Vacunas COVID-19 y eventos adversos de especial interés: un estudio de cohorte multinacional de la Red Mundial de Datos de Vacunas (GVDN) de 99 millones de personas vacunadas

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Abstracto

Fondo:

El Proyecto Global de Seguridad de las Vacunas COVID (GCoVS), establecido en 2021 en el marco de la multinacional Global Vaccine Data Network™ (GVDN®), facilita una evaluación integral de la seguridad de las vacunas. Este estudio tuvo como objetivo evaluar el riesgo de eventos adversos de interés especial (AESI) después de la vacunación COVID-19 en 10 sitios en ocho países.

Métodos:

Utilizando un protocolo común, este estudio de cohorte observacional comparó las tasas observadas con las esperadas de 13 AESI seleccionados en resultados neurológicos, hematológicos y cardíacos. Las tasas esperadas se obtuvieron de los sitios participantes utilizando datos de atención médica anteriores a la vacunación COVID-19 estratificados por edad y sexo. Las tasas observadas se informaron a partir de los mismos conjuntos de datos de atención médica desde el lanzamiento del programa de vacunación COVID-19. Los AESI que se produjeron hasta 42 días después de la vacunación con vacunas de ARNm (BNT162b2 y ARNm-1273) y de vector de adenovirus (ChAdOx1) se incluyeron en el análisis primario. Los riesgos se evaluaron utilizando ratios observados versus esperados (OE) con intervalos de confianza del 95 %. Las posibles señales de seguridad priorizadas fueron aquellas con un límite inferior del intervalo de confianza del 95 % (LBCI) superior a 1,5.

Resultados:

Los participantes incluyeron 99.068.901 personas vacunadas. En total, se administraron 183.559.462 dosis de BNT162b2, 36.178.442 dosis de ARNm-1273 y 23.093.399 dosis de ChAdOx1 en los sitios participantes durante el período de estudio. Los períodos de riesgo que siguieron esquemas de vacunación homólogos contribuyeron con 23.168.335 años-persona de seguimiento. Se observaron proporciones de OE con LBCI > 1,5 para el síndrome de Guillain-Barré (2,49, IC del 95 %: 2,15, 2,87) y la trombosis del seno venoso cerebral (3,23, IC del 95 %: 2,51, 4,09) después de la primera dosis de la vacuna ChAdOx1. La encefalomielitis aguda diseminada mostró una proporción de OE de 3,78 (IC del 95 %: 1,52, 7,78) después de la primera dosis de la vacuna mRNA-1273. Las proporciones de OE para miocarditis y pericarditis después de BNT162b2, mRNA-1273 y ChAdOx1 aumentaron significativamente con LBCI > 1,5.

Conclusión:

Este análisis realizado en varios países confirmó señales de seguridad preestablecidas para la miocarditis, la pericarditis, el síndrome de Guillain-Barré y la trombosis del seno venoso cerebral. Se identificaron otras posibles señales de seguridad que requieren mayor investigación.

Palabras clave

Vigilancia de la seguridad de las vacunas
Farmacovigilancia
Eventos adversos después de la vacunación
Eventos adversos de especial interés.
COVID-19
Análisis observado versus esperado

1 . Introducción

Desde que la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró la pandemia de COVID-19 el 11 de marzo de 2020 [1], se han administrado en todo el mundo más de 13.500 millones de dosis de vacunas contra la COVID-19 [2] . En noviembre de 2023, al menos el 70,5 % de la población mundial había recibido al menos una dosis de la vacuna COVID-19 [2] . Este escenario incomparable subraya la necesidad apremiante de un seguimiento integral de la seguridad de las vacunas, ya que es posible que los eventos adversos muy raros asociados con las vacunas COVID-19 solo salgan a la luz después de su administración a millones de personas.

Anticipándose a este lanzamiento global sin precedentes de las vacunas contra la COVID-19, la iniciativa Plataforma de Seguridad para Vacunas de Emergencia (SPEAC) formuló una lista de posibles eventos adversos de especial interés (AESI) de la vacuna contra la COVID-19 en 2020 [3] . La selección de AESI se basó en sus asociaciones preestablecidas con la inmunización, plataformas o adyuvantes de vacunas específicas o la replicación viral durante la enfermedad de tipo salvaje; preocupaciones teóricas relacionadas con la inmunopatogénesis; o evidencia de respaldo de modelos animales que utilizan plataformas de vacunas candidatas [3] .

Un enfoque flexible para evaluar el AESI es la comparación de las tasas de AESI observadas después de la introducción de un programa de vacunación con las tasas esperadas (o antecedentes) basadas en períodos históricos previos al lanzamiento de la vacuna [4] , [5] . Estas comparaciones se pueden ejecutar rápidamente y pueden desempeñar un papel clave en la detección temprana de posibles señales de seguridad de las vacunas o cuando las agencias reguladoras y de salud pública necesitan una evaluación rápida de una señal de seguridad emergente [4] , [6] . El análisis observado versus (vs.) esperado (OE) fue fundamental para identificar la trombosis con síndrome de trombocitopenia (TTS) como señal de seguridad, lo que provocó la suspensión del uso de ChAdOx1 (vacuna AstraZeneca COVID-19) el 11 de marzo de 2021 en Dinamarca. y Noruega [7] , [8] .

Estas evaluaciones no sólo son valiosas al principio del despliegue de vacunas a gran escala, sino también a medida que el programa de vacunación madura, especialmente si pueden realizarse en un contexto multinacional. Realizamos un estudio de cohorte global siguiendo el protocolo de estudio de análisis observados versus esperados de eventos adversos de interés especial de COVID-19 [9] con datos de 10 sitios en ocho países que participan en el exclusivo Proyecto Global de Seguridad de las Vacunas COVID (GCoVS) [10]. de la Red Mundial de Datos de Vacunas™ (GVDN®) [11] . El Proyecto GCoVS, iniciado en 2021, es una colaboración global de investigadores y fuentes de datos de varios países financiada por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) con el fin de monitorear la seguridad de la vacuna COVID-19.

2 . Métodos

2.1 . Diseño del estudio

Este estudio observacional retrospectivo fue diseñado para estimar las proporciones de OE de AESI seleccionados después de la vacunación COVID-19 en una cohorte de población de varios países.

2.2 . Fuente de datos y población de estudio.

El Proyecto GCoVS recopiló datos electrónicos de atención médica sobre AESI relacionados con las vacunas COVID-19 de participantes en múltiples sitios dentro de la red GVDN, incluidos Argentina, Australia – Nueva Gales del Sur, Australia – Victoria, Canadá – Columbia Británica, Canadá – Ontario, Dinamarca, Finlandia. , Francia, Nueva Zelanda y Escocia [10] . Los datos de atención médica estaban compuestos por datos a nivel individual o poblacional, según la disponibilidad en los sitios del estudio ( Tabla complementaria 1 ).

