¿Estaría la FDA reteniendo datos de un medicamento controversial para proteger al productor? (Is the FDA withholding data about a controversial drug to protect its manufacturer

“El Departamento de Salud y Servicios Humanos y la FDA dice haber respondido a la investigación del Comité de Finanzas sobre Ketek porque pusieron a disposición del Comité millones de páginas de documentos. Pero lo que proporcionaron es cantidad, no calidad”.

“Entregaron cientos de páginas simplemente marcadas, por ejemplo, ’57 páginas eliminadas’ o ’43 páginas eliminadas … Otros documentos tenían páginas enteras, párrafos o frases tachadas sin explicar que era lo que se había retenido o borrado y por qué. De hecho, la FDA borró algunos documentos repetidos de manera distinta, e incluso borró partes de una de mis propias cartas sobre un asunto diferente… “.

Los reporteros como yo, hemos encontrado obstáculos similares cuando informamos sobre la FDA. (Por ejemplo, cuando estaba tratando de investigar cómo la agencia estaba manejando un caso de fraude masivo que socavaba los datos de una serie de aprobaciones, la agencia se negó a divulgar los nombres de los medicamentos afectados). En ocasiones, la agencia no solo demora la publicación de información sobre los problemas que detecta con los medicamentos, sino que incluso ha estado dispuesta a tranquilizar al público sobre productos que luego han resultado ser peligrosos. Consecuentemente, el público no puede confiar en que la agencia divulgue todo lo que es importante saber, y los datos objetivos que la agencia usa para tomar sus decisiones son valiosos para comprender no solo el proceso de decisión de la FDA sino también si ha estado tomando buenas o malas decisiones.

Ensayos Clínicos

Investigaciones

Charles Seife
Scientific American, 29 de noviembre de 2017
https://www.scientificamerican.com/article/is-the-fda-withholding-data-about-a-controversial-drug-to-protect-its-manufacturer/
Traducido por Salud y Fármacos

Rara vez se acusa a la FDA de ser demasiado transparente. Pero a fines de septiembre, parecía que la agencia había compartido más de lo debido. En un intento por lograr el “mayor nivel de transparencia”, la agencia provocó una caída importante en los precios de las acciones de cuatro compañías de biotecnología. Los nerviosos agentes de compraventa de acciones escudriñaban los fragmentos de información proporcionada por la agencia que carecían de contexto, y se deshicieron de sus acciones, provocando una breve pero brutal caída de precio.

No debería haber sucedido de esa manera. El intento de transparencia de la FDA estaba lejos de ser revolucionario; se originó en el lanzamiento de una interfaz web de una base de datos sobre los efectos secundarios de los medicamentos conocida como FAERS. No solo FAERS ya era público antes, aunque en una forma ligeramente menos amigable, sino que se trata de una base de datos desordenada, sin contexto y está sujeta a todo tipo de sesgos y errores, por lo que es casi imposible interpretar la información de forma correcta. No es algo que debería entusiasmar al público; FAERS ciertamente no es una herramienta lo suficientemente precisa para indicar a los especuladores del mercado si se deben deshacer de acciones, del mismo modo que un mazo no es una herramienta suficientemente precisa para amputar una extremidad. Sin embargo, poco después de que la FDA anunciara la nueva interfaz, las acciones de cuatro compañías -Sarepta, Ionis, Biogen y Acadia- se desplomaron.

La causa subyacente, irónicamente, es la opacidad de la FDA en relación con información importante sobre el desempeño de los medicamentos. Información sobre los eventos adversos que experimentaron los pacientes al tomar el medicamento. Información que nos puede dar una idea de los elementos de un estudio clínico que los investigadores no han dado a conocer. Incluso datos que insinúan mala conducta durante la implementación de los ensayos clínicos más importantes. La agencia se niega a divulgar esta información, pero sin ella, el público no puede tomar una decisión informada sobre si debe o no tomar un medicamento. La razón: hacerlo podría dañar a una compañía farmacéutica. La negativa de la FDA es una demostración clara de que la agencia se siente obligada a proteger los secretos corporativos, incluso a expensas de la seguridad del consumidor. Eso es exactamente lo opuesto a la transparencia, y en el caso de la FDA, podría poner en riesgo la vida de las personas.

