Nota de la Red: A raiz de la escalada de ataques en protestas callejeras con gases lacrimógenos de nuevas generaciones, enviamos este estudio donde además de los efectos graves, lesiones oculares y de piel que pueden ser permanentes. hay informes de casos mortales por asfixia por su utilización.
Manuel E. Quiroga-Garza1,2 , Raul E. Ruiz-Lozano3 Hazem M.,Seitaro Komai Nadim Azar , Mousa1,2 , Jose L. Sevilla-Llorca1,2 and Victor L. Perez1,2 *
agentes antidisturbios, gases lacrimógenos, toxicidad, oleorresina de pimiento, clorobencilideno malononitrilo, inflamación neurogénica, superficie ocular , Seitaro Komai Nadim Azar , Manuel E. Quiroga-Garza1,2 , Raul E. Ruiz-Lozano3 Hazem M. Mousa1,2 Victor L. Perez1,2 * ,
Los agentes antidisturbios (RCA) son compuestos químicos utilizados por los organismos encargados de hacer cumplir la ley para sofocar manifestaciones violentas como alternativa a la fuerza letal y como parte del entrenamiento policial/militar. También se les conoce como gases lacrimógenos debido a la característica irritación ocular y lagrimeo que provocan. Los RCA más comunes incluyen oleorresina de pimiento (contenida en Mace y spray de pimienta), clorobencilideno malononitrilo, dibenzoxazepina y cloroacetofenona (anteriormente el contenido principal de Mace); algunos de los cuales han estado en uso durante décadas. Sus efectos incapacitantes inmediatos están mediados por fibras aferentes polimodales que inervan la superficie corneal, induciendo la liberación de péptidos que causan inflamación neurogénica. Aunque anteriormente se pensaba que solo tenía efectos transitorios en los pacientes expuestos, pueden ocurrir complicaciones más graves, como opacidades del estroma corneal, neovascularización corneal, queratopatía neurotrófica, necrosis conjuntival y pseudopterigión. Es preocupante que la falta de investigación y terapias específicas limite el tratamiento actual a la descontaminación y al apoyo adaptado a los síntomas. Este manuscrito proporcionará una descripción general de los mecanismos tóxicos de los RCA, sus manifestaciones clínicas y la terapia actual después de la exposición a gases lacrimógenos
1. Introducción
Los agentes antidisturbios (RCA), también conocidos como agentes químicos de control de multitudes, son agentes químicos que causan incapacidad temporal, generalmente un poco más que el período de exposición (Menezes et al., 2016). Representan una alternativa no letal y sin confrontación para que las autoridades pacifiquen a grandes multitudes que causan disturbios civiles o limiten el avance de las fuerzas militares enemigas (Toprak et al., 2015). Para gestionar multitudes violentas, el RCA ideal tiene un inicio de acción rápido, una duración breve de los efectos y un buen perfil de seguridad para evitar daños permanentes (Kim et al., 20Por el contrario, para obstaculizar el avance de una fuerza militar, lo ideal es que la sustancia química permanezca en el medio ambiente durante semanas o meses (Menezes et al., 2016). Debido a su facilidad de uso y su inicio de acción inmediato, los productos químicos en aerosol, los llamados gases lacrimógenos, son los RCA más utilizados, entre ellos la cloroacetofenona (CN), la oleorresina de pimiento (OC), la dibenzoxazepina (CR) y el clorobencilideno malononitrilo ( CS) (Brown et al., 2000; Efectos nocivos de los agentes antidisturbios en la superficie ocular: Mecanismos patogénicos y manejo. 3 1 2 a Zollman y otros, 2000; Yeung y Tang, 2015). Estos productos químicos son los componentes principales de los aerosoles de pimienta, y el CN era el compuesto activo en la fórmula original del producto comercializado como “Mace” para uso de autodefensa o como disuasivo de animales (maza para osos). Sin embargo, el OC y el CS solos o en combinación han reemplazado al CN en formulaciones modernas debido a perfiles de efectos menos tóxicos (Smith y Greaves, 2002; Kearney et al., 2014). Hasta el día de hoy, la exposición a estos agentes es parte del régimen de entrenamiento utilizado en algunas academias policiales
Los gases lacrimógenos incapacitan rápidamente a la víctima al causar daño a la superficie ocular del ojo, la parte más externa (Krishnatreyya et al., 2018b)
El alcance del daño varía según la forma de entrega.