La mayoría de los sitios del estudio utilizaron registros de vacunación que contienen datos de vacunación a nivel individual. Estos registros cubrían la misma población y región geográfica que los conjuntos de datos utilizados para calcular las tasas de fondo. También examinamos datos a nivel de población sobre la aceptación de la vacunación utilizando paneles actualizados periódicamente de los sitios del estudio. Si el número de personas vacunadas en grupos de edad y género específicos estaba disponible, convertíamos esos números en años-persona según el período de riesgo posterior a la vacunación. A diferencia de los registros con datos a nivel individual, los estratos de edad y sexo utilizados en este enfoque podrían no haber coincidido con los estratos utilizados en los cálculos de las tasas de fondo.

Los participantes fueron personas vacunadas con vacunas COVID-19 en las poblaciones representadas por los sitios. En la medida de lo posible, se aplicaron métodos estandarizados en todos los sitios. Los tipos de pacientes incluyeron pacientes hospitalizados (Australia – Nueva Gales del Sur, Francia, Nueva Zelanda, Escocia) y combinaciones de pacientes hospitalizados y ambulatorios en departamentos de urgencias (Argentina, Australia – Victoria, Canadá, Dinamarca, Finlandia). En países sin tipos de pacientes claramente definidos, la duración del contacto hospitalario se utilizó como indicador de los tipos de pacientes. A modo de ejemplo, se utilizó una duración de contacto de cinco horas o más como indicador para los pacientes hospitalizados en Dinamarca. Las características específicas del sitio de las fuentes de datos y los datos se presentan en la Tabla complementaria 1 .

2.3 . Periodo de estudio y seguimiento.

Los períodos de estudio variaron entre países, comenzando en la fecha del lanzamiento del programa de vacunación COVID-19 específico del sitio y concluyendo al final de la disponibilidad de datos ( Tabla 1 ). En general, los períodos de estudio abarcaron desde diciembre de 2020 hasta agosto de 2023. El período de estudio más corto observado ocurrió en Australia – Nueva Gales del Sur, incluidos 11 meses desde febrero de 2021 hasta diciembre de 2021. Argentina tuvo el período de estudio más largo, de diciembre de 2020 a agosto de 2023. , abarcando un total de 32 meses.

Tabla 1 . Resumen de población por sitio. (Solo se incluyen las vacunas Pfizer/BioNTech BNT162b2, Moderna mRNA-1273 y Oxford/Astra Zeneca/Serum Institute of India ChAdOx1 y las dosis 1 a 4).

Vacunas: Pfizer/BioNTech (BNT162b2), Moderna (mRNA-1273) y Oxford/Astra Zeneca/Serum Institute of India (ChAdOx1).

Los intervalos de riesgo utilizados después de cada dosis fueron de 0 a 7 días, de 8 a 21 días, de 22 a 42 días y de 0 a 42 días. Para cada dosis de vacunación, el día 0 fue el día de recepción de la vacuna. Para este manuscrito, presentamos resultados para el intervalo de riesgo de 0 a 42 días únicamente. Se presentan más datos en el panel de GVDN con las últimas actualizaciones de los sitios participantes [12] . No se incluyeron los eventos de resultado que ocurrieron fuera del período de estudio. Se utilizó un período de lavado de 365 días para los eventos de resultados para definir los resultados de los incidentes. Los eventos de resultado se consideraron incidentes si no había registro del mismo evento de resultado durante el período de lavado anterior de 365 días. Un individuo puede haber contribuido con varios eventos de resultado con la condición de que estuvieran separados en el tiempo por al menos el período de lavado de 365 días.

2.4 . Variables del estudio y resultados.

2.4.1 . Eventos adversos de especial interés (AESI)

Se seleccionaron trece condiciones que representan AESI de relevancia específica para el panorama actual de la farmacovigilancia de vacunas en el mundo real de la lista compilada por el Proyecto Brighton Collaboration SPEAC [3] y en respuesta a las señales de seguridad de la trombosis con síndrome de trombocitopenia [7] , [8 ] ( Tabla complementaria 2 ). Las condiciones elegidas coincidieron con el AESI para el cual los sitios GVDN generaron recientemente tasas de fondo [13] . Los AESI se identificaron utilizando códigos armonizados de la Décima Revisión de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10). Las condiciones neurológicas seleccionadas incluyeron el síndrome de Guillain-Barré (GBS), mielitis transversa (TM), parálisis facial (de Bell), encefalomielitis aguda diseminada (ADEM) y convulsiones (convulsiones generalizadas (GS) y convulsiones febriles (FS)) como posibles señales de seguridad. Se han identificado enfermedades para algunas de estas afecciones [14] , [15] , [16] . Las afecciones hematológicas incluyeron trombosis del seno venoso cerebral (CVST), trombosis de la vena esplácnica (SVT) y embolia pulmonar (EP); Las trombosis en sitios inusuales (CVST y SVT) se seleccionaron como marcadores de TTS potencial que podrían identificarse con precisión mediante códigos de diagnóstico [ 17,18 ] . También se incluyeron la trombocitopenia y la trombocitopenia inmunitaria (PTI) debido a su asociación con el STT y a los informes de PTI como señal de seguridad independiente [ 7,19,20 ] . La miocarditis y la pericarditis se incluyeron como afecciones cardiovasculares y los índices de OE se evaluaron por separado para cada afección [ 21,22,23 ] .

2.4.2 . Vacunas para COVID-19

En noviembre de 2023, los sitios de GCoVS utilizaban múltiples vacunas contra la COVID-19 que representaban múltiples tipos de plataformas, como plataformas de vectores virales inactivadas, basadas en ácidos nucleicos (ARNm), basadas en proteínas y no replicantes (Tabla 2 ) . Para este manuscrito, nos centramos en tres vacunas que registraron el mayor número de dosis administradas: las vacunas Pfizer/BioNTech BNT162b2, Moderna mRNA-1273 y Oxford/Astra Zeneca/Serum Institute of India ChAdOx1. El número acumulado de dosis de otras vacunas administradas (n) en los sitios del estudio fue relativamente bajo, con excepciones de las vacunas inactivadas Sinopharm (n = 134 550) y Sinovac (n = 31 598), la vacuna basada en proteínas Novavax (n = 66 856) y las vacunas de vector de adenovirus Janssen/Johnson & Johnson (n = 1.137.505) y Gamaleya Research Institute/Sputnik (n = 84.460). El número total de dosis de cada marca de vacuna administradas se describe en la Tabla 2 . Los datos de exposición a la vacuna COVID-19 por plataforma/tipo, marca y dosis estaban disponibles a nivel individual para determinar el número de casos observados por tipo/marca de vacuna y perfil de dosis y dentro del intervalo de riesgo de 0 a 42 días posterior a la vacunación.

