Análisis de eventos tromboembólicos y trombocitopénicos después de las vacunas AZD1222, BNT162b2 y MRNA-1273 COVID-19 en 3 países nórdicos

Puntos clavePregunta ¿Las vacunas contra la COVID-19 están asociadas con un mayor riesgo de eventos tromboembólicos y trombocitopénicos?

Hallazgos En esta serie de casos autocontrolados, AZD1222 se asoció con mayores tasas de trombosis venosa cerebral y trombocitopenia en 3 países nórdicos. No se observaron asociaciones consistentes entre las vacunas de ARNm COVID-19 y la enfermedad arterial coronaria, los trastornos de la coagulación y la enfermedad cerebrovascular.

Significado Los hallazgos de este estudio sugieren que la vacunación con AZD1222 está asociada con trombosis venosa cerebral y trombocitopenia.

Importancia Las vacunas son fundamentales para detener la pandemia de COVID-19, y los datos de seguridad son esenciales para determinar la relación riesgo-beneficio de cada vacuna contra la COVID-19.

Objetivo Evaluar la asociación entre las vacunas AZD1222, BNT162b2 y mRNA-1273 y los eventos tromboembólicos y trombocitopénicos posteriores.

Diseño, entorno y participantes Esta serie de casos autocontrolados utilizó datos a nivel individual de registros nacionales en Noruega, Finlandia y Dinamarca. Los participantes incluyeron personas con contactos hospitalarios debido a enfermedad arterial coronaria, trastornos de la coagulación o enfermedad cerebrovascular entre el 1 de enero de 2020 y el 16 de mayo de 2021.

Exposición a la vacuna AZD1222, BNT162b2 o mRNA-1273.

Principales resultados y medidas Tasa relativa (RR) de contactos hospitalarios por arteriopatía coronaria, trastornos de la coagulación o enfermedad cerebrovascular en un período de 28 días después de la vacunación en comparación con el período de control antes de la vacunación.

ResultadosEncontramos 265 339 contactos hospitalarios, de los cuales 112 984 [43 %] fueron para pacientes mujeres, 246 092 [93 %] fueron para pacientes nacidos en 1971 o antes, 116 931 [44 %] fueron para enfermedad arterial coronaria, 55 445 [ 21%] fueron por trastornos de la coagulación, y 92 963 [35%] fueron por enfermedad cerebrovascular. En el período de 28 días posterior a la vacunación, hubo un aumento en la tasa de enfermedad de las arterias coronarias después de la vacunación con ARNm-1273 (RR, 1,13 [IC del 95 %, 1,02-1,25]), pero no después de la vacunación con AZD1222 (RR, 0,92 [95 % IC, 0,82-1,03]) o vacunación con BNT162b2 (RR, 0,96 [IC 95 %, 0,92-0,99]). Se observó un aumento en la tasa de trastornos de la coagulación después de las 3 vacunas (AZD1222: RR, 2,01 [IC del 95 %, 1,75-2,31]; BNT162b2: RR, 1,12 [IC del 95 %, 1,07-1,19]; y mRNA-1273: RR , 1,26 [IC 95%, 1,07-1,47]). También se observó un aumento en la tasa de enfermedad cerebrovascular después de las 3 vacunas (AZD1222: RR, 1,32 [IC del 95 %, 1,16-1,52]; BNT162b2: RR, 1,09 [IC del 95 %, 1,05-1,13]; y mRNA-1273: RR, 1,21 [IC 95%, 1,09-1,35]). Para enfermedades individuales dentro de los resultados principales, se observaron 2 tasas notablemente altas: 12,04 (IC 95 %, 5,37-26,99) para trombosis venosa cerebral y 4,29 (IC 95 %, 2,96-6,20) para trombocitopenia, lo que corresponde a 1,6 (IC 95 %, 5,37-26,99). , 0,6-2,6) y 4,9 (IC del 95 %, 2,9-6,9) eventos de exceso por 100 000 dosis, respectivamente, después de la vacunación con AZD1222.