En situaciones agudas, los agentes en aerosol pueden causar lagrimeo, eritema, edema conjuntival, visión borrosa y dolor ocular (Dimitroglou et al., 2015). Por el contrario, las armas explosivas pueden causar daños térmicos, químicos y físicos impuestos por la explosión (MacLeod, 1969; Tidwell y Wills, 2019). Si no se tratan, los gases lacrimógenos pueden provocar una pérdida permanente de la visión debido a la cicatrización conjuntival y la pérdida de la sensibilidad corneal, lo que provoca neovascularización, adelgazamiento del estroma, ulceración, infección y perforación (Levine y Stahl, 1968). Aunque es poco común, la ceguera también puede deberse a glaucoma secundario, formación de cataratas, hemorragia vítrea y neuropatía óptica traumática (Kim et al., 2016). Por lo tanto, es necesario un tratamiento agudo y un seguimiento cuidadoso después de la exposición ocular a RCA para evitar complicaciones que pongan en riesgo la vista.
Las ramificaciones que surgen del uso de estas sustancias no se limitan sólo a los ojos. El sistema respiratorio es el otro objetivo principal de los ACR, pero se pueden observar sintomatología dermatológica, gastrointestinal e incluso neurológica (Hu et al., 1989; Dimitroglou et al., 2015). Dependiendo de la concentración utilizada y la duración de la exposición, las manifestaciones varían desde copiosa rinorrea, estornudos, salivación y eritema cutáneo hasta complicaciones más graves como edema laríngeo, edema pulmonar, quemaduras químicas y ataques de pánico (Vaca et al., 1996; Varma y Holt, 2001). Algunas de estas exposiciones han demostrado ser letales (Haar et al., 2017). Teniendo en cuenta que los ojos son uno de los principales objetivos de los ACR, es fundamental que los médicos conozcan cómo podrían presentarse estos pacientes. Esta revisión tiene como objetivo proporcionar una descripción general actualizada de la presentación clínica, los mecanismos patogénicos y el tratamiento de la toxicidad de la superficie ocular inducida por RCA.
2 Antecedentes históricos y datos epidemiológicos
El uso de gases venenosos se informó ya en 430, 431 a. C., cuando los espartanos liberaron al medio ambiente gases irritantes de carbón, cera ardiente y brea durante la Guerra del Peloponeso contra los atenienses (Sanford, 1976). Durante la Primera Guerra Mundial (1914-1918 a.C.), el ejército alemán fue el primero en utilizar agentes químicos que provocaban incapacidad temporal al producir blefaroespasmo y lagrimeo excesivos, entre ellos cloropicrina, bromuro de bencilo y acroleína, entre otros. A principios de la década de 1920, los civiles podían comprar dispositivos de bolsillo de gas lacrimógeno que contenían CN para transportarlos con fines de autodefensa (Sanford, 1976; Frey et al., 2022). En 1925, en Ginebra, se firmó bajo los auspicios de la Organización Mundial de la Salud (Organización Mundial de la Salud, 1970) el Protocolo para la prohibición del uso en la guerra de gases asfixiantes, venenosos u otros, y de métodos bacteriológicos de guerra . Pese a esto último, Estados Unidos firmó una orden ejecutiva en 1975 que permitía el uso de RCA en determinadas situaciones, incluido el control de prisioneros de guerra. y protección de convoyes fuera de la zona de combate; por lo tanto, no consideran a los RCA como agentes de guerra (Frey et al., 2022).
Durante 1998-2002, los centros toxicológicos de Texas informaron 1.531 exposiciones humanas a aerosoles de pimienta (OC) (Forrester y Stanley, 2003). De ellos, el 84% fueron no intencionales, el 68% ocurrieron en el hogar, el 64% involucraron a niños y adolescentes y el 56% ocurrieron en hombres (Forrester y Stanley, 2003). En 2017, el Sistema Nacional de Datos de Envenenamiento (NPDS) informó 4.007 exposiciones totales a gases lacrimógenos, incluidos OC (83%), CN (12%), CS (0,2%) y otros (4%) (Gummin et al., 2018). Aunque el 25% de los casos fueron tratados en un centro de atención médica, solo el 0,12% de las víctimas sufrieron resultados adversos importantes (Gummin et al., 2018).