La FDA está en la posición poco envidiable de tomar decisiones de vida o muerte todos los días. No importa cuán buena sea la agencia, algunas veces, tomará una decisión equivocada y lo cual pondrá a los estadounidenses en riesgo, incluso de muerte.

Sin embargo, cuando las cosas van mal, a menudo es terriblemente difícil descubrir qué sucedió exactamente. La FDA, durante mucho tiempo ha tenido la reputación de ser opaca; incluso los congresistas, que tienen el poder de citarlos a declarar, se han sentido frustrados por la negativa de la agencia a proporcionar información básica que puede ayudar a revelar la verdadera historia detrás de una mala decisión. Hace una década, el senador Charles Grassley (Republicano-Iowa), al analizar un caso en que la FDA metió la pata al aprobar un medicamento peligroso, dijo que la FDA presentó “todas las excusas bajo el sol” para evitar la publicación de los documentos solicitados:

“El Departamento de Salud y Servicios Humanos y la FDA dice haber respondido a la investigación del Comité de Finanzas sobre Ketek porque pusieron a disposición del Comité millones de páginas de documentos. Pero lo que proporcionaron es cantidad, no calidad”.

“Entregaron cientos de páginas simplemente marcadas, por ejemplo, ’57 páginas eliminadas’ o ’43 páginas eliminadas … Otros documentos tenían páginas enteras, párrafos o frases tachadas sin explicar que era lo que se había retenido o borrado y por qué. De hecho, la FDA borró algunos documentos repetidos de manera distinta, e incluso borró partes de una de mis propias cartas sobre un asunto diferente… “.

Los reporteros como yo, hemos encontrado obstáculos similares cuando informamos sobre la FDA. (Por ejemplo, cuando estaba tratando de investigar cómo la agencia estaba manejando un caso de fraude masivo que socavaba los datos de una serie de aprobaciones, la agencia se negó a divulgar los nombres de los medicamentos afectados). En ocasiones, la agencia no solo demora la publicación de información sobre los problemas que detecta con los medicamentos, sino que incluso ha estado dispuesta a tranquilizar al público sobre productos que luego han resultado ser peligrosos. Consecuentemente, el público no puede confiar en que la agencia divulgue todo lo que es importante saber, y los datos objetivos que la agencia usa para tomar sus decisiones son valiosos para comprender no solo el proceso de decisión de la FDA sino también si ha estado tomando buenas o malas decisiones.

Resulta que una de las decisiones más controvertidas de los últimos años tiene que ver con una de las compañías involucradas en la caída de las acciones de septiembre, Sarepta. Hace poco más de un año, la FDA decidió aprobar el primer medicamento de Sarepta, el eteplirsen. Eteplirsen es un compuesto ingeniosamente diseñado que se supone que ayuda a ciertos pacientes con distrofia muscular de Duchenne (DMD), una enfermedad mortal que afecta a niños pequeños.

Inicialmente, la respuesta de la FDA fue que el medicamento debía rechazarse, pero Janet Woodcock, la directora del Centro para la Evaluación e Investigación de Medicamentos invalidó la decisión de su propio equipo de revisión, algo muy inusual, y declaró que se debería permitir la comercialización del medicamento. Desde entonces, hay una nube de dudas en torno a eteplirsen, mientras terceros, como las aseguradoras, los médicos e investigadores independientes, intentan averiguar si el medicamento realmente funciona o no.

La agencia ha publicado miles de páginas de información sobre eteplirsen, pero yo sabía que en esas páginas faltaba mucha información crítica, información que podría ayudar a determinar si la agencia aprobó un medicamento completamente ineficaz en base a pruebas clínicas defectuosas y por la influencia indebida de la industria, o si la sospecha sobre la seguridad y eficacia de eteplirsen es injusta.

A principios de este año, demandé a la FDA utilizando la Ley de Libertad de Información para comprender mejor la decisión sobre eteplirsen; la demanda fue diseñada para obligar a la agencia a divulgar información sobre el medicamento y la decisión de la agencia. En las últimas semanas, la agencia ha publicado miles de páginas de documentos previamente no divulgados sobre eteplirsen y su aprobación, y divulgarán todavía más antes de fin de año. A pesar de los volúmenes de documentos que divulga, una vez más, la FDA dista mucho de ser transparente. Lo que llama la atención en esos documentos no es la información que la FDA está divulgando, sino la información que la agencia se niega a divulgar.

