Tres revisiones Cochrane que se centran en la prevención de la influenza en adultos sanos, niños sanos y ancianos son revisiones de larga duración bajo el mismo equipo de autores principales. El protocolo de la revisión más antigua se publicó por primera vez hace 20 años.
A lo largo de los años, las revisiones han ido acumulando pruebas que conducen a una estabilidad cada vez mayor en sus conclusiones. ‘Estable’ es una bandera de publicación que generalmente indica que es poco probable que los resultados cambien con la inclusión de nuevos estudios, tal es la certeza de los resultados. Las revisiones de la vacuna contra la influenza nos presentan una situación en parte diferente. Los lectores notarán resultados importantes en los que tenemos poca o ninguna información. También pueden ver que para algunas medidas de influenza y ‘enfermedades similares a la influenza’ (ILI), tenemos evidencia de certeza baja. Hemos llegado a un punto en el que la evidencia no muestra nada diferente a lo que ha hecho durante varios años. Sabemos con diversos grados de certeza acerca de los efectos de la vacunación sobre la influenza y las ETI, pero persiste la brecha en nuestra comprensión de cómo las vacunas afectan las consecuencias de la influenza. Para cada revisión, el impacto de los estudios individuales se documenta en la tabla resumen 1 «Estudios incluidos en las diversas versiones de esta revisión y su impacto en nuestras conclusiones». Este mes aparecen tres reseñas en su último formato actualizado y estabilizado. 1,2,3 Si bien no creemos que la actualización periódica complete el panorama, nuestra decisión de estabilizarnos es condicional. Las tres revisiones no se actualizarán nuevamente a menos que se cumplan ciertos criterios.
Primero, está disponible un nuevo ensayo que cumple con los criterios de inclusión. Recientemente se han realizado pocos ensayos de interés, ya que algunos consideran que la comparación con un control inactivo no es ética. En los ancianos, la última prueba completada data de hace casi dos décadas. Nuestras búsquedas no han podido encontrar ensayos relevantes en curso.
Una segunda condición es la introducción de una nueva generación de vacunas, basada en nueva tecnología. Esto es posible dado que se están desarrollando varias tecnologías nuevas, como las vacunas que contienen fragmentos del antígeno de hemaglutinina «tallo» en la superficie viral (las denominadas vacunas específicas de tallo). 4
La tercera condición es más compleja: el desarrollo y la prueba de un nuevo paradigma causal para las ETI y la influenza. Actualmente, se necesita una maquinaria mundial masiva para producir nuevas vacunas cada año para abordar los cambios antigénicos virales y para abordar la escasa persistencia de la respuesta de anticuerpos en los individuos. Sin embargo, los programas de selección y producción de vacunaciones se basan en supuestos etiológicos que no son explicativos ni predictivos, como se muestra en nuestras revisiones. En general, el conjunto de datos más grande que se ha acumulado hasta la fecha proviene de ensayos realizados en la población con menos probabilidades de beneficiarse de las vacunas pero con más probabilidades de producir inmunidad: adultos sanos. En los ensayos con adultos sanos, una respuesta serológica alta se corresponde con un efecto clínico muy pequeño (71 adultos sanos deben vacunarse para evitar que uno de ellos experimente la influenza). Este débil efecto no puede explicarse simplemente por la falta de coincidencia de los antígenos de la vacuna con los del virus salvaje. Se observa un efecto mayor en los niños mayores de dos años (es necesario vacunar a cinco niños para prevenir un caso de influenza, aunque existe una gran incertidumbre en torno a estas estimaciones). Hay poca evidencia sobre la prevención de complicaciones, transmisión o ausencias laborales. Otras revisiones han sacado conclusiones similares.5
Durante la estabilización, actualizamos la evidencia aleatorizada, pero por primera vez hemos decidido no actualizar la gran base de evidencia observacional. El conjunto de datos de observación todavía aparece en las revisiones, pero solo como un registro histórico de versiones anteriores. Los estudios observacionales se incluyeron en las revisiones hace más de una década con la esperanza de que pudieran proporcionar datos de daños raros y a largo plazo y mejorar la validez externa de la evidencia del ensayo. Resultó ser de tan baja calidad que sus conclusiones no fueron concluyentes o poco fiables. El ejemplo más importante es el estudio de casos negativos para evaluar la efectividad de la vacuna contra la influenza post hoc.(es decir, después de una temporada de influenza) mediante la recopilación de datos de un programa de vigilancia. Este diseño de estudio, que es similar a un estudio de casos y controles, selecciona los casos de influenza (casos de ILI que dieron positivo para influenza) y controles (casos de ILI que dieron negativo) y calcula la razón de probabilidades (OR) relevante de exposición a la vacuna de esa temporada. Una estimación de la eficacia de la vacuna se deriva de este OR utilizando una fórmula estándar (eficacia de la vacuna = 1 – OR%). Sin embargo, a pesar de su popularidad institucional, 6,7Los diseños de casos negativos tienen una importancia limitada para la salud pública porque el diseño no prueba la eficacia de campo, sino más bien la eficacia de laboratorio de la vacuna (la capacidad de la vacuna para generar un resultado negativo de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)). Tanto los casos como los controles son sintomáticos, por lo que cualquier prevención se centra únicamente en la negatividad de la PCR. Además, no se pueden derivar medidas absolutas de efecto útiles para la salud pública (como la reducción absoluta del riesgo (ARR) y su número recíproco necesario para vacunar para prevenir un caso (NNV)) porque las tasas de fondo de infección y la circulación viral no son parte del cálculo de las estimaciones de efecto. También hay problemas con las suposiciones matemáticas realizadas en este diseño (para más detalles, consulte las revisiones). Los estudios de casos negativos son una ilustración del enfoque estrecho y retrospectivo de los virus de la influenza a expensas de la ILI general, el grupo de enfermedades de interés para los pacientes y sus médicos. El cálculo retrospectivo de estimaciones relativas de la eficacia del laboratorio puede ser de interés para decisiones futuras sobre la composición de las vacunas, pero su relevancia para las decisiones diarias parece cuestionable.