3 Sistemas de entrega de agentes antidisturbios (RCA)
A los RCA se les suele denominar “gases lacrimógenos”. Sin embargo, en lugar de ser un gas, se combinan como un aerosol de partículas sólidas (Rothenberg et al., 2016). Pueden proyectarse a partir de soluciones o como dispersiones en el aire. Mientras que el primero incluye aerosoles de defensa personal y cartuchos de gas, botes y granadas empleados por las fuerzas del orden (Ilgaz et al., 2019), el segundo contiene dispersiones generadas como humo, nieblas de aerosol o nubes de pólvora (Ballantyne, 2006). Los dispositivos portátiles contienen formulaciones líquidas que se liberan a través de aerosoles presurizados de ángulo estrecho o amplio para incapacitar a una persona (Schep et al., 2015). Por otro lado, los botes y las granadas son una mezcla pirotécnica mezclada con un polvo que se aerosoliza para dispersarlo en forma de humo (Olajos y Stopford, 2004; Rothenberg et al., 2016). Estos dispositivos pirotécnicos de gas lacrimógeno pueden alcanzar objetivos de hasta 300 m2 , lo que resulta ideal para el control de multitudes en disturbios (Rothenberg et al., 2016). También se utilizan como sistemas de entrega tecnologías guiadas por aviones, vehículos y drones. Además, las armas de proyectiles no letales tienen un alto riesgo de provocar lesiones traumáticas graves cuando se disparan contra una persona (Ifantides et al., 2020).
4 características anatómicas
La córnea es el tejido más densamente inervado del cuerpo. La rama oftálmica (V1) del nervio trigémino supervisa las funciones nociceptivas del ojo, incluido el reflejo de parpadeo, la producción de lágrimas y la cicatrización de heridas (Ruiz-Lozano et al., 2021). El nervio nasociliar, una rama V1 , entra en la órbita para cubrir la superficie ocular. Las ramas del nervio nasociliar se decusan, perforan la esclerótica y viajan anteriormente para inervar el limbo corneoescleral y el estroma corneal (Marfurt et al., 2010). Posteriormente, forman el plexo subepitelial y atraviesan la membrana de Bowman para formar el plexo nervioso subbasal, que inerva el epitelio corneal (Marfurt et al., 2010; Ruiz-Lozano et al., 2021). Hay tres tipos de nervios corneales sensoriales y todos provocan dolor. Se clasifican en neuronas nociceptoras polimodales, mecanorreceptores puros y termorreceptores de frío en función de los estímulos nocivos activadores (Belmonte et al., 2015; Belmonte et al., 2017). El mecanismo de acción de los gases lacrimógenos se produce debido a la activación de los canales iónicos del potencial receptor transitorio (TRP), un grupo de receptores quimiosensoriales sensibilizantes ubicados en las terminaciones nerviosas periféricas (Rothenberg et al., 2016; Frey et al., 2022)
El vanilloide TRP (TRPV1), un agonista de OC, también conocido como capsaicina, y la anquirina (TRPA1), agonista de CS, CN y CR, son dos subfamilias de canales iónicos TRP (Schep et al., 2015). Ambos se expresan en los nervios nociceptivos periféricos sensibles al dolor de la piel, las membranas mucosas del pulmón y las vías respiratorias superiores e inferiores, y la superficie ocular (córnea y conjuntiva) (Rothenberg et al., 2016)
FIGURA 1 . Mecanismo de acción de los Agentes Antidisturbios. OC activa los canales TRPV1; mientras que CS, CN, CR activan los canales TRPA1 en las neuronas sensoriales corneales, induciendo la entrada de Ca 2+ . Con la estimulación ortodrómica, el impulso viaja a través de la vía del trigémino hasta la corteza somatosensorial y provoca la sensación de dolor. En la estimulación antidrómica, la activación del canal TRP desencadena un impulso que viaja a las fibras nerviosas adyacentes, induciendo la liberación de neuropéptidos adicionales (es decir, SP, CGRP) para propagar la inflamación. CGRP, péptido relacionado con el gen de la calcitonina; CN, cloroacetofenona; CR, dibenzoxazepina; CS, clorobencilideno malononitrilo; TRPA1, potencial de receptor transitorio Ankyrin 1; TRPV1, potencial de receptor transitorio vanilloide 1. Creado con Biorender.com .
5 Toxicidad en la superficie ocular de sustancias químicas específicas utilizadas como agentes antidisturbios (RCA)
5.1 Oleorresina de pimiento (OC)
5.1.1 Propiedades químicas
La OC es una mezcla de fenoles liposolubles (capsaicinoides) obtenidos de las plantas de pimiento Capsicum frutescens y Capsicum annuum (Ballantyne, 2006). La capsaicina (C18H27NO3), el componente principal del OC, tiene un punto de fusión y ebullición de 64°C y 210-220°C, respectivamente, y un peso molecular de 305,41. El umbral de irritación ocular es 0,002 mg/m3 (Schep et al., 2015; Kim et al., 2016)
La concentración de OC en los aerosoles de pimienta varía según el fabricante (1,2%-12,6%) (Ballantyne, 2006).