Tabla 2 . Número total de vacunas por marca.

Plataforma de vacunas Marca de vacuna Dosis totales
Inactivado Vacuna Covilo o SARS-CoV-2 (Vero Cell) [Sinopharm (Beijing)] 134.550
Covaxina [Bharat Biotech] 1.660
CoronaVac o Sinovac [Sinovac Biotech] 31.598
Inactivado (célula Vero) [Sinopharm (Wuhan)] 623
A base de ácido nucleico Vacuna bivalente Comirnaty o Riltozinameran o Pfizer/BioNTech COVID-19 [Pfizer/BioNTech] 3.516.963
Comirnaty o Tozinameran [Pfizer/BioNTech o Fosun-BioNTech] 183.677.660
Comirnaty o Tozinameran Pediátrico [Pfizer/BioNTech o Fosun-BioNTech] 2.439.086
Spikevax bivalente Original/Omicron [Moderna] 2.750.476
Elasomeran o Spikevax o TAK-919 Half Dose [Moderna o Takeda] 400,395
Elasomeran o Spikevax o TAK-919 [Moderna o Takeda] 36.222.514
A base de proteínas MVC-COV1901 [medigen] dieciséis
Covovax o Nuvaxoid [Novavax o Serum Institute of India] 66.856
Vector viral no replicante Convidecia o Convidencia [CanSino] 3.938
Covishield o Vaxzevria [AstraZeneca o Serum Institute of India] 23.094.620
Sputnik Light o Gam-COVID-Vac [Instituto de Investigación Gamaleya] 26
Sputnik V [Instituto de Investigación Gamaleya] 84.460
Janssen [Janssen/Johnson & Johnson] 1.137.505

2.5 . análisis estadístico

2.5.1 . Cálculo de ratios observados versus esperados para cada sitio

Para cada sitio, calculamos el número observado de eventos para cada AESI en el intervalo de riesgo después de la introducción de la vacuna COVID-19. Para calcular el número esperado de casos, utilizamos datos de las tasas de antecedentes de vacunación anteriores a la COVID-19 de 2015 a 2019 (2019-2020 para Dinamarca) recopilados en el estudio de tasas de antecedentes de GCoVS de AESI después de la vacunación contra la COVID-19 [13] . El período de seguimiento observado en años-persona para un perfil de vacunación determinado y el período posvacunación se estratificó según grupo de edad y sexo. Cada uno de los años-persona estratificados por edad y sexo se multiplicaron por la tasa de fondo estratificada por edad y sexo correspondiente. Esto dio como resultado el número esperado de casos en cada estrato, que luego se sumaron para dar el número total de casos esperados durante el período de seguimiento observado.

Los índices de OE agregados por última dosis se calcularon dividiendo el número observado de casos por el número esperado de casos en el período posterior a la vacunación; los intervalos de confianza (IC) del 95 % se derivaron utilizando la distribución exacta de Poisson. También calculamos los índices de OE para esquemas homólogos de las vacunas BNT162b2, mRNA-1273 y ChAdOx1 hasta cuatro dosis. Se presentan tanto los ratios de OE agregados como los específicos de programas homólogos.

Consideramos que un índice de OE era una posible señal de seguridad preocupante cuando el límite inferior del IC del 95 % (LBCI) era mayor que uno y alcanzaba significación estadística [5] . Sin embargo, priorizamos las posibles señales de seguridad preocupantes para una evaluación adicional cuando el LBCI era superior a 1,5, debido al aumento de la evidencia estadística y la mayor probabilidad de ser una señal verdadera, según la opinión de expertos de los colaboradores de los CDC y GVDN.

2.5.2 . Combinar resultados entre sitios

Los resultados se agregaron en todos los sitios sumando el número observado de eventos para cada AESI y los años-persona estratificados por edad y sexo para un perfil de vacunación y un período posterior a la vacunación determinados. Para cada AESI, se informaron perfiles de vacunas individuales si la cantidad acumulada de seguimiento (en años-persona) en el período de 0 a 42 días posterior a la vacunación fue de 10 000 o más. El número combinado de eventos y la proporción de OE se calcularon con IC del 95 % derivados utilizando la distribución exacta de Poisson. Ningún evento (es decir, cero) observado para una marca de vacuna y un perfil de dosis se informó por separado sin IC.

2.5.3 . Análisis de sensibilidad

En primer lugar, realizamos análisis de sensibilidad específicos del sitio para explorar más a fondo las posibles asociaciones de las señales de seguridad más importantes identificadas en el análisis principal. Las tasas observadas informadas por los sitios se consideraron en el análisis basándose en las siguientes limitaciones. Para cada marca de vacuna, perfil de dosis y combinación del período posvacunación, las proporciones de OE y el IC del 95 % se suprimieron si se observaban menos de cinco eventos. En segundo lugar, realizamos análisis complementarios que incluyeron otras vacunas y dosis administradas en todos los sitios. El umbral de años-persona para la presentación de informes se redujo de 10.000 a 1.000 años-persona en comparación con el principal análisis de ratios OE agregados, lo que permitió analizar un alcance más amplio de vacunas.

2.6 . Aprobación ética

Se obtuvo la aprobación de los comités de ética de investigación en humanos pertinentes o se obtuvo una exención para todos los sitios participantes ( Tabla complementaria 3 ).

3 . Resultados

La población total vacunada en todos los sitios fue de 99.068.901 personas. La mayoría de los receptores de la vacuna se encontraban en los grupos de edad de 20 a 39 y de 40 a 59 años ( Tabla 1 ). En total, se administraron 183.559.462 dosis de BNT162b2, 36.178.442 dosis de ARNm-1273 y 23.093.399 dosis de ChAdOx1 en todos los sitios durante los períodos de estudio. El mayor número de dosis se administró en Francia (120.758.419), seguida de Canadá-Ontario (32.159.817) y Australia-Victoria (15.617.627). En total, 23.168.335 años-persona contribuyeron a los ratios OE del AESI siguiendo calendarios homólogos. El resumen de la población se presenta en la Tabla 1 , y en la Tabla complementaria 4 se presenta información más detallada sobre las otras vacunas administradas . En las secciones de resultados a continuación, proporcionamos índices de OE agregados ( Tabla 3 , Tabla 4 , Tabla 5 ) y índices de OE detallados para programas homólogos ( Fig. 1 , Fig. 2 , Fig. 3 ), incluido el número de eventos y personas. -años. En general, el 95,8 % y el 86,6 % de las vacunaciones se incluyeron en el análisis de los calendarios agregado y homólogo, respectivamente ( Tabla complementaria 5 ). Los resultados principales de los sitios individuales, así como los períodos de riesgo adicionales y los metanálisis para cada AESI, están disponibles en el panel interactivo de GVDN observado versus esperado (OE) [12] .