Conclusiones y relevancia En esta serie de casos autocontrolados, hubo un aumento en la tasa de contactos hospitalarios debido a trastornos de la coagulación y enfermedad cerebrovascular, especialmente por trombocitopenia y trombosis venosa cerebral, luego de la vacunación con AZD1222. Aunque se observaron mayores tasas de resultados tromboembólicos y trombocitopénicos después de la vacunación con BNT162b2 y mRNA-1273, estos aumentos fueron menores que las tasas observadas después de AZD1222 y los análisis de sensibilidad no fueron consistentes. Se justifica el análisis de confirmación de las 2 vacunas de ARNm por otros métodos.

Las vacunas se consideran una intervención importante para detener la pandemia de COVID-19. Se introdujeron tres vacunas diferentes contra el COVID-19 en los programas nacionales de vacunación en Noruega, Finlandia y Dinamarca después de su autorización; la vacuna de ARNm BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) a fines de diciembre de 2020, la vacuna de ARNm-1273 (Moderna) en enero de 2021 y la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) (AstraZeneca) en febrero de 2021.

Los ensayos clínicos de fase 3 no revelaron ningún evento adverso grave importante. ^1 – 3 Sin embargo, en marzo de 2021, varios países europeos, incluidos Noruega, Finlandia y Dinamarca, suspendieron el uso del AZD1222 debido a las preocupaciones derivadas de informes de casos de patología tromboembólica inusual y compleja con trombocitopenia. ^4 , 5 El objetivo de este estudio fue evaluar la asociación entre la vacuna AZD1222 y eventos tromboembólicos y trombocitopénicos en Noruega, Finlandia y Dinamarca. También incluimos la vacuna de ARNm BNT162b2 y la vacuna de ARNm-1273 con fines comparativos.

Este análisis de serie de casos autocontrolados siguió la pauta de informe de Fortalecimiento de los informes de estudios observacionales en epidemiología ( STROBE ). No se compartieron datos a nivel individual entre los países. El estudio se realizó de acuerdo con las normas y reglamentos éticos nacionales de cada país (eApéndice 3 del Suplemento )

Usando números de identificación personal únicos, vinculamos datos a nivel individual de los registros nacionales de población, registros nacionales de pacientes y registros nacionales de vacunación por separado en Noruega, Finlandia y Dinamarca. ⁶ En Noruega esto se hizo en el registro de preparación para emergencias por COVID-19 (Beredt C19). ⁷ Datos extraídos durante junio de 2021.

El Registro de Inmunización de Noruega SYSVAK, el Registro Nacional de Vacunación de Finlandia y el Registro de Vacunación de Dinamarca proporcionaron datos sobre el tipo de vacuna contra la COVID-19 administrada y la fecha de vacunación. ^8 – 10 Las vacunas COVID-19 se proporcionan de forma gratuita en todos los países y se administran de acuerdo con las pautas nacionales de priorización (eApéndice 1 en el Suplemento). AZD1222 se usó principalmente para personal de atención médica menor de 65 años en Noruega y Dinamarca. En Finlandia, AZD1222 se usaba principalmente para grupos de riesgo de adultos de 18 a 69 años antes de la suspensión. Ambas vacunas de ARNm se han administrado tanto al personal sanitario como a los grupos de riesgo, especialmente a los ancianos, en los 3 países. La vacuna de ARNm BNT162b2 ha sido la más utilizada en los 3 países, mientras que las vacunas AZD1222 y ARNm-1273 se han utilizado con mucha menos frecuencia. La vacuna Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson) no se ha utilizado en los programas nacionales de vacunación en Noruega, Finlandia o Dinamarca y no se incluyó en este análisis.

Utilizamos los registros nacionales de pacientes para identificar las visitas al hospital y los ingresos por enfermedad tromboembólica y trombocitopénica. Los 3 países tienen cobertura nacional de atención médica para todos los residentes permanentes, incluido el acceso a la atención hospitalaria pública a bajo costo o sin cargo. ^11 – 13 Los resultados principales fueron las tasas relativas (RR) de enfermedad de las arterias coronarias, trastornos de la coagulación y enfermedad cerebrovascular ( Clasificación estadística internacional de enfermedades y problemas de salud relacionados, códigos de la Décima Revisión en el Apéndice electrónico 2 del Suplemento). Los resultados secundarios fueron enfermedades individuales dentro de los principales grupos de resultados de trastornos de la coagulación (trombosis venosa, excluyendo flebitis y tromboflebitis en vasos superficiales; trombosis arterial; coagulación intravascular diseminada; púrpura y otras condiciones hemorrágicas; trombocitopenia; microangiopatía trombótica) y enfermedad cerebrovascular (hemorragia intracraneal, eventos tromboembólicos cerebrales y trombosis venosa cerebral). Se incluyeron todos los eventos independientemente del tipo de contacto o consulta (es decir, atención hospitalaria y ambulatoria). Se utilizaron diagnósticos primarios y secundarios.