La suposición subyacente de que la vacunación contra la influenza no afecta el riesgo de no influenza se contradice con un informe reciente del seguimiento de un ensayo de Cowling et al. 8 En 115 participantes, aquellos que recibieron vacunas trivalentes contra la influenza tuvieron un mayor riesgo de infección respiratoria aguda asociada con infección confirmada por virus respiratorios no influenza (RR, 4,40; IC del 95%, 1,31-14,8) en comparación con los que recibieron placebo. Los agentes fueron principalmente rinovirus y coxsackie / echovirus; Los episodios de ILI ocurrieron poco después de un pico de actividad de influenza.
El registro anual actual de posibles vacunas contra la influenza se basa en su capacidad para desencadenar una buena respuesta de anticuerpos. Pero las respuestas de anticuerpos son malos predictores de la protección de campo. Este es otro ejemplo del uso de resultados sustitutos en biomedicina, donde los efectos sobre los resultados clínicamente importantes siguen sin medirse o demostrarse a partir de ensayos aleatorizados: complicaciones y muerte por influenza.
La respuesta simple es que no entendemos cuál es el objetivo. ¿Cuál es la amenaza de la influenza y qué podemos esperar de las vacunas?
El Programa Global de Influenza (GIP) de la OMS, con su columna vertebral, el Sistema Global de Vigilancia y Respuesta a la Influenza (GISRS) es una red compleja de 143 centros de referencia nacionales y laboratorios especializados en 113 estados que llevan a cabo la vigilancia de los virus de influenza circulantes. El GISRS se diseñó y desarrolló para guiar la producción anual de vacunas contra la influenza y el énfasis está principalmente en los virus de la influenza, sus variantes y cepas emergentes.
Sin embargo, no existe un sistema confiable para monitorear y cuantificar la epidemiología y el impacto de las ETI, el síndrome que se presenta clínicamente. Pocos estados producen datos confiables sobre el número de contactos médicos o casos hospitalizados debido a ILI, y ninguno relaciona estos datos con la proporción de ILI causada por la influenza. No sabemos con certeza cuál es el impacto de las ILI, ni el impacto de la proporción de ILI causadas por la influenza. Los estudios prospectivos que asignan positividad a las puntuaciones de virus que probablemente causan ILI son raros, ya que el interés se centra en la influenza. La cifra estándar citada de 36.000 muertes anuales en los EE. UU. Se basa en la categoría de “muertes respiratorias y circulatorias” que incluye todos los tipos de neumonía, incluidas las secundarias a la ingestión de meconio o las causas bacterianas. Más recientemente, Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE. UU. han propuesto estimaciones de impacto que oscilan entre 3000 y 49000 muertes anuales. Cuando se cuentan los certificados de defunción reales, las muertes por influenza en promedioson poco más de 1.000 anuales . Por lo tanto, se desconoce la amenaza real (pero es probable que sea pequeña) y también lo es la estimación del impacto de la vacunación.
La incertidumbre sobre la etiología de las ETI, su naturaleza caprichosa y la débil correlación entre inmunidad y protección, apuntan a posibles factores causales o concurrentes en la génesis tanto de las ETI como de la influenza. En otras palabras, la positividad del virus puede ser solo uno de los factores necesarios para que se manifieste un caso de influenza o ILI.
Esperamos ver si alguien tiene el interés o el coraje de desarrollar formas efectivas de controlar los síndromes virales de las vías respiratorias superiores. Mientras tanto, nuestras revisiones seguirán siendo un testimonio del fracaso científico de la industria y los gobiernos para abordar los resultados clínicos más importantes para los pacientes.