Por ejemplo, en varios documentos, los eventos adversos que ocurren con frecuencia (efectos secundarios y otras consecuencias negativas que ocurren durante el tratamiento) se tachan de vez en cuando. En algunos casos, otras fuentes nos dan una idea de cuáles son estos eventos adversos. Por ejemplo, uno documenta que “los [eventos adversos notificados con más frecuencia] incluyeron dolor de procedimiento, dolor orofaríngeo, [TACHADO], tos, congestión nasal y dolor en las extremidades” Afortunadamente, en un cuadro mas abajo aparece una sección casi idéntica a la tachada que está intacta, y sugiere que la porción censurada surge de lo siguiente: hipocalemia (niveles bajos de potasio), vómitos, “trastorno de equilibrio”, dolor de cabeza, fiebre, dolor de espalda o un cierto tipo de coágulo de sangre conocido como hematoma. (Los vómitos y el trastorno del equilibrio se enumeran como posibles efectos secundarios en la etiqueta de eteplirsen). Sin embargo, en otros casos, es casi imposible averiguar qué es lo que la FDA está tratando de impedir que veamos: una lista actualizada de eventos adversos en un estudio de seguimiento dice que “los [eventos adversos] más comunes fueron el dolor de procedimiento [TACHADO]. También se eliminaron del documento los posibles indicadores de problemas renales y problemas relacionados con coágulos sanguíneos.

La FDA tiene que tomar una decisión activa para evitar que el público vea qué hay detrás de esas barras negras en el documento (las tachaduras). Y no son solo los efectos secundarios, lo que la FDA parece estar decidida a evitar es que el público obtenga una imagen completa de la información científica entorno a eteplirsen.

La aprobación de un medicamento depende de cómo se desempeñan los pacientes en las llamadas “medidas de resultado” de los ensayos clínicos clave. Las medidas de resultado son los criterios por los que se mide la mejoría del paciente. Para una enfermedad en que se pierde músculo, como la DMD, hay muchas medidas posibles entre las que elegir: qué distancia camina un paciente en seis minutos, cuánto tiempo tarda en correr 10 metros, cuánto tiempo le cuesta levantarse del suelo, y otras parecidas. Sin embargo, es crucial elegir esos criterios con anticipación y publicar los resultados de todos ellos; de lo contrario, es posible jugar con el sistema al “cambiar los resultados”. Es fácil hacer que un medicamento sin valor parezca efectivo si se ocultan las medidas de resultado que no muestran buenos resultados y solo se publican los resultados que sí lo hacen. Es como tener una baraja de cartas y seleccionar solo las que quieres; tienes garantizada la escalera real todas las veces que quieras.

Los investigadores de eteplirsen observaron al menos nueve medidas de resultado diseñadas para medir la fuerza y el tono muscular de los pacientes. Los resultados de al menos dos de estas medidas han sido enterrados: no aparecen en la literatura revisada por pares. Eso no es inesperado; las compañías farmacéuticas y los investigadores hacen esto frecuentemente. Pero es sorprendente que la FDA sea cómplice en la ocultación de los resultados enterrados. La agencia censura toda referencia a los resultados de esas mediciones, e incluso los nombres de las medidas de resultado que desaparecieron.

Casi todas las menciones a esas dos medidas están censuradas. Cuadros: censurados. La evaluación de Sarepta con estas medidas de resultado: censurada. Incluso los índices de publicaciones: censurados.

De otras fuentes, he podido reconstruir que las dos medidas de resultado faltantes son una “prueba de nueve hoyos”, en la cual se mide el tiempo que el paciente tarda en poner las clavijas en los agujeros, y el “MVICT”, que mide la fuerza con que un paciente tira de una correa. Los resultados de estas pruebas no se encuentran por ningún lado, a pesar de que han estado en manos de Sarepta durante años. Todas mis solicitudes de los resultados de estas medidas faltantes que he hecho a los investigadores y a Sarepta han sido rechazadas. Y esto a pesar de que los investigadores de eteplirsen aparentemente “presentaron” los resultados en una sesión de posters en una reunión en octubre, poco después de que la FDA empezara a entregar documentos en respuesta a mi demanda. (Otro póster presentado en la misma reunión está en el sitio web de Sarepta, pero no hay nada sobre las medidas de resultado faltantes). Lo probable es que los resultados de la prueba de nueve hoyos y MVICT se han eliminado porque perjudicaron la causa de eteplirsen en lugar de ayudarla.