Tabla 3 . Ratios agregados de OE por última dosis, condiciones neurológicas, período 0 a 42 días.

AESI: GBS = síndrome de Guillain-Barré, TRM = mielitis transversa, BP = parálisis facial (de Bell), ADEM = encefalomielitis aguda diseminada, FSZ = convulsiones febriles,

GSZ = Convulsiones generalizadas.

Vacunas: Pfizer/BioNTech (BNT162b2), Moderna (mRNA-1273) y Oxford/Astra Zeneca/Serum Institute of India (ChAdOx1).

Tabla 4 . Ratios agregados de EO por última dosis, condiciones hematológicas, período 0 a 42 días.

AESI: THR = Trombocitopenia, ITP = Trombocitopenia idiopática, PEM = Embolia pulmonar, CVST = Trombosis del seno venoso cerebral, SVT = Trombosis de la vena esplácnica.

Vacunas: Pfizer/BioNTech (BNT162b2), Moderna (mRNA-1273) y Oxford/Astra Zeneca/Serum Institute of India (ChAdOx1).

Tabla 5 . Ratios agregados de OE por última dosis, afecciones cardiovasculares, período de 0 a 42 días.

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Figura 1 . Número de eventos y proporciones de OE (con intervalo de confianza del 95 %) para esquemas homólogos por dosis 1 a 4, afecciones neurológicas. AESI: GBS = síndrome de Guillain-Barré, TRM = mielitis transversa, BP = parálisis facial (de Bell), ADEM = encefalomielitis aguda diseminada, FSZ = convulsiones febriles, GSZ = convulsiones generalizadas. Vacunas: AZD = Oxford/Astra Zeneca/Serum Institute of India ChAdOx1, BNT = Pfizer/BioNTech (BNT162b2), MOD = Moderna (mRNA-1273).

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Figura 2 . Número de eventos y proporciones de OE (con intervalo de confianza del 95 %) para esquemas homólogos por dosis 1 a 4, condiciones hematológicas. AESI: THR = Trombocitopenia, ITP = Trombocitopenia idiopática, PEM = Embolia pulmonar, CVST = Trombosis del seno venoso cerebral, SVT = Trombosis de la vena esplácnica. Vacunas: AZD = Oxford/Astra Zeneca/Serum Institute of India (ChAdOx1), BNT = Pfizer/BioNTech (BNT162b2), MOD = Moderna (mRNA-1273).

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Fig. 3 . Número de eventos y proporciones de OE (con intervalo de confianza del 95 %) para esquemas homólogos por dosis 1 a 4, afecciones cardiovasculares. AESI: MYO = Miocarditis, PER = Pericarditis. Vacunas: Vacunas: AZD = Oxford/Astra Zeneca/Serum Institute of India (ChAdOx1), BNT = Pfizer/BioNTech (BNT162b2), MOD = Moderna (mRNA-1273).

3.1 . Condiciones neurológicas

Hubo un aumento estadísticamente significativo en los casos de GBS dentro de los 42 días posteriores a una primera dosis de ChAdOx1 (relación OE = 2,49; IC del 95 %: 2,15, 2,87), lo que indica una señal de seguridad priorizada ( Tabla 3 ). Se esperaban setenta y seis eventos de GBS y se observaron 190 eventos ( Fig. 1 ). La proporción de OE para ADEM dentro de los 42 días posteriores a una primera dosis de ARNm-1273 también cumplió el umbral de significancia de una señal de seguridad priorizada (3,78; IC del 95 %: 1,52, 7,78), con dos eventos esperados en comparación con siete eventos observados ( Fig. 1). ).

También se encontraron diferencias estadísticamente significativas para la mielitis transversa (relación OE = 1,91; IC del 95 %: 1,22, 2,84) y ADEM (relación OE = 2,23; IC del 95 %: 1,15, 3,90) después de una primera dosis de ChAdOx1. La parálisis de Bell tuvo un aumento del índice OE después de una primera dosis de BNT162b2 (1,05; IC del 95 %: 1,00, 1,11) y ARNm-1273 (1,25; IC del 95 %: 1,11, 1,39). También hubo mayores índices de OE para las convulsiones febriles después de una primera y segunda dosis de ARNm-1273 (1,36, IC del 95 %: 1,02, 1,77 y 1,44, IC del 95 %: 1,04, 1,95, respectivamente), y para las convulsiones generalizadas después de una primera dosis de ARNm-1273 (1,15, IC del 95 %: 1,10, 1,20) y una cuarta dosis de BNT162b2 (1,09, IC del 95 %: 1,04, 1,14). No se identificaron aumentos en las proporciones de OE después de una tercera dosis de ninguna vacuna. Los resultados concuerdan con las proporciones de OE de programaciones homólogas; sin embargo, se identificó un aumento del índice de OE para las convulsiones generalizadas después de un programa homólogo de cuatro dosis de ARNm-1273 (1,33; IC del 95 %: 1,07, 1,63) ( Fig. 1 ). Estos resultados no alcanzaron el umbral de una señal de seguridad prioritaria después de la vacunación.

3.2 . Condiciones hematológicas

La proporción de OE de CVST fue de 3,23 (IC del 95 %: 2,51–4,09) dentro de los 42 días posteriores a una primera dosis de ChAdOx1, cumpliendo el umbral de una señal de seguridad priorizada ( Tabla 4 ). En total, se esperaban 21 eventos, mientras que se observaron 69 eventos ( Fig. 2 ).

También se identificaron índices de OE aumentados para la trombocitopenia después de una primera dosis de ChAdOx1 (1,07; IC del 95 %: 1,03, 1,12), BNT162b2 (1,11; IC del 95 %: 1,08, 1,14) y ARNm-1273 (1,33; IC del 95 %: 1,25). , 1,42), así como después de una tercera dosis de ChAdOx1 (1,95; IC 95 %: 1,29, 2,84). La trombocitopenia inmunitaria también demostró un aumento de los índices de OE después de una primera dosis de ChAdOx1 (1,40; IC del 95 %: 1,24, 1,58) y BNT162b2 (1,08; IC del 95 %: 1,01, 1,16). Los índices de OE de embolia pulmonar aumentaron después de las primeras dosis de ChAdOx1 (1,20; IC del 95 %: 1,16, 1,24), BNT162b2 (1,29; IC del 95 %: 1,26, 1,32) y ARNm-1273 (1,33, IC del 95 %: 1,26, 1,40). ), así como después de una tercera dosis de ChAdOx1 (1,88; IC del 95 %: 1,32, 2,58). La proporción de OE de CVST fue de 1,49 (IC del 95 %: 1,26, 1,75) después de una primera dosis y de 1,25 (IC del 95 %: 1,06, 1,46) después de una segunda dosis de BNT162b2. Se encontró un aumento del índice de OE para TSV después de una primera dosis de BNT162b2 (1,25; IC del 95 %: 1,17, 1,34) y ARNm-1273 (1,23; IC del 95 %: 1,03, 1,47); una segunda dosis de ARNm-1273 (1,17; IC 95 %: 1,01, 1,36); y una cuarta dosis de BNT162b2 (1,30, IC 95 %: 1,06, 1,59) y mRNA-1273 (1,53, IC 95 %: 1,05, 2,16). Estos resultados no alcanzaron el umbral de una señal de seguridad prioritaria después de la vacunación.