Nuestra población de estudio incluyó personas con un resultado de estudio registrado como residentes en los registros nacionales de población el 1 de enero de 2017 y nacidos en 2003 o antes. Utilizamos un período de lavado de 3 años (2017-2019). Por lo tanto, los pacientes con los diagnósticos de resultado durante el período de lavado fueron excluidos para evitar registrar a un paciente recién diagnosticado como un caso incidente. También excluimos a las personas que murieron o emigraron en el período de lavado. El período de estudio fue del 1 de enero de 2020 al 16 de mayo de 2021, y solo se incluyeron en el análisis los casos incidentes en este período. Después del 1 de enero de 2020, el período de observación finalizaba si un individuo fallecía o emigró. Para evitar posibles confusiones con la enfermedad por coronavirus u otras vacunas contra el COVID-19,

Usando un protocolo de análisis común, realizamos análisis SCCS noruegos, finlandeses y daneses por separado para estimar las incidencias relativas de los resultados del estudio para las personas vacunadas durante el estudio en los 28 días posteriores a la vacunación (es decir, el período de riesgo) en comparación con el período previo a la vacunación ( es decir, período de control) para cada vacuna, así como análisis combinados utilizando datos agrupados de los tres países. El periodo de prevacunación comprende el año 2020 para poder ajustar el modelo por variabilidad estacional, al incluir 4 temporadas (marzo-mayo, junio-agosto, septiembre-noviembre, diciembre-febrero). Los individuos no vacunados durante el estudio contribuyen a este ajuste estacional. Los participantes del estudio volvieron a entrar en el período de riesgo de 28 días si recibían una segunda dosis. Para controlar el efecto del vacunado sano, incluimos un período de 14 días antes de la vacunación (período previo al riesgo) en el análisis, pero no lo informamos porque no era un período de interés. Por la misma razón, el período posterior al período de riesgo (es decir, 29 días después de la vacunación y en adelante) se incluye en el análisis pero no se informa. En el método SCCS, cada individuo actúa como su propio control y, como tal, el modelo controla implícitamente los factores de confusión invariables en el tiempo, como el sexo, la genética y las condiciones de salud subyacentes crónicas.¹⁴ Combinamos los resultados nacionales utilizando la ponderación de la varianza inversa. En nuestro análisis, evaluamos la asociación entre varios resultados y exposiciones (N = 108). Probar varias hipótesis aumenta el riesgo de una asociación falsa positiva (es decir, error de tipo I). Tomamos esto en cuenta al calcular los valores de P ajustados utilizando la tasa de descubrimiento de falsos positivos calculada por el método Benjamini-Hochberg (FDR). ^15 , 16 Para todas las pruebas, un valor de P ajustado por FDR< 0,05 se consideró estadísticamente significativo.

Para los resultados principales, realizamos un análisis estratificado según cohortes de nacimiento (1971 o anterior, 1972-1986, 1987 o posterior), sexo y tiempo calendario (antes y después del 11 de marzo de 2021, cuando se suspendió el uso de AZD1222 en Dinamarca y Noruega) y realizó varios análisis de sensibilidad para evaluar la solidez de nuestros resultados y la validez de los supuestos necesarios para los análisis SCCS. Primero, acortamos el período de riesgo principal a 14 días. En segundo lugar, aumentamos el período previo al riesgo a 42 días. En tercer lugar, restringimos los eventos a hospitalizaciones con una duración de más de 1 día. Cuarto, usamos la fecha final nominal en lugar de la fecha de muerte para las personas que fallecieron durante el período de estudio. Quinto, solo incluimos casos que sobrevivieron durante todo el período de estudio.