Evidencia adicional de cambio de resultados tiene que ver con la cantidad de ciertos tipos de glóbulos blancos, conocidos como células CD3, CD4 y CD8, que se encuentran en el músculo de cada paciente. No está claro qué es lo que exactamente querían los investigadores, porque la descripción que Sarepta hace de esta “medida de impacto de eficacia secundaria” en el sitio web del registro nacional de ensayos clínicos es vaga. Pero sabemos que en algún momento entre julio de 201l, cuando comenzó el ensayo, y julio de 2015, tres años después de su finalización, la “medida de impacto de eficacia secundaria” se había convertido misteriosamente en una prueba de deambulación; la medida de las células blancas no se encontraba por ningún lado. (Ni el investigador principal del ensayo de eteplirsen ni Sarepta respondieron a las preguntas sobre cuál era la medida de resultado o cuáles fueron los resultados). La FDA conoce las respuestas, pero no las revela: las principales referencias al análisis de los glóbulos blancos tienden a tener una gran cantidad de texto tachado en donde deberían estar los resultados.

El cambio de resultados es una forma que tienen los investigadores y las compañías farmacéuticas de distorsionar el contexto en torno a un resultado clínico, para hacer que un medicamento parezca más efectivo o seguro de lo que realmente es. Se supone que el trabajo de la FDA es exactamente el opuesto: contrarrestar la ciencia distorsionada por la industria y proporcionar una medida objetiva de seguridad y eficacia para ayudar a los médicos a tomar las mejores decisiones para sus pacientes. Sin embargo, cuando se trata de eteplirsen, la FDA se está alineando directamente con la industria y en contra del interés público.

Esto es cierto incluso cuando se trata de denuncias de fraude descarado. Uno de los documentos más alarmantes que se divulgó a raíz de mi demanda es una cadena de correos electrónicos en que un revisor de la FDA sugiere que los investigadores de Sarepta o eteplirsen podrían estar manipulando y tergiversando las imágenes científicas. Las más preocupantes son las de los llamados “Western blots”.

Los científicos usan los Western blots, que, cuando se fotografían, se ven como un montón de rayas desordenadas, para medir los tipos y las cantidades de proteína en una muestra. Las imágenes de Western blot son omnipresentes en la literatura médica y biológica, pero debido a que son imágenes tan simples, son fáciles de falsificar, y el fraude es sorprendentemente frecuente.

Los estudios de eteplirsen tenían Western blots, y esas imágenes despertaron las sospechas de un importante revisor de la FDA: “Aquí parece haber motivo para sospechar que ha habido tergiversación de datos”, escribió. Aparentemente, le preocupaba que las imágenes fueran engañosas e incluso hubieran sido manipuladas de forma inapropiada.

El pediatra del hospital pediátrico Nationwide e investigador jefe en el estudio de eteplirsen, Jerry Mendell, niega las acusaciones de manipulación de imágenes*. “Los estudios fueron revisados / auditados por la FDA [y el medicamento fue aprobado] y los artículos fueron revisados por pares”, escribió en un correo electrónico. Sarepta se negó a hablar de cualquier acusación de mala conducta.

¿Quién tiene la razón? Es imposible saberlo. No podemos decir si hay o no mala conducta científica sin ver las imágenes originales, los Western blot sin procesar, y compararlas con las publicadas. Mendell no respondió a las solicitudes de las imágenes sin procesar. Tampoco lo hizo Sarepta.

Pero esos originales también están en otras manos. Los tiene la FDA. Originalmente estaban integradas en el correo electrónico, pero la agencia no los entregó. Es posible que esto sea un problema técnico, en lugar de un intento activo de evitar que el público vea los datos; en este momento estoy negociando, a través de mis abogados, para que se publiquen esas imágenes. Pero la FDA ciertamente no ha sacado este problema a conocimiento público; al contrario, cuando los funcionarios de la FDA se sintieron presionados, negaron cualquier sospecha de mala conducta. (Un revisor diferente, varios años después, dijo que veía el problema como “ciencia descuidada” en lugar de mala conducta). Y la FDA parece estar reteniendo activamente datos similares: otro lugar donde están esas imágenes sin procesar está tachado, como lo son las porciones principales del análisis que podría arrojar luz sobre cómo se procesaron los datos. La FDA no los divulgará.

