A mediados de marzo de 2021, vacunación contra COVID-19 con la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) de Oxford – AstraZeneca se detuvo en varios países europeos debido a informes de eventos tromboembólicos en personas vacunadas.
Según la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), hasta el 10 de marzo de 2021 se habían notificado 30 casos de episodios tromboembólicos (predominantemente venosos) entre los aproximadamente 5 millones de receptores de la vacuna COVID-19 Oxford-AstraZeneca en el Espacio Económico Europeo.
Posteriormente, la EMA declaró que “el número de eventos tromboembólicos en personas vacunadas no es superior al número observado en la población general”.
Para informar la discusión en curso sobre la seguridad de la vacuna COVID-19 de Oxford-AstraZeneca, analizamos los datos de la población nacional de Dinamarca para estimar la incidencia natural de tromboembolismo venoso.
Según la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), hasta el 10 de marzo de 2021 se habían notificado 30 casos de episodios tromboembólicos (predominantemente venosos) entre los aproximadamente 5 millones de receptores de la vacuna COVID-19 Oxford-AstraZeneca en el Espacio Económico Europeo.
Posteriormente, la EMA declaró que “el número de eventos tromboembólicos en personas vacunadas no es superior al número observado en la población general”.
Para informar la discusión en curso sobre la seguridad de la vacuna COVID-19 de Oxford-AstraZeneca, analizamos los datos de la población nacional de Dinamarca para estimar la incidencia natural de tromboembolismo venoso.
Dinamarca tiene un sistema de atención médica universal respaldado por impuestos, en el que todos los contactos del hospital están registrados en el Registro Nacional de Pacientes de Dinamarca.
Utilizamos por primera vez el sistema de registro civil danéspara identificar a todos los daneses que tenían al menos 18 años entre el 1 de enero de 2010 y el 30 de noviembre de 2018. Utilizando datos del Registro Nacional de Pacientes de Dinamarca, identificamos todos los casos nuevos de tromboembolismo venoso en la población adulta general en este período (correspondiente al período de datos disponible). Nos centramos en el tromboembolismo venoso porque los eventos tromboembólicos notificados en relación con la vacuna Oxford-AstraZeneca COVID-19 para el 10 de marzo de 2021 eran predominantemente venosos, según los datos disponibles públicamente sobre EudraVigilance .
Seguimos a todas las personas desde el 1 de enero de 2010 o hasta que cumplieron 18 años (lo que ocurriera primero), hasta su primer incidente de tromboembolismo venoso (ver la definición a continuación), muerte, emigración o el 30 de noviembre de 2018. El 1 de enero de 2010 o su cumpleaños número 18 no se incluyeron en los análisis. El tromboembolismo venoso incidente se definió como el primer diagnóstico hospitalario primario o secundario o diagnóstico clínico ambulatorio de tromboembolismo venoso. Específicamente, se incluyeron los siguientes diagnósticos en la definición de resultado: trombosis venosa profunda (Clasificación Internacional de Enfermedades versión 10 [CIE-10]: I80.1-3), embolia pulmonar (CIE-10: I26), trombosis de la vena porta (CIE -10: I81), trombosis de la vena hepática (ICD-10: I82.0), tromboflebitis migrans (ICD-10: I82.1)Los diagnósticos de tromboembolismo venoso en el Registro Nacional de Pacientes de Dinamarca tienen un alto valor predictivo positivo documentado.
Utilizamos por primera vez el sistema de registro civil danéspara identificar a todos los daneses que tenían al menos 18 años entre el 1 de enero de 2010 y el 30 de noviembre de 2018. Utilizando datos del Registro Nacional de Pacientes de Dinamarca, identificamos todos los casos nuevos de tromboembolismo venoso en la población adulta general en este período (correspondiente al período de datos disponible). Nos centramos en el tromboembolismo venoso porque los eventos tromboembólicos notificados en relación con la vacuna Oxford-AstraZeneca COVID-19 para el 10 de marzo de 2021 eran predominantemente venosos, según los datos disponibles públicamente sobre EudraVigilance .
Seguimos a todas las personas desde el 1 de enero de 2010 o hasta que cumplieron 18 años (lo que ocurriera primero), hasta su primer incidente de tromboembolismo venoso (ver la definición a continuación), muerte, emigración o el 30 de noviembre de 2018. El 1 de enero de 2010 o su cumpleaños número 18 no se incluyeron en los análisis. El tromboembolismo venoso incidente se definió como el primer diagnóstico hospitalario primario o secundario o diagnóstico clínico ambulatorio de tromboembolismo venoso. Específicamente, se incluyeron los siguientes diagnósticos en la definición de resultado: trombosis venosa profunda (Clasificación Internacional de Enfermedades versión 10 [CIE-10]: I80.1-3), embolia pulmonar (CIE-10: I26), trombosis de la vena porta (CIE -10: I81), trombosis de la vena hepática (ICD-10: I82.0), tromboflebitis migrans (ICD-10: I82.1)Los diagnósticos de tromboembolismo venoso en el Registro Nacional de Pacientes de Dinamarca tienen un alto valor predictivo positivo documentado.