5.1.2 Mecanismo de toxicidad
La capsaicina tiene actividad agonista en TRPVI, un canal no selectivo permeable al calcio y al sodio en las neuronas sensoriales corneales (Belmonte et al., 2017; Alamri et al., 2018). Ante estímulos dolorosos con OC, el canal TRPV1 se abre, permitiendo la entrada de calcio con la posterior inactivación del canal y la analgesia resultante (Bates et al., 2010). Además del dolor, los estímulos OC también desencadenan una respuesta inflamatoria, la llamada inflamación neurogénica. Este proceso también implica la despolarización de la membrana a través de la apertura no selectiva del canal, lo que aumenta el calcio y el sodio intracelular, lo que permite la liberación de neuropéptidos por neuronas nociceptivas polimodales como la sustancia P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina
El modelo de inflamación neurogénica implica la hipótesis del reflejo axónico, donde la despolarización de la fibra aferente desencadena un potencial de acción que viaja en una dirección hacia el SNC para provocar la sensación de dolor (estimulación ortodrómica); Además, en los puntos de ramificación axonales, un impulso nervioso en dirección opuesta induce la liberación de neuropéptidos de las terminaciones nerviosas aferentes cercanas para potenciar la inflamación (estimulación antidrómica) (Yeung y Tang, 2015; Sorkin et al., 2018). Una representación esquemática de estos mecanismos se encuentra en la Figura 1
En un modelo de conejo, Gallar et al. demostraron un retraso en la cicatrización de las heridas corneales después de la aplicación tópica y retrobulbar de capsaicina, lo que sugiere daño a las terminaciones de las fibras del nervio trigémino y agotamiento de neuropéptidos (Gallar et al., 1990). En un modelo murino, Lambiase et al. observaron una disminución significativa en la inervación corneal, la sensibilidad periférica, la tasa de curación corneal y la secreción lagrimal después de la inyección subcutánea de capsaicina (Lambiase et al., 2012). Después del desbridamiento epitelial, los autores informan de una disminución significativa del factor de crecimiento nervioso (NGF), un factor crucial que supervisa la proliferación y supervivencia de las neuronas sensoriales (Lambiase et al., 2012).
5.1.3 Manifestaciones oculares
Puede producirse irritación ocular con partículas pequeñas de capsaicina (2 µm), mientras que se produce una irritación grave y prolongada con partículas más extensas (50 µm). Aunque las propiedades liposolubles de la capsaicina confieren la capacidad de penetrar fácilmente en el epitelio corneal, su escasa solubilidad en agua evita daños a las capas corneales más profundas (Krishnatreyya et al., 2018a). En 47 cadetes, Zollman et al. informaron inyección conjuntival, dolor variable y blefaroespasmo en todos los casos, erosiones epiteliales puntiformes (PEE, 21%) y una reducción significativa de la sensibilidad corneal, medida con el estesiómetro de Cochet-Bonnet 10 min después de la exposición al spray de pimienta (5,7 ± 0,4 cm). vs. 0,6 ± 1,0 cm) durante un ejercicio de entrenamiento (Zollman et al., 2000). Después de 1 semana, el PEE se curó y se restableció la sensación corneal (Zollman et al., 2000). Vesaluoma et al. también encontraron una disminución de la sensibilidad corneal y cambios transitorios en la microscopía confocal in vivo (IVCM), incluida la inflamación del epitelio corneal, en diez agentes de policía expuestos a OC en un entorno controlado (Vesaluoma et al., 2000)
Aunque los resultados de estudios anteriores sugieren que el OC es inofensivo para la superficie ocular, en todos ellos la exposición se produjo en un entorno controlado. Se produjeron abrasiones corneales sostenidas en el 7% de los sujetos en el departamento de emergencias de una cárcel expuestos a un spray de pimienta en una concentración del 10% (Brown et al., 2000). Holopainen et al. informaron daños profundos en la conjuntiva y la córnea que se resolvieron parcialmente después de semanas o meses en cuatro casos expuestos a aerosoles de pimienta, tres de los cuales contenían OC. Un caso solo estuvo expuesto al solvente, lo que sugiere que este último también causa toxicidad en la superficie ocular causada por los aerosoles de OC (Holopainen et al., 2003). Los hallazgos de IVCM revelaron activación de queratocitos en el estroma corneal profundo de un caso (Holopainen et al., 2003). Otro estudio informó una reducción significativa en la producción de lágrimas, medida con la prueba de Schirmer, y los síntomas del ojo seco 2 semanas después de la exposición al spray de pimienta en pacientes durante una protesta pública en Turquía (Rasier et al., 2015). Un hombre de 75 años desarrolló quemosis conjuntival grave con necrosis, formación de simbléfaron y un defecto epitelial corneal subtotal después de la exposición a capsaicina tópica (Das et al., 2005).