3.3 . Condiciones cardiovasculares

Se identificaron consistentemente mayores proporciones de OE que cumplieron el umbral de señales de seguridad priorizadas para la miocarditis después de una primera, segunda y tercera dosis de vacunas de ARNm (BNT162b2 y ARNm-1273) ( Tabla 4 ). La proporción de OE más alta se observó después de una primera y segunda dosis de ARNm-1273 (3,48; IC del 95 %: 3,00, 4,01 y 6,10; IC del 95 %: 5,52, 6,72, respectivamente). La proporción de OE después de una tercera dosis de ARNm-1273 fue de 2,01 (IC del 95 %: 1,60, 2,49). El número de eventos para hasta cuatro dosis de esquemas homólogos se muestra en la Fig. 3 . Los ratios de OE de programas homólogos se alinean con los ratios de OE agregados. No se pudo estimar la OE homóloga para la miocarditis después de cuatro dosis de la vacuna mRNA-1273 debido a la falta de eventos observados.

De manera similar, la proporción de OE para la pericarditis cumplió el umbral de una señal de seguridad priorizada después de una primera y cuarta dosis de ARNm-1273, con proporciones de OE de 1,74 (IC del 95 %: 1,54, 1,97) y 2,64 (IC del 95 %: 2,05, 3,35). ) respectivamente. También se observó un aumento de la proporción de 6,91 (IC del 95 %: 3,45, 12,36), que cumple el umbral de una señal de seguridad priorizada, después de una tercera dosis de ChAdOx1. Las proporciones agregadas de OE para la pericarditis aumentaron después de todas las dosis de las tres vacunas presentadas ( Tabla 4 ). Los resultados son muy similares a las proporciones de esquemas homólogos ( Fig. 3 ), excepto por la proporción de OE de 1,23 (IC del 95 %: 0,45–2,69) después de recibir la cuarta dosis de ARNm-1273, que no alcanzó el umbral de una señal de seguridad. No se informó la proporción de OE homóloga después de una tercera dosis de ChAdOx1, ya que solo se administró una pequeña cantidad de terceras dosis de ChAdOx1 en los sitios del estudio ( Tabla 1 ).

3.4 . Análisis de sensibilidad

Se realizaron análisis secundarios para explorar más a fondo GBS, ADEM, CVST, miocarditis y pericarditis a nivel de sitio específico. Informamos las proporciones agregadas de OE por última dosis y sitio en el período de 0 a 42 días después de la vacunación en las Tablas complementarias 6 a 10 . No fue posible informar los resultados de todos los sitios y los resultados de los estudios debido a la cantidad insuficiente de años-persona o a menos de cinco eventos observados según los criterios de privacidad del sitio. Sin embargo, la mayoría de las señales de seguridad identificadas tras marcas de vacunas específicas y combinaciones de dosis en el análisis principal fueron confirmadas por sitios individuales donde había datos disponibles. El análisis complementario con un umbral de años-persona de 1.000 e incluyendo otras vacunas y dosis administradas dentro de los sitios de GVDN, mostró un aumento de la proporción de OE para algunos resultados, por ejemplo, para las convulsiones generalizadas después de una primera dosis de la vacuna del Instituto de Investigación Gamaleya/Sputnik (5,50, 95 % IC: 2,74, 9,84) ( Tablas complementarias 11-13 ).

4 . Discusión

Este estudio de cohorte de varios países se llevó a cabo en el entorno único de la GVDN. Hasta la fecha, el número de estudios de gran tamaño coordinados sistemáticamente en diversas ubicaciones geográficas y poblaciones es limitado. Sin embargo, varios estudios han evaluado previamente los riesgos de las señales de seguridad identificadas después de la vacunación contra la COVID-19, principalmente en entornos de un solo sitio. Investigamos la asociación entre la vacunación contra la COVID-19 y 13 AESI que comprenden afecciones neurológicas, hematológicas y cardiovasculares en 10 sitios en ocho países, incluidos Europa, América del Norte, América del Sur y Oceanía. En este estudio que incluyó a más de 99 millones de personas vacunadas contra el SARS-CoV-2, el riesgo hasta 42 días después de la vacunación fue generalmente similar al riesgo de fondo para la mayoría de los resultados; sin embargo, se identificaron algunas posibles señales de seguridad. Observamos posibles señales de seguridad para GBS y CVST después de la primera dosis de ChAdOx1 en base a más de 12 millones de dosis administradas.

En general, los estudios de vacunas basadas en vectores, como ChAdOx1, han observado una mayor incidencia de GBS después de la vacunación en comparación con la incidencia de fondo; mientras que la mayoría de los estudios de las vacunas de ARNm , como BNT162b2 y mRNA-1273, no han observado aumentos de GBS [ 15,24,14,25,26,27 ] . Atzenhoffer et al. [24] informaron una proporción elevada de OE> 2,0 para las vacunas COVID-19 vectorizadas con adenovirus, en todos los países que contribuyen a VigiBase, una base de datos internacional de eventos adversos de medicamentos y Patone et al. [27] informaron 38 casos excesivos de SGB por cada 10 millones de expuestos en el período de riesgo de 1 a 28 días después de la vacunación con ChAdOx1 en Inglaterra. Los autores no observaron un mayor riesgo en quienes recibieron BNT162b2. Por el contrario, un estudio de Li et al. [28] no mostraron un mayor riesgo de SGB para ChAdOx1, mientras que solo la infección por SARS-CoV-2 se asoció con un mayor riesgo. La discrepancia, en comparación con los resultados de Patone et al. [27] , sin embargo, podría explicarse por un tamaño de muestra más pequeño y diferentes medidas de resultado. En general, esta evidencia respalda nuestros hallazgos sobre una señal de seguridad del SGB después de la vacunación con ChAdOx1. Aunque es poco común, esta asociación fue reconocida por la OMS, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Administración de Productos Terapéuticos (TGA) de Australia, lo que dio como resultado que el SGB figure como un efecto secundario poco común después de la exposición a ChAdOx1 [ 15,29] . , [30] .