Tom Jefferson
Tutor asociado sénior de la
Universidad de Oxford y Centro de Medicina basada en la evidencia
Oxford OX2 6GG
Alessandro Rivetti
Dipartimento di Prevenzione – S.Pre.SAL, ASL CN2 Alba Bra, Alba, Italia
Vittorio Demicheli
Cochrane ARI Group
Tom Jefferson es tutor asociado senior en la Universidad de Oxford y Centro de Medicina Basada en Evidencia. Él y sus coautores son autores y colaboradores de Cochrane desde hace mucho tiempo. En esta publicación, han compartido su interpretación personal de los hallazgos y la relevancia de tres revisiones Cochrane recientemente actualizadas sobre la efectividad de las vacunas contra la influenza en varias poblaciones. Tenga en cuenta también el descargo de responsabilidad estándar para todas las publicaciones del Blog Cochrane en la parte inferior de esta página.
Expresiones de gratitud
Chris Del Mar, Peter Doshi y Mark Jones
Referencias
1. Demicheli V, Jefferson T, Ferroni E, Rivetti A, Di Pietrantonj C. Vacunas para prevenir la influenza en adultos sanos. Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas 2018, número 2. Art. No .: CD001269. DOI: 10.1002 / 14651858.CD001269.pub6.
2. Jefferson T, Rivetti A, Di Pietrantonj C, Demicheli V. Vacunas para prevenir la influenza en niños sanos. Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas 2018, número 2. Art. No .: CD004879. DOI: 10.1002 / 14651858.CD004879.pub5 .
3. Demicheli V, Jefferson T, Di Pietrantonj C, Ferroni E, Thorning S, Thomas RE, Rivetti A. Vacunas para prevenir la influenza en los ancianos. Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas 2018, número 2. Art. No .: CD004876. DOI: 10.1002 / 14651858.CD004876.pub4 .
4. Vacunación contra la influenza Treanor J.. New England Journal of Medicine 2016; 375 (13): 1261-8. [DOI: 10.1056 / NEJMcp1512870]
5. Osterholm MT, Kelley NS, Sommer A, Belongia EA. Eficacia y efectividad de las vacunas contra la influenza: una revisión sistemática y un metanálisis. Enfermedades Infecciosas Lancet 2012; 12 (1): 36-44.
6. Foppa IM, Haber M, Ferdinands JM, Shay DK. El diseño de prueba de caso negativo para estudios de la efectividad de la vacuna contra la influenza. Vacuna 2013; 31 (30): 3104-9.
7. Valenciano M, Ciancio BC, equipo de estudio I-MOVE. I-MOVE: una red europea para medir la efectividad de la vacuna contra la influenza. Eurosurveillance 2012; 17 (39): pii = 20281.
8. Cubierta B, Fang V, Nishiura H, Chan KH, Ng S, Ip DKM, et al. Mayor riesgo de infecciones por virus respiratorios no gripales asociadas con la recepción de la vacuna antigripal inactivada. Enfermedades infecciosas clínicas 2012; 54 (12): 1778–83.
Divulgar
TJ recibió una subvención del Instituto Nacional de Investigación en Salud del Reino Unido para una revisión Cochrane de inhibidores de neuraminidasa para la influenza. Además, TJ recibe regalías por sus libros publicados por Il Pensiero Scientifico Editore, Rome and Blackwells. TJ es entrevistado ocasionalmente por empresas de investigación de mercado sobre productos farmacéuticos de fase I o II. En 2011-13, TJ actuó como testigo experto en un litigio relacionado con el oseltamivir antiviral, en dos casos de litigio sobre posibles daños relacionados con la vacuna y en un caso laboral sobre vacunas contra la influenza en trabajadores de la salud en Canadá. Ha sido consultor de Roche (1997-99), GSK (2001-2), Sanofi-Synthelabo (2003) e IMS Health (2013). En 2014 fue contratado como asesor científico de un equipo legal que actuaba sobre oseltamivir. TJ tiene un posible conflicto de intereses económicos en el fármaco oseltamivir. En 2014-16, TJ fue miembro de tres consejos asesores de Boerhinger Ingelheim. Es titular de una subvención del Cochrane Methods Innovations Fund para desarrollar una guía sobre el uso de datos regulatorios en las revisiones Cochrane. TJ fue miembro de un comité de monitoreo de datos independiente para un ensayo clínico de Sanofi Pasteur sobre una vacuna contra la influenza. Entre 1994 y 2013, TJ fue el coordinador del Campo de Vacunas Cochrane. TJ es co-signatario de la denuncia del Centro Cochrane Nórdico a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) por mala administración en la EMA en relación con la investigación de los presuntos daños de las vacunas contra el VPH y las consiguientes quejas al Defensor del Pueblo Europeo.
Demicheli y Rivetti: ninguno.
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