Luego calculamos las tasas de incidencia de tromboembolismo venoso (cualquiera de los diagnósticos enumerados anteriormente) para todos los adultos daneses (de 18 años o más censurados en el cumpleaños número 100), así como para los daneses de 18 a 64 años. El grupo de edad de 18 a 64 años representa el grupo de edad en el que la vacuna Oxford-AstraZeneca COVID-19, debido a las percepciones iniciales de evidencia limitada sobre su eficacia entre las personas de 65 años o más, se ha utilizado predominantemente en la mayoría de los países europeos. con la excepción del Reino Unido, donde la vacuna también se ha administrado a personas de 65 años o más desde el principio.
Repetimos el análisis restringiendo los resultados a la trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar, ya que representan más del 95% de todos los diagnósticos, y se estratificaron por sexo. Todas las tasas de incidencia se calcularon dividiendo el número de tromboembolismos venosos incidentes durante el seguimiento por la suma de años-persona durante el seguimiento y se informaron por 1000 años-persona. Posteriormente, utilizando estas tasas de incidencia de tromboembolismo venoso, estimamos el número de casos que cabría esperar en el transcurso de 1 semana y 1 mes, respectivamente, en una población del mismo tamaño que la que había recibido Oxford-AstraZeneca COVID-19. vacuna en Europa antes del 10 de marzo de 2021. Esto se hizo reescalando las tasas de incidencia al nivel semanal (7 días) y mensual (30 · 5 días) por individuo, y multiplicándolos por 5 millones.
La población de estudio de 18 a 99 años incluyó a 4 915 426 personas, con un tiempo de seguimiento total de 38 449 703 personas-año. La población de estudio de 18 a 64 años incluyó a 3 963 153 personas, con un tiempo de seguimiento total de 29 537 310 personas-año. En el apéndice se proporcionan números equivalentes estratificados por sexos.
El número de eventos tromboembólicos venosos, así como las tasas de incidencia en la población danesa en el período de 2010 a noviembre de 2018 también se proporcionan en el apéndice. La tasa de incidencia por 1000 personas-año fue 1 · 76 (95% CI 1 · 75–1 · 78) para tromboembolismo venoso entre los daneses de 18 a 99 años, y 0 · 95 (0 · 94–0 · 96) entre los daneses de 18 a 64 años. Cuando se restringe a la trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, la tasa de incidencia por 1000 personas-año fue 1 · 70 (IC 95% 1 · 68-1 · 71) entre los daneses de 18 a 99 años y 0 · 91 (0 · 89– 0 · 92) para las personas de 18 a 64 años. Los resultados fueron consistentes para mujeres y hombres ( apéndice ).
En una población de 5 millones de personas (es decir, el tamaño coincide con el número aproximado de personas que han recibido la vacuna COVID-19 Oxford-AstraZeneca en Europa antes del 10 de marzo de 2021, esta incidencia correspondería a aproximadamente 169 casos esperados de tromboembolismo venoso por semana, o 736 casos esperados por mes (si se basa en la tasa de incidencia entre los daneses de 18 a 99 años de edad). De manera similar, si se calcula sobre la base de la tasa de incidencia entre los daneses de 18 a 64 años, cabría esperar 91 casos de tromboembolismo venoso por semana, o 398 casos por mes.
Los datos daneses proporcionados aquí no pueden descartar la posibilidad de que algunos eventos tromboembólicos venosos notificados en relación con el uso de la vacuna COVID-19 Oxford-AstraZeneca sean causados por la vacuna. Sin embargo, aunque se ven afectados por varias limitaciones, estos datos sugieren que el número notificado de episodios tromboembólicos entre los europeos que han recibido la vacuna COVID-19 Oxford-AstraZeneca (al menos los informados como derivados del sistema venoso) no parece aumentar en relación al número esperado estimado a partir de las tasas de incidencia de toda la población danesa antes de la introducción del programa de vacunación.
Nuestros hallazgos deben interpretarse en el contexto de sus limitaciones. El número de casos de tromboembolismo notificados en relación con la vacuna COVID-19 de Oxford-AstraZeneca no puede compararse directamente con los números estimados con base en las tasas de incidencia de la población danesa por varias razones. En primer lugar, los datos sobre la distribución por sexo y edad de quienes recibieron la vacuna COVID-19 Oxford-AstraZeneca aún no están disponibles al público. En Dinamarca, alrededor del 99% de los que han recibido la vacuna COVID-19 de Oxford-AstraZeneca son trabajadores de la salud (Valentiner-Branth P, Statens Serum Institut, Dinamarca, comunicación personal). La edad media de todos los trabajadores sanitarios vacunados contra COVID-19 en Dinamarca es de 47 años (IQR 36-57), y el 82,2% de los trabajadores sanitarios son mujeres.