Como análisis post hoc de los datos finlandeses y daneses, realizamos un análisis similar utilizando la fractura femoral como resultado de control negativo. Las diferencias de riesgo absolutas no se pueden obtener utilizando el diseño SCCS. Sin embargo, como análisis post hoc, estimamos el exceso de eventos por cada 100 000 dosis para cada resultado utilizando un método desarrollado por Wilson et al. ¹⁷

Encontramos 265 339 eventos incidentes durante el período de estudio, de los cuales 112 984 eventos (43 %) fueron entre mujeres, 246 092 eventos (93 %) entre personas nacidas en 1971 o antes, 116 931 (44 %) fueron por enfermedad arterial coronaria, 55 445 (21%) fueron por trastornos de la coagulación y 92 963 (35%) por enfermedad cerebrovascular ( Tabla 1 ). Todos los resultados fueron más comunes en las cohortes de nacimiento de mayor edad. La enfermedad de las arterias coronarias fue más común entre los hombres, mientras que los trastornos de la coagulación y la enfermedad cerebrovascular estuvieron más equilibradas entre los sexos. Estos patrones fueron similares en los 3 países.

Durante el período de estudio, más de 5,3 millones de personas fueron vacunadas con 1 o 2 dosis en los 3 países ( Tabla 2 ), y 4 265 343 (80 %) fueron vacunados con BNT162b2, 635 039 (12 %) con AZD1222 y 450 723 (8%) con ARNm-1273. En general, la mayoría de las vacunas se administraron a personas nacidas en 1971 o antes, excepto la vacuna AZD1222 en Noruega y Dinamarca, donde más del 50 % de los vacunados nacieron en 1972 o después. La distribución refleja las pautas nacionales de priorización.

En el período de riesgo de 28 días posterior a la vacunación con AZD1222, observamos 305 eventos de enfermedad arterial coronaria, 226 eventos de trastornos de la coagulación y 231 eventos de enfermedad cerebrovascular ( Tabla 3 ). Observamos un RR combinado para contactos hospitalarios de 2,01 (IC 95 %, 1,75-2,31) para trastornos de la coagulación y 1,32 (IC 95 %, 1,16-1,52) para enfermedad cerebrovascular en el período de riesgo de 28 días después de la vacunación con AZD1222 en comparación con el período de control previo a la vacunación ( Tabla 3). No observamos un aumento en la tasa de enfermedad arterial coronaria. También observamos una estimación del RR superior a 1 para varios de los resultados secundarios, con un RR de 1,83 (IC del 95 %, 1,56 a 2,15) para trombosis venosa, 4,29 (IC del 95 %, 2,96 a 6,20) para trombocitopenia y 12,04 (IC del 95 %, 1,56 a 2,15). IC, 5,37-26,99) para la trombosis venosa cerebral (TVC). También observamos un aumento en la tasa de trombosis arterial, hemorragia intracraneal y eventos tromboembólicos cerebrales.

En los análisis estratificados, el aumento de los trastornos de la coagulación y la enfermedad cerebrovascular fue mayor en las cohortes de nacimiento más jóvenes y solo se observó después del 11 de marzo de 2021 ( Tabla 4 ). Los análisis de sensibilidad fueron similares al análisis principal y confirmaron la solidez de los resultados ( Tabla 4 ).

En el período de riesgo de 28 días posterior a la vacunación con BNT162b2, observamos 3359 casos de enfermedad arterial coronaria, 1674 casos de trastornos de la coagulación y 3228 casos de enfermedades cerebrovasculares ( Tabla 3 ). Observamos un RR de 1,12 (IC 95 %, 1,07-1,19) para trastornos de la coagulación y 1,09 (IC 95 %, 1,05-1,13) para enfermedad cerebrovascular en el período de 28 días posterior a la vacunación con BNT162b2 (Tabla 3 ) . No observamos un aumento en la tasa de enfermedad arterial coronaria. Para muchos resultados secundarios, observamos pequeños aumentos en las tasas. Observamos un pequeño aumento en la tasa de CVT, pero este resultado no fue consistente entre los diferentes países y el aumento fue menor en comparación con el encontrado para AZD1222.

Solo se observaron mayores tasas de trastornos de la coagulación y enfermedad cerebrovascular en las cohortes de nacimiento más antiguas, y en el período anterior al 11 de marzo de 2021 para los trastornos de la coagulación y después del 11 de marzo de 2021 para la enfermedad cerebrovascular (Tabla 4 ) . Los resultados fueron sensibles a diferentes opciones analíticas. Por ejemplo, el RR disminuyó para todos los resultados principales y se volvió no significativo cuando excluimos los casos que fallecieron durante el estudio ( Tabla 4 ).