El mayor riesgo identificado de CVST después de la vacunación con ChAdOx1 en este estudio está corroborado por múltiples estudios. Se observó un aumento de la proporción de OE en un estudio de cohorte a nivel nacional de Dinamarca y Noruega, con mayores tasas de eventos tromboembólicos venosos, incluido CVST con una tasa excesiva de 2,5 eventos por 100.000 vacunaciones después de ChAdOx1 [7] . Basándose en diversas metodologías, otros estudios también han informado de una mayor incidencia de CVST después de la vacunación [ 31,32 ] . En última instancia, esta rara pero preocupante señal de seguridad llevó a la retirada de la vacuna ChAdOx1 de los programas de vacunación contra la COVID-19 o a la implementación de restricciones basadas en la edad en varios países [8] .

Es crucial reconocer el umbral de importancia de las señales de seguridad priorizadas aplicadas en este estudio (LBCI > 1,5). Este umbral se seleccionó en base a la opinión de expertos dentro de GVDN y de los CDC, para centrarse en aquellos resultados que tienen más probabilidades de ser señales verdaderas. Algunos eventos observados, aunque no cumplen con este umbral, aún pueden tener importancia clínica y requerir más investigación. Por ejemplo, la PTI con una proporción de OE > 1,0 y un LBCI de 1,2 después de la vacunación con ChAdOx1 se alinea con los hallazgos informados en la literatura como una señal potencial. Esta coincidencia se destaca en un estudio realizado en Victoria, Australia, que observó una tasa de PTI sustancialmente mayor de lo esperado después de la vacunación con ChAdOx1 [33] .

Además, observamos riesgos significativamente mayores de miocarditis después de la primera, segunda y tercera dosis de BNT162b2 y mRNA-1273, así como de pericarditis después de la primera y cuarta dosis de mRNA-1273 y la tercera dosis de ChAdOx1, en los días 0 a 42. período de riesgo. Las elevadas tasas de pericarditis después de la vacunación con ChAdOx1 identificadas en este estudio se basan en un número limitado de recuentos observados en el metanálisis. El amplio intervalo de confianza subraya la incertidumbre sustancial de caracterizar la pericarditis como una señal de seguridad después de la vacunación con ChAdOx1. Sin embargo, nuestro estudio confirma los hallazgos de casos raros de miocarditis y pericarditis previamente identificados después de la primera y segunda dosis de vacunas de ARNm [ 21,22,23,34 ] . Un gran estudio de cohorte de 23,1 millones de residentes en cuatro países nórdicos reveló un mayor riesgo de miocarditis entre los varones jóvenes de 16 a 24 años, basándose en un exceso de 4 a 7 eventos en 28 días por 100.000 vacunados después de una segunda dosis de BNT162b2, y entre 9 y 28 por 100.000 vacunados después de una segunda dosis de ARNm-1273 [22] . De manera similar, estudios de Columbia Británica, Canadá, informaron que los casos de miocarditis eran mayores entre quienes recibieron una segunda dosis en comparación con una tercera dosis, y para quienes recibieron una segunda dosis de la vacuna mRNA-1273 en comparación con la vacuna BNT162b2 [35] . [36] . Patone et al. [37] estimaron que los eventos adicionales de miocarditis estaban entre uno y 10 por millón de personas en el mes posterior a la vacunación, lo que fue sustancialmente menor que los 40 eventos adicionales por millón de personas observados después del período de infección por SARS-CoV-2. Una revisión sistemática realizada por Alami et al. [38] concluyeron que los individuos vacunados con ARNm tenían el doble de probabilidades de desarrollar miocarditis/pericarditis en comparación con los individuos no vacunados, con una proporción de tasas de 2,05 (IC del 95 %: 1,49–2,82). Dada la evidencia, la OMS publicó una guía actualizada sobre estas señales de seguridad y la vacunación de ARNm contra la COVID-19, y la EMA proporcionó actualizaciones de la información del producto para las vacunas BNT162b2 y ARNm-1273 [21] , [23] . La TGA y los CDC continúan monitoreando y revisando los datos sobre miocarditis y pericarditis después de la vacunación contra la COVID-19 [ 39,40 ] .

Se identificó otra posible señal de seguridad para ADEM después de la primera dosis de la vacuna mRNA-1273, con cinco eventos más observados de lo esperado basados ​​en 1.035.871 personas-año y 10,5 millones de dosis administradas; sin embargo, el número de casos de este raro evento fue pequeño y el intervalo de confianza amplio, por lo que los resultados deben interpretarse con precaución y confirmarse en estudios futuros. Aunque algunos informes de casos han sugerido una posible asociación entre la vacunación contra la COVID-19 y ADEM , no hubo un patrón consistente en términos de vacuna o momento después de la vacunación, y estudios epidemiológicos más amplios no han confirmado ninguna asociación potencial [ 41,42 , 43] , [44] . Además, los informes de casos pueden informar sobre eventos coincidentes y no establecen asociación ni indican causalidad, por lo que se justifican estudios observacionales más amplios para investigar más a fondo nuestros hallazgos. Para abordar esto, actualmente se está llevando a cabo un estudio de seguimiento dentro de la GVDN, centrándose en un grupo demográfico no incluido en nuestro análisis. Basándose en informes de casos raros de ADEM a la Base de datos europea de sospechas de reacciones adversas a medicamentos, la EMA evaluó la posible asociación de ADEM después de la vacunación con ChAdOx1 [45] . Frontera et al. [46] concluyeron que las posibilidades de sufrir un evento neurológico después de una infección aguda por SARS-CoV-2 eran hasta 617 veces mayores que después de la vacunación contra la COVID, lo que sugiere que los beneficios de la vacunación superan sustancialmente los riesgos. Se identificó una señal de seguridad para las convulsiones generalizadas después de la vacunación del Instituto de Investigación Gamaleya/Sputnik; sin embargo, el número de vacunas fue relativamente bajo en comparación con otras vacunas en este estudio. Se necesitan más estudios para explorar esta posible señal de seguridad.

La realización de un análisis de cohorte en el contexto multinacional único de la GVDN aprovecha un conjunto de datos vasto y diverso. La agregación de datos de varios países sobre más de 99 millones de personas que recibieron la vacuna ha aumentado significativamente el tamaño de la muestra y el poder estadístico en comparación con muchos estudios de seguridad anteriores. Esto mejora la capacidad de detectar señales de seguridad, especialmente para eventos adversos extremadamente raros, ya que un tamaño de muestra más grande proporciona una mayor precisión en la estimación de las tasas observadas.

Los resultados basados ​​en datos de Europa, América del Norte y del Sur y Oceanía ofrecen una validez externa más sólida, lo que permite que los hallazgos sean más generalizables a una gama más amplia de poblaciones y entornos sanitarios que participan en el programa mundial de vacunación contra la COVID-19. Además, los análisis de varios países facilitan las comparaciones entre países con diferentes estrategias de vacunación, demografía poblacional y sistemas de salud, lo que arroja información sobre cómo estos factores pueden influir en los perfiles de seguridad de las vacunas. Los datos utilizados en nuestro análisis se extrajeron de múltiples bases de datos, incluidas bases de datos de atención médica, registros nacionales de vacunación y paneles de vacunación, lo que permitió la identificación de posibles señales de seguridad de diversas fuentes.