5.2 Cloroacetofenona (CN)
5.2.1 Propiedades químicas
El CN, también conocido como cloruro de fenilacilo y α-CN, se desarrolló después de la Primera Guerra Mundial y se ha utilizado para el control de disturbios y la autodefensa
Sin embargo, se reportan efectos adversos graves con su uso, incluida la muerte por asfixia pulmonar (Chapman y White, 1978;)
5.2.2 Mecanismo de toxicidad
CN y CS (consulte la sección 5.3) son agentes alquilantes de SN2 que reaccionan con sitios nucleofílicos, siendo el primero diez veces más potente. Los estudios realizados por Ballantyne y Swanston en 1978 determinaron que la toxicidad inducida por CN es causada por la inactivación de enzimas que contienen tiol y sulfhidrilo, incluyendo la desc
Además, el CS también puede inhibir reversiblemente la lactato deshidrogenasa, mientras que el CN no puede (Sanford, 1976). Por lo tanto, algunos de los efectos tóxicos causados por estos RCA se deben a la alteración de las vías metabólicas intracelulares, incluida la glucólisis y el ciclo del ácido tricarboxílico (Mackworth, 1948; Castro, 1968). Los estudios en modelos animales demostraron que el CN era el compuesto más tóxico en comparación con el CS, como lo demuestra la mayor tasa de daño tisular letal en los pequeños mamíferos (Ballantyne y Swanston, 1978). Esta reacción provoca la degradación de enzimas relacionadas con la actividad nerviosa sensorial (Levine y Stahl, 1968). El receptor TRPA1, otro canal catiónico permeable al calcio, sodio y potasio, también está presente en las neuronas nociceptoras polimodales y, por tanto, puede activarse mediante estímulos químicos (Kaneko y Szallasi, 2014; Ruiz-Lozano et al., 2021). Los receptores TRPA1 contienen grupos nucleofílicos (es decir, tioles de cisteína) que forman interacciones covalentes con CN, CS y Cpotentes agonistas de estos receptores (Bautista et al.,2006; Brône et al., 2008).
La transcripción del gen TRPA1 se ha encontrado en las neuronas del trigémino, las neuronas del ganglio de la raíz dorsal y los nervios corneales de ratones, ratas y humanos (Brône et al., 2008; Canner et al., 2014). Bessac et al. informaron una respuesta mínima o ausente al dolor en ratones con ablación genética o bloqueo farmacológico de TRPA1, lo que confirma el papel de TRPA1 en la detección del dolor (Bessac et al., 2009). La expresión corneal de TRPA1 también está relacionada con las respuestas fibróticas del factor de crecimiento transformante (TGF)-β1, ya que las córneas de los ratones TRPA-/- permanecieron más transparentes después de una lesión por quemadura con álcali (Okada et al., 2015). Además, la activación de TRPA1 también conduce a mayores niveles corneales de sustancia P, lo que facilita un umbral neuronal de activación más bajo que sensibiliza la córnea a estímulos adicionales, incluidos los no nocivos (Zhang et al., 2007)
5.2.3 Manifestaciones oculares
En un modelo de conejo, Ballantyne et al. se informaron lagrimeo, secreción purulenta, blefaritis, quemosis conjuntival, aumento de la presión intraocular (PIO), hiperemia, iritis, queratitis y neovascularización corneal después de la instilación en el saco conjuntival de 0,1 ml de CN disuelto en polietilenglicol 300 (PEG300) en concentraciones que oscilan entre el 1%. al 10% (Ballantyne et al., 1975).