En el período de riesgo de 28 días posterior a la vacunación con ARNm-1273, observamos 399 casos de enfermedad arterial coronaria, 177 casos de trastornos de la coagulación y 358 casos de enfermedad cerebrovascular (Tabla 3 ) . Observamos un RR superior a 1 para todos los resultados principales; 1,13 (IC 95 %, 1,02-1,25) para enfermedad arterial coronaria, 1,26 (IC 95 %, 1,07-1,47) para trastornos de la coagulación y 1,21 (IC 95 %, 1,09-1,35) para enfermedad cerebrovascular (Tabla 3 ) . Para los resultados secundarios, observamos mayores tasas de la mayoría de los eventos, pero no de trombocitopenia o púrpura y afecciones relacionadas. No fue posible calcular un RR para CVT debido a un recuento bajo de eventos.

Casi todos los resultados ocurrieron en personas nacidas en 1971 o antes, y solo pudimos calcular un RR en esta cohorte de nacimiento ( Tabla 4 ). El aumento de la tasa solo se observó en el período anterior al 11 de marzo de 2021 y los resultados fueron sensibles a diferentes opciones analíticas ( Tabla 4 ).

Encontramos 23 751 casos incidentes de fractura femoral en Finlandia y Dinamarca (eTabla 4 en el Suplemento ). En el período de riesgo de 28 días posterior a la vacunación, observamos casi 1300 casos (eTabla 5 en el Suplemento ). Observamos una tasa ligeramente mayor de fracturas femorales después de la vacunación con AZD1222 en Finlandia, la vacunación con mRNA-1273 en Dinamarca y después de la vacunación con BNT162b2 en ambos países.

Estimamos el exceso de eventos por 100 000 dosis para cada resultado (eTabla 6 en el Suplemento ), lo que demuestra que aunque el RR aumenta significativamente, el riesgo absoluto es bajo. Por ejemplo, se estima que el exceso de eventos de trombocitopenia y CVT después de la vacunación con AZD1222 es de 4,9 (IC del 95 %, 2,90-6,90) y 1,6 (IC del 95 %, 0,60-2,60) por 100 000 dosis.

En este análisis multinacional exploratorio de serie de casos autocontrolados, la vacunación con AZD1222 se asoció con mayores tasas de contactos hospitalarios por trastornos de la coagulación tromboembólica, especialmente por trombocitopenia. También se observó un mayor riesgo de enfermedad cerebrovascular, en particular de CVT. El mayor riesgo después de AZD1222 fue consistente en los 3 países y sólido en los análisis de sensibilidad. También observamos aumentos estadísticamente significativos en el riesgo de contactos hospitalarios por eventos trombocitopénicos y tromboembólicos después de BNT162b2 y mRNA-1273. Sin embargo, el riesgo fue pequeño en comparación con aquellos después de la vacunación con AZD1222. Además, las estimaciones nacionales variaron, se observó un mayor riesgo solo en las cohortes de mayor edad y los análisis de sensibilidad que verificaron los supuestos subyacentes de los análisis no fueron consistentes.

Nuestros resultados para AZD1222 están en línea con una comparación de tasas históricas y observadas realizada en parte en la misma población en Noruega y Dinamarca. ¹⁸ En ese estudio se encontró una razón de morbilidad estandarizada de 20,25 (IC 95%, 8,14-17,0) para TVC y de 3,02 (IC 95%, 1,76-4,83) para trombocitopenia después de AZD1222 en una población de estudio entre 18 y 65 años.

Nuestros resultados también están alineados con un estudio nacional escocés de casos y controles ¹⁹ sobre AZD1222 y BNT162b2 que encontró una asociación entre AZD1222 y la púrpura trombocitopénica idiopática, con una razón de tasas ajustada de 5,77 (IC del 95 %, 2,41-13,83). ¹⁹ Además, también encontraron una relación de tasas ajustada aumentada de eventos tromboembólicos y hemorrágicos arteriales después de AZD1222 en el estudio de casos y controles, pero no pudieron replicar los resultados en un análisis SCCS post hoc. El estudio escocés no encontró un aumento general del riesgo de trombosis venosa, aunque observó más eventos de los esperados en los grupos de edad más jóvenes (16-59 años). No pudieron analizar CVT específicamente debido a la potencia inadecuada.