¿Por qué bloquearía la FDA la evidencia sobre los cambios en las medidas de resultados, no se inmuta frente a la posible evidencia de mala conducta científica e incluso oculta las referencias a los efectos secundarios de un medicamento? El razonamiento requiere un poco de desembalaje, pero se reduce a un principio simple: la FDA se niega a revelar esta información porque podría dañar a Sarepta, el fabricante de eteplirsen.

La FDA ha declarado que las secciones tachadas representan “secretos comerciales e información comercial o financiera obtenida de una persona y privilegiada o confidencial”. En este caso, quiere decir que la divulgación de la información causará “daños competitivos sustanciales” a la empresa que entregó la información a la FDA.

Antes de divulgar los documentos, la agencia permitió que Sarepta (que se está interponiendo en mi demanda contra la FDA) sugiriera las partes del texto que había que censurar porque, en su opinión, causarían tal daño o que por otros motivos estaban exentas de ser divulgadas. Y por supuesto, Sarepta cree que revelar ciertos eventos adversos y medidas de impacto dañará a Sarepta y ayudará a sus competidores. (Por ejemplo, la posición que hoy tiene Sarepta es que la publicación de las medidas de impacto que se utilizaron y de los resultados de las pruebas brindarían “información invaluable a los competidores”). Si la agencia no estaba de acuerdo, si no creía que Sarepta estaba en lo correcto: la ley le exige que divulgue esta información o, al menos, que presente una razón diferente para censurar cierta información. Entonces, en apariencia, la FDA cree que, en estos casos, la divulgación de esta información perjudicará a Sarepta y se rehúsa a entregarla.

Eso es todo en pocas palabras. La FDA está bloqueando el acceso a información muy básica sobre eteplirsen – censurando información sobre sus efectos secundarios, medidas de resultado e incluso posibles pruebas de mala conducta, porque divulgar esa información dañaría a Sarepta. (La FDA se negó a responder mis preguntas sobre su conducta, escudándose en la demanda). El interés del público en conocer la verdad sobre un medicamento es secundario al interés en proteger a una compañía de posibles daños.

Esto erosiona nuestra confianza en la FDA y en los medicamentos que permite comercializar. Es posible que no exista ningún caso real de mala conducta científica en el ensayo clínico sobre eteplirsen. Es posible que ya sepamos todos los efectos secundarios importantes del medicamento. Incluso es posible que las medidas de resultado censuradas y faltantes fortalezcan la eficacia del fármaco en lugar de debilitarla. Pero la voluntad de la FDA de considerar tal información básica sobre el desempeño de un medicamento como “secreto comercial” o “información comercial confidencial” y bloquear su acceso público significa que no lo sabremos, ni lo podremos saber. Hay una neblina de incertidumbre en torno cada una de las decisiones de la FDA.

Y esto, en última instancia, fue el desencadenante de la caída de las acciones a fines de septiembre. Cuando la FDA hizo que su base de datos de eventos adversos fuera más fácil de utilizar, los inversionistas inmediatamente comenzaron a buscar y aparecieron informes de muertes y lesiones, que causaron una pérdida de confianza en ciertos medicamentos, en el caso de Sarepta fue el eteplirsen. (Las acciones de Sarepta se han recuperado desde entonces). Aunque estos informes de eventos adversos no fueron terriblemente útiles para evaluar la seguridad de los medicamentos, cada pequeño fragmento de datos nuevos puede generar estremecimientos en un mercado carente de información.

Si la FDA hubiera sido más escrupulosa en su interés por defender el interés público – compartiendo toda la información sobre eventos adversos, los cambios en las medidas de impacto e incluso los indicios de fraude – el mercado no habría dependido tanto de los datos confusos y difíciles de interpretar de la base de datos de eventos adversos. El público tendría mucha más confianza en una FDA verdaderamente transparente que en una que esté dispuesta a llamar a dicha información “secreto comercial” o “información comercial confidencial” y la esconda.

En otras palabras, es imposible confiar en una agencia que se preocupa más por los efectos secundarios de un medicamento en una compañía que en un paciente.

creado el 10 de Febrero de 2018

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