmonar aguda e inmunopatología, como se observó después de la vacunación contra el SARS-CoV-1 en modelos animales.

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La mejora dependiente de anticuerpos plantea un obstáculo teórico para el desarrollo de vacunas y se está evaluando cuidadosamente.

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La medida en que los anticuerpos preexistentes contra el SARS-CoV-2 (y potencialmente contra el SARS-CoV-1) podrían contribuir a la mejora dependiente de anticuerpos y la gravedad de la enfermedad sigue siendo cuestionada;

sin embargo, no se ha encontrado evidencia de una mejora dependiente de anticuerpos en modelos animales o en humanos en ensayos clínicos de fase 3.

Queda mucho por aprender con respecto a la inmunidad al coronavirus en general y la inmunidad al SARS-CoV-2 en particular, incluida la inmunidad protectora inducida por las vacunas y el mantenimiento de la inmunidad contra este virus. Además, probablemente se necesitarán múltiples tipos de vacunas en diferentes poblaciones (p. Ej., Lactantes inmaduros inmunes, niños, mujeres embarazadas, individuos inmunodeprimidos e individuos inmunosenescentes de 65 años o más). Además de la respuesta inmune adaptativa, hay algunos datos que sugieren que la inmunidad innata entrenada también podría tener un papel en la protección contra COVID-19.

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Múltiples ensayos clínicos (p. Ej., NCT04327206 , NCT04328441 , NCT04414267 y NCT04417335) están examinando si vacunas no relacionadas, como la vacuna contra el sarampión, las paperas y la rubéola y la vacuna contra el bacilo de Calmette-Guérin, pueden provocar una inmunidad innata entrenada y conferir protección contra COVID-19. Es fundamental que la investigación se centre en comprender los factores genéticos de la infección y la inmunidad humoral y celular inducida por la vacuna contra el SARS-CoV-2, definiendo objetivos detallados de las respuestas inmunitarias humorales y celulares a nivel de epítopo, caracterizando el receptor de células B y T -repertorio de receptores de células provocados por infección o vacunación, y que establecen la durabilidad a largo plazo y el mantenimiento de la inmunidad protectora después de la infección o vacunación. También se debe definir una vía regulatoria segura que conduzca a la obtención de licencias para el uso de estas vacunas en niños, mujeres embarazadas, personas inmunodeprimidas y residentes de hogares de ancianos.

Hasta el 5 de octubre de 2020, no se han realizado tales estudios, pero el Reino Unido está considerando iniciar dichos ensayos a principios de 2021.