La Agencia Europea de Medicamentos concluyó que la trombocitopenia y la trombosis son eventos adversos raros después de la vacunación con AZD1222 y la vacuna contra el COVID-19 de Janssen, ²⁰ lo cual está en línea con el aumento del RR observado para trombocitopenia y TVC después de AZD1222 en nuestro estudio. El riesgo absoluto calculado en nuestro estudio también indica la rareza de estos eventos. El mecanismo aún está bajo investigación, y se ha sugerido que podría ser una variante rara de la trombocitopenia inducida por heparina relacionada con la vacuna debido a la presencia de anticuerpos contra el factor plaquetario 4. 4 , ^5 En un estudio ²¹Al evaluar el perfil de coagulación de 190 individuos sanos vacunados con BNT162b2 o AZD1222, los investigadores no encontraron hipercoagulabilidad después de la vacunación. Aunque fue un estudio pequeño, demuestra que la hipercoagulabilidad no es un fenómeno normal después de la vacunación.

La relación riesgo-beneficio de la vacuna depende del riesgo de contraer COVID-19 y el riesgo de un resultado grave de COVID-19 contra el riesgo de un evento adverso después de la vacunación. La Agencia Europea de Medicamentos ha concluido que la relación riesgo-beneficio general sigue siendo positiva para AZD1222. ²² Dado que el riesgo de un resultado grave de COVID-19 aumenta con la edad, varios países europeos, incluida Finlandia, han introducido un límite de edad más bajo para el uso de AZD1222 en sus programas nacionales de vacunación. Dinamarca y Noruega ya no usan AZD1222 en sus programas de vacunación debido a la disponibilidad adecuada de vacunas alternativas.

Una fortaleza de este estudio es el uso de registros con cobertura de población total en 3 países con cobertura universal de atención médica que garantiza el acceso equitativo a la atención para todos los residentes permanentes. Al final del período de estudio, más de 5,3 millones de personas estaban vacunadas en los 3 países. Otra fortaleza es el ajuste inherente para los factores de confusión invariantes en el tiempo en el diseño SCCS y el control resultante para los factores de confusión que pueden afectar los estudios de observación más tradicionales cuando no se dispone de datos completos para los factores de confusión.

Este estudio tiene limitaciones. Nuestro período de control incluye un período en el que se han documentado bien las disminuciones en los encuentros de atención médica. ²³ Por ejemplo, si nuestro período de riesgo incluye un período de comportamiento de búsqueda de salud más normal debido a que las personas están vacunadas, esto podría sesgar falsamente hacia arriba nuestra relación de tasas. Del mismo modo, la mayor concienciación tras la suspensión de AZD1222 en marzo podría haber dado lugar a un sesgo de vigilancia, por lo que es más probable que se diagnostiquen y codifiquen formas clínicamente menos graves de trombocitopenia en los registros después de la vacunación, lo que sesgó nuestros resultados al alza. En Noruega, el uso de la atención médica aumentó en un 66 % en la semana posterior al 11 de marzo de 2021, en los vacunados con AZD1222. ²⁴Cuando estratificamos el análisis por fecha, observamos un RR significativamente mayor para los trastornos de la coagulación y la enfermedad cerebrovascular para AZD1222 solo después del 11 de marzo de 2021. En cierta medida, esto podría deberse a un sesgo de vigilancia. Sin embargo, observamos un RR igualmente alto cuando restringimos nuestro análisis a los casos hospitalizados durante más de un día (es decir, los casos presumiblemente más graves).

Una suposición principal del método SCCS es que experimentar un evento de estudio no influye en la probabilidad posterior de vacunarse. Este sesgo es difícil de ajustar y, por lo tanto, se incluyó un resultado de control negativo post hoc. La fractura femoral es especialmente común en personas de edad avanzada y puede resultar en una incapacidad a largo plazo que puede afectar la probabilidad de ser vacunado. Encontramos una asociación de fractura femoral con vacunas COVID-19, hasta un RR de 2, advirtiendo que el método SCCS puede producir asociaciones débiles pero positivas debido a este sesgo en nuestro medio. Por lo tanto, cualquier asociación positiva de bajo grado para un resultado grave que pueda resultar en una incapacidad a largo plazo debe interpretarse con cautela.