En segundo lugar, los datos sobre la duración del período durante el cual la población vacunada contra Oxford-AstraZeneca COVID-19 desarrolló los eventos tromboembólicos notificados tampoco están disponibles públicamente, lo que hace imposible estimar las tasas de incidencia para esta población. En tercer lugar, aún faltan descripciones clínicas detalladas de los eventos tromboembólicos notificados en relación con las vacunas COVID-19 de Oxford-AstraZeneca.
Sin embargo, somos conscientes de que, aunque una fracción sustancial de los tromboembolismos parecen ser venosos, están surgiendo informes de tipos raros de trombosis múltiple, hemorragia y trombocitopenia, aparentemente similares a la coagulación intravascular diseminada, que ocurren en individuos por lo demás sanos poco después de recibir el tratamiento. Vacuna Oxford – AstraZeneca COVID-19.
Estos resultados no se incluyen en el presente análisis. En cuarto lugar, dado que es poco probable que la notificación espontánea más eficiente de eventos adversos capture todos los casos, se desconoce la verdadera tasa de incidencia de eventos tromboembólicos en relación con la vacuna COVID-19 Oxford-AstraZeneca, y los 30 casos notificados hasta el 10 de marzo de 2021 , es probablemente una subestimación. Finalmente, nuestro número estimado de casos de tromboembolismo venoso semanal y mensual en la población de 5 millones de personas se basa completamente en las tasas de incidencia de Dinamarca y puede que no sea representativo de los otros países donde se ha utilizado la vacuna COVID-19 de Oxford-AstraZeneca. Sin embargo, estudios previos sobre la tasa de incidencia de tromboembolismo venoso en otros países han encontrado cifras dentro del rango de las tasas danesas.
En segundo lugar, los datos sobre la duración del período durante el cual la población vacunada contra Oxford-AstraZeneca COVID-19 desarrolló los eventos tromboembólicos notificados tampoco están disponibles públicamente, lo que hace imposible estimar las tasas de incidencia para esta población. En tercer lugar, aún faltan descripciones clínicas detalladas de los eventos tromboembólicos notificados en relación con las vacunas COVID-19 de Oxford-AstraZeneca.
Sin embargo, somos conscientes de que, aunque una fracción sustancial de los tromboembolismos parecen ser venosos, están surgiendo informes de tipos raros de trombosis múltiple, hemorragia y trombocitopenia, aparentemente similares a la coagulación intravascular diseminada, que ocurren en individuos por lo demás sanos poco después de recibir el tratamiento. Vacuna Oxford – AstraZeneca COVID-19.
Estos resultados no se incluyen en el presente análisis. En cuarto lugar, dado que es poco probable que la notificación espontánea más eficiente de eventos adversos capture todos los casos, se desconoce la verdadera tasa de incidencia de eventos tromboembólicos en relación con la vacuna COVID-19 Oxford-AstraZeneca, y los 30 casos notificados hasta el 10 de marzo de 2021 , es probablemente una subestimación. Finalmente, nuestro número estimado de casos de tromboembolismo venoso semanal y mensual en la población de 5 millones de personas se basa completamente en las tasas de incidencia de Dinamarca y puede que no sea representativo de los otros países donde se ha utilizado la vacuna COVID-19 de Oxford-AstraZeneca. Sin embargo, estudios previos sobre la tasa de incidencia de tromboembolismo venoso en otros países han encontrado cifras dentro del rango de las tasas danesas.
Al tomar decisiones sobre el uso de medicamentos basadas en la farmacovigilancia, es importante tener en cuenta la incidencia natural de enfermedades, como tromboembolias venosas, que pueden interpretarse como eventos adversos graves. Aquí, con base en las tasas de incidencia prepandémica de toda la población danesa, informamos que el número de tromboembolismos venosos notificados en relación con la vacuna COVID-19 Oxford-AstraZeneca no parece aumentar más allá de la tasa de incidencia esperada. Sin embargo, los informes recientes de trombosis del seno venoso cerebral asociada a trombocitopenia, trombosis múltiple y hemorragia dentro de un período breve después de recibir la vacuna son preocupantes y están recibiendo la debida atención de las autoridades sanitarias. El 18 de marzo de 2021, con referencia a la vacuna COVID-19 Oxford-AstraZeneca, SDØ recibió el Premio al Joven Investigador de la Fundación Lundbeck 2020. Todos los demás autores declaran no tener intereses en competencia. El Departamento de Epidemiología Clínica participa en estudios con financiación de varias empresas como subvenciones de investigación (y administradas por) la Universidad de Aarhus. Las contribuciones de los autores y los detalles de la financiación se proporcionan en el apéndice.
Material suplementario
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Apéndice complementario
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