Sin embargo, los resultados de nuestro estudio deben interpretarse considerando múltiples limitaciones. Nuestros análisis implican inherentemente heterogeneidad en la recopilación de datos, la calidad y los estándares de presentación de informes entre países. Estas diferencias en la infraestructura sanitaria y los sistemas de vigilancia pueden introducir sesgos y afectar la comparabilidad de los resultados. Los sitios participantes en los ocho países implementaron diversas estrategias de vacunación, incluidos tipos de vacunas, calendarios de dosificación y priorización de los receptores de la vacuna. Además, los análisis de varios países son susceptibles a factores de confusión poblacional, como diferencias en condiciones de salud preexistentes, factores genéticos, perfiles étnicos y patrones de comportamiento, que no fue posible ajustar en nuestro análisis. Consideramos que nuestro enfoque es adecuado para su aplicación en grandes conjuntos de datos que representan poblaciones promedio. Sin embargo, las tasas históricas específicas por edad y sexo que no se ajustan a factores como enfermedades previas pueden no proporcionar una comparación adecuada, por ejemplo, en las primeras etapas de una campaña de vacunación en la que las personas con comorbilidades fueron vacunadas antes que otra población. grupos.

La posible subregistro entre países puede haber llevado a una subestimación de la importancia de posibles señales de seguridad. Es importante reconocer el potencial de falsos negativos, especialmente cuando se detectan asociaciones con intervalos de confianza inferiores a 1,5 que mantienen significación estadística. Las señales de seguridad identificadas en este estudio deben evaluarse en el contexto de su rareza, gravedad y relevancia clínica. Además, las evaluaciones generales de riesgo-beneficio de la vacunación deben tener en cuenta el riesgo asociado con la infección, ya que múltiples estudios demostraron un mayor riesgo de desarrollar los eventos en estudio, como GBS, miocarditis o ADEM, después de la infección por SARS-CoV-2 que la vacunación. . Por último, el uso de los códigos CIE-10 está sujeto a consideraciones sobre especificidad y sensibilidad, y su aplicación puede variar según el país.

5 . Conclusión

Los análisis observados frente a los esperados en un contexto de varios países de GVDN y el Proyecto GCoVS ofrecen un conjunto de datos más grande y diverso, una mayor generalización y un mayor poder estadístico sobre los estudios regionales o de un solo sitio. También presenta desafíos relacionados con la heterogeneidad de los datos, los factores de confusión de la población y las variaciones en las estrategias de vacunación y los sistemas de notificación. La participación de investigadores y fuentes de datos de diversas regiones del mundo promueve la inclusión, reduce los posibles sesgos y fomenta la colaboración en la búsqueda de un objetivo compartido de salud pública. Si bien nuestro estudio confirmó señales de seguridad poco comunes previamente identificadas después de la vacunación contra la COVID-19 y aportó evidencia sobre varios otros resultados importantes, se justifica una mayor investigación para confirmar las asociaciones y evaluar la importancia clínica. Esto podría abordarse mediante la realización de estudios de asociación específicos de resultados individuales mediante la aplicación de metodologías como la serie de casos autocontrolados (SCCS) para validar las asociaciones [6] .

Descargo de responsabilidad

Todos los análisis, inferencias extraídas, opiniones, conclusiones y declaraciones son propiedad de los autores y no necesariamente representan los puntos de vista oficiales ni el respaldo de CDC/HHS o del gobierno de los EE. UU. Para obtener más información, visite cdc.gov .

Partes de este material se basan en datos y/o información compilada y proporcionada por el Instituto Canadiense de Información de Salud y el Ministerio de Salud de Ontario. Los análisis, conclusiones, opiniones y declaraciones expresadas en este documento son exclusivas de los autores y no reflejan las de las fuentes de financiación o datos; no se pretende ni debe inferirse ningún respaldo. Partes de este material se basan en datos y/o información proporcionada por el Ministerio de Salud de Columbia Británica. Todas las inferencias, opiniones y conclusiones extraídas en este manuscrito son responsabilidad de los autores y no reflejan las opiniones o políticas de los administradores de datos.

Declaración de financiación

El proyecto GCoVS cuenta con el apoyo de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) del Departamento de Salud y Servicios Humanos (HHS) de EE. UU. como parte de una concesión de asistencia financiera por un total de 10.108.491 dólares estadounidenses, financiado en un 100 % por CDC/HHS .

El sitio de Ontario que contribuyó a este estudio recibió el apoyo de Public Health Ontario y del ICES , que está financiado por una subvención anual del Ministerio de Salud de Ontario . JCK cuenta con el respaldo de un premio clínico-científico del Departamento de Medicina Familiar y Comunitaria de la Universidad de Toronto .

Declaración de contribución de autoría CRediT

K. Faksova: Visualización, Escritura – borrador original, Escritura – revisión y edición. D. Walsh: Curación de datos, Análisis formal, Investigación, Metodología, Software, Validación, Conceptualización, Escritura – revisión y edición, Visualización. Y. Jiang: Conceptualización, Curación de datos, Análisis formal, Investigación, Metodología, Software, Supervisión, Validación, Visualización, Escritura – revisión y edición. J. Griffin: Conceptualización, Escritura – revisión y edición, Metodología. A. Phillips: Conceptualización, Metodología, Escritura – revisión y edición, Investigación, Validación. A. Gentile: Curación de datos, Investigación, Supervisión, Validación. JC Kwong: . K. Macartney: curación de datos, supervisión, validación, redacción: revisión y edición, investigación, metodología. M. Naus: Curación de datos, Supervisión, Validación, Investigación, Metodología. Z. Grange: Curación de datos, Supervisión, Validación, Conceptualización, Investigación, Metodología. S. Escolano: Curación de datos, Supervisión, Validación, Investigación, Metodología, Redacción – revisión y edición. G. Sepúlveda: Curación de datos, Análisis formal, Software, Validación. A. Shetty: Curación de datos, Validación, Investigación, Metodología. A. Pillsbury: curación de datos, validación, investigación, metodología, redacción: revisión y edición. C. Sullivan: curación de datos, validación, investigación, metodología, redacción: revisión y edición. Z. Naveed: curación de datos, validación, investigación, metodología, redacción: revisión y edición. NZ Janjua: curación de datos, redacción: revisión y edición. N. Giglio: Curación de datos, Investigación, Metodología, Validación. J. Perälä: . S. Nasreen: conceptualización, curación de datos, validación, redacción: revisión y edición. H. Gidding: Conceptualización, Validación, Redacción – revisión y edición, Investigación, Metodología. P. Hovi: Conceptualización, Validación, Escritura – revisión y edición, Investigación, Metodología. T. Vo: Conceptualización, Validación, Análisis formal, Investigación, Metodología, Escritura – revisión y edición. F. Cui: Conceptualización, Investigación, Metodología, Validación. L. Deng: Conceptualización, Investigación, Metodología, Validación, Escritura – revisión y edición. L. Cullen: conceptualización, investigación, metodología, validación, redacción: revisión y edición. M. Artama:Conceptualización, Investigación, Metodología, Validación, Redacción – revisión y edición. H. Lu: Curación de datos, Análisis formal, Software, Validación. HJ Clothier: Conceptualización, Metodología, Validación, Redacción – revisión y edición, Curación de datos, Análisis formal, Administración de proyectos. K. Batty: Conceptualización, Metodología, Administración de proyectos, Validación, Escritura – revisión y edición. J. Paynter: Conceptualización, Metodología, Supervisión, Curación de datos, Análisis formal, Escritura – revisión y edición. H. Petousis-Harris: Conceptualización, Adquisición de fondos, Investigación, Metodología, Recursos, Supervisión, Redacción – revisión y edición, Administración de proyectos. J. Buttery: Conceptualización, Adquisición de financiamiento, Investigación, Metodología, Recursos, Supervisión, Validación, Redacción – revisión y edición, Administración de proyectos. S. Black: Conceptualización, Adquisición de fondos, Investigación, Metodología, Administración de proyectos, Recursos, Supervisión, Validación, Redacción – revisión y edición. A. Hviid: Conceptualización, Investigación, Metodología, Supervisión, Validación, Redacción – revisión y edición.