Otro supuesto principal es que la ocurrencia del evento de interés no debe afectar el período de observación. Para los eventos más serios, especialmente aquellos que resultan en la muerte, esto probablemente se viole y puede resultar en un sesgo hacia resultados positivos. El RR para BNT162b2 y mRNA-1273 disminuyó cuando eliminamos los casos de personas que murieron durante el período de estudio, lo que indica una posible violación de esta suposición. El RR aumentado se observó solo en la cohorte de nacimiento más antigua y en el período anterior al 11 de marzo de 2021, en el que se vacunó a la población más frágil. Especulamos que la tasa de muerte natural en la cohorte de nacimiento más antigua puede sesgar hacia arriba los resultados principales de las 2 vacunas de ARNm.

Aunque el análisis SCCS se ajusta automáticamente para factores individuales constantes, es posible que los riesgos aumenten durante el período de estudio para los más mayores. Por lo tanto, el RR marginalmente aumentado por encima de 1 para los resultados combinados de BNT162b2 y mRNA-1273 debe interpretarse con precaución. No creemos que nuestro análisis sobre AZD1222 se vea afectado de la misma manera porque se usó principalmente para personal de atención médica menor de 65 años en Noruega y Dinamarca y en personas menores de 70 años en Finlandia.

En nuestro estudio, incluimos categorías amplias y heterogéneas de enfermedades relacionadas para permitir captar cualquier tendencia general a la coagulación de la sangre y la trombocitopenia no captada por diagnósticos específicos por sí solos. Sin embargo, estas categorías pueden ser más difíciles de interpretar clínicamente en contraste con diagnósticos específicos, que también incluimos en nuestro estudio.

En este estudio, observamos un aumento en la tasa de contactos hospitalarios por trastornos de la coagulación y enfermedad cerebrovascular, especialmente por trombocitopenia y TVC, después de la vacunación con AZD1222. Aunque se observaron mayores tasas de resultados tromboembólicos y trombocitopénicos después de la vacunación con BNT162b2 y mRNA-1273, estos aumentos fueron menores que los observados después de AZD1222 y los análisis de sensibilidad no fueron consistentes. Se justifica el análisis de confirmación de las 2 vacunas de ARNm por otros métodos.

Aceptado para publicación: 28 de abril de 2022.

Publicado: 14 de junio de 2022. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.17375

Acceso abierto: este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia CC-BY . © 2022 Dag Berild J et al. Red JAMA Abierta .

Autor para correspondencia: Jacob Dag Berild, MD, Oficial Médico, Departamento de Control de Infecciones y Vacunas, Instituto Noruego de Salud Pública, Postboks 222 Skøyen, 0213 Oslo, Noruega ( jdbe@fhi.no ) .

Contribuciones de los autores : el Dr. Berild tuvo pleno acceso a todos los datos del estudio y asume la responsabilidad de la integridad de los datos y la precisión del análisis de datos.

Concepto y diseño: Berild, Palmu, Hviid.

Adquisición, análisis o interpretación de datos: Todos los autores.

Redacción del manuscrito: Berild.

Revisión crítica del manuscrito por contenido intelectual importante: Todos los autores.

Análisis estadístico: Larsen, Thiesson, Lehtonen, Grøsland, Helgeland, Hansen.

Financiamiento obtenido: Hviid.

Apoyo administrativo, técnico o material: Berild.

Supervisión: Wohlfahrt, Palmu, Hviid.

Divulgaciones de conflictos de intereses: el Dr. Thiesson informó haber recibido subvenciones de la Fundación Lundbeck durante la realización del estudio. El Dr. Palmu informó haber recibido subvenciones de Sanofi Inc, Pfizer Inc, GlaxoSmithKline Biologicals SA fuera del trabajo presentado. El Dr. Hviid informó haber recibido subvenciones de la Fundación Lundbeck durante la realización del estudio. No se informaron otras revelaciones.

Financiamiento/Apoyo: La parte danesa de este estudio fue financiada en parte por la Fundación Lundbeck.

Rol del financiador/patrocinador: los financiadores no tuvieron ningún papel en el diseño y la realización del estudio; recopilación, gestión, análisis e interpretación de los datos; preparación, revisión o aprobación del manuscrito; y decisión de enviar el manuscrito para su publicación.