Declaración de intereses contrapuestos

Los autores declaran los siguientes intereses financieros/relaciones personales que pueden considerarse como posibles intereses en competencia: Jeffrey C. Kwong informa que los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades proporcionaron apoyo financiero. Naveed Z. Janjua informa que los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades proporcionaron apoyo financiero. Anders Hviid informa que Global Vaccine Data Network proporcionó apoyo financiero. Helen Petousis-Harris informa que el Ministerio de Salud de Nueva Zelanda proporcionó apoyo financiero. Steven Black informa una relación con GSK que incluye: consultoría o asesoramiento. Jeffrey C. Kwong informa una relación con los Institutos Canadienses de Investigación en Salud que incluye: subvenciones de financiación. Jeffrey C. Kwong informa una relación con la Agencia de Salud Pública de Canadá que incluye: subvenciones de financiación. Naveed Z. Janjua informa una relación con AbbVie Inc que incluye: consultoría o asesoría y honorarios por conferencias y conferencias. Naveed Z. Janjua informa una relación con Gilead Sciences Inc que incluye: honorarios por conferencias y conferencias. Anders Hviid informa una relación con el Fondo de Investigación Independiente de Dinamarca que incluye: subvenciones de financiación. Anders Hviid informa de una relación con la Fundación Lundbeck que incluye: subvenciones de financiación. Anders Hviid informa de una relación con la Fundación Novo Nordisk que incluye: subvenciones de financiación. Anders Hviid informa una relación con VAC4EU que incluye: consultoría o asesoramiento. El Instituto Finlandés para la Salud y el Bienestar (THL) lleva a cabo asociaciones público-privadas con fabricantes de vacunas y ha recibido financiación para investigación de Sanofi Inc. Petteri Hovi ha sido investigador en estos estudios, pero no ha recibido ninguna remuneración personal. Helen Petousis-Harris ha formado parte de consejos asesores de expertos y ha participado como oradora para Pfizer y GSK. También ha recibido financiación para investigación de GSK. No ha recibido honorarios personales. Si hay otros autores, declaran que no tienen intereses financieros en conflicto ni relaciones personales conocidas que puedan haber influido en el trabajo presentado en este artículo.

Agradecimientos

El protocolo de estudio de análisis observados versus esperados de eventos adversos de interés especial de la vacuna COVID-19 fue desarrollado por el grupo de trabajo observado versus esperado dirigido por Anders Hviid a,b . Los miembros del grupo de trabajo fueron Nelson Aguirre Duarte c , Miia Artama d , Karin Batty e , Steven Black c,f , Hannah Chisholm c , Hazel Clothier g,h,i , Fuqiang Cui j , Lucy Deng k , Lucy Cullen l , Heather Gidding k,m,n , Petteri Hovi o , Yannan Jiang c , Janine Paynter c , Helen Petousis-Harris c , Anastasia Phillips k , John Sluyter c , Thuan Vo d,o y Daniel Walsh c , Eric Weintraub p .

Afiliaciones a grupos de trabajo

a. Statens Serum Institut, Dinamarca; b. Universidad de Copenhague, Dinamarca; C. Universidad de Auckland, Nueva Zelanda; d. Universidad de Tampere, Finlandia; mi. Auckland UniServices Limited en la Universidad de Auckland, Nueva Zelanda; F. Universidad de Cincinnati y Hospital Infantil, EE.UU.; gramo. Departamento de Salud de Victoria, Australia; h. Instituto de Investigación Infantil Murdoch, Australia; i. Centro de Análisis de Salud, Campus Infantil de Melbourne, Australia; j. Universidad de Pekín, Beijing, China; k. Centro Nacional de Investigación sobre Inmunización y Vigilancia de Enfermedades Prevenibles por Vacunación, Australia; l. Salud Pública de Escocia, Glasgow, Escocia, Reino Unido; metro. Instituto Kolling, Distrito de Salud Local del Norte de Sydney, Australia; norte. Escuela Clínica del Norte de la Universidad de Sydney, Australia; o. Instituto Finlandés de Salud y Bienestar, Finlandia; pag. Enlace de datos sobre seguridad de las vacunas, Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades.

Las siguientes personas contribuyeron como líderes del sitio de GVDN: Anders Hviid (Dinamarca); Ángela Gentile (Argentina); Sylvie Escolano (Francia); Eero Poukka (Finlandia); Jeffrey C. Kwong (Ontario, Canadá); Kristine Macartney (Nueva Gales del Sur, Australia); Jim Buttery (Victoria, Australia); Monika Naus (Columbia Británica, Canadá); Zoe Grange (Escocia); y Helen Petousis-Harris (Nueva Zelanda).

Las siguientes personas contribuyeron como investigadores del sitio de GVDN: Gonzalo Sepúlveda y Aishwarya Shetty (Victoria, Australia); Alexis Pillsbury (Nueva Gales del Sur, Australia); Christopher Sullivan (Escocia); Naveed Zaeema (Columbia Británica, Canadá); Norberto Giglio (Argentina); Jori Perälä (Finlandia); Sharifa  Nasreen (Ontario, Canadá); Han Lu (Nueva Zelanda).

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