La gravedad y duración de las manifestaciones oculares fueron dependiente de la concentración, con un 10% de CN que causa iritis moderada, queratitis, cicatrización corneal y neovascularización con resolución mínima (Ballantyne et al., 1975). Estos resultados fueron respaldados por Gaskins et al., quienes encontraron que >4% de CN disuelto en 1,1,1-tricloroetano causaba daño corneal permanente en conejos (Gaskins et al., 1972). CR es un sólido cristalino de color amarillo pálido con un punto de fusión de 73oC. No se hidroliza en soluciones acuosas y tiene un olor parecido al de la pimienta. Este compuesto tiene propiedades irritantes en concentraciones del 0,0025% o menos. Tiene menos efectos respiratorios que el CS pero consecuencias dermatológicas más pronunciadas. Además, permanece más tiempo en el aire y en la ropa que otros gases lacrimógenos. Finalmente, tiene una dosis media letal más alta que el CS. Para CR, la dosis de activación media máxima es EC50 CR = 308 ± 150 nM (Bessac et al., 2009). CS es una molécula electrófila desarrollada en 1928 por los científicos estadounidenses Corson y Stoughton, de ahí la abreviatura que utiliza las primeras letras de sus apellidos (Olajos y Salem, 2001). Sin embargo, no fue utilizado como RCA hasta 1958 por el ejército británico en Chipre, cuando reemplazó al CN como una alternativa más potente pero menos tóxica para el control de multitudes no letal. Este polvo blanco cristalino con un cianocarbono Oksala et al. describieron cinco casos de lesiones oculares causadas por proyecciones de aerosoles irritantes y uno por pistola de gas lacrimógeno (Oksala y Salminen, 1975). En todos los casos, los pacientes se encontraban bajo los efectos del alcohol cuando se produjo el daño. Las manifestaciones oculares fueron eritema palpebral y conjuntival, erosiones epiteliales corneales, edema estromal, pliegues de la membrana de Descemet, formación de pseudopterigión e inflamación de la cámara anterior. La visión sólo se restableció parcialmente en la última visita, ya que en la mayoría de los casos se desarrollaron opacificaciones corneales (Oksala y Salminen, 1975). Los autores sugieren que el daño permanente a la córnea podría haber resultado de un reflejo de parpadeo alterado en pacientes ebrios, lo que llevó a una mayor exposición de la superficie ocular y al tiempo de contacto con la sustancia química (Oksala y Salminen, 1975). Gerber et al. manejó a un niño de 2,5 años que estuvo expuesto accidentalmente a OC desde aproximadamente 30 cm. En el momento de la presentación, el examen con lámpara de hendidura fue normal. Sin embargo, 3 semanas después del incidente, se desarrolló la proliferación de tejido conjuntival en el limbo superior y temporal y posteriormente se extirpó quirúrgicamente. El examen histopatológico mostró una inflamación mixta aguda y crónica entre las fibras de colágeno. Los autores plantean la hipótesis de que el impacto en los nichos de células madre del limbo puede haber estimulado la proliferación celular y que en este caso será necesaria una vigilancia especial para detectar la deficiencia de células madre del limbo (Gerber et al., 2011).
En animales, se observaron lesiones más leves en la superficie ocular cuando no estaban anestesiados ni inmovilizados; por tanto, su capacidad para parpadear no se vio afectada (MacLeod, 1969). Además, en todos los casos, la distancia de disparo fue inferior a 1 m y no se dio tratamiento inmediato, lo que dificultó la adecuada cicatrización de la superficie ocular (Oksala y Salminen, 1975). Levine y Stahl evaluaron 14 ojos humanos enucleados después de explosiones de gas lacrimógeno a corta distancia (Levine y Stahl, 1968). Se enuclearon cinco ojos 2 meses o menos después de la lesión debido a queratitis necrotizante e iridociclitis supurativa. Los nueve ojos restantes, enucleados hasta 15 años después de la agresión, exhibieron queratopatía neurotrófica (NK), que condujo a neovascularización corneal, ulceración y perforación crónica (Levine y Stahl, 1968). El análisis histológico reveló un engrosamiento del epineuro que provocaba una alteración de la actividad sensorial. Esto último probablemente se debe a la reacción del CN con grupos proteicos sulfhidrilo, inhibición enzimática irreversible y desnaturalización (Levine y Stahl, 1968). La NK provoca una ausencia de sensación corneal que conduce a una función trófica deteriorada, regeneración epitelial corneal y un mayor riesgo de infección, ulceración y perforación (Ruiz-Lozano et al., 2021)
5.3 Clorobencilideno malononitrilo (CS)
5.3.1 Propiedades químicas
CS es una molécula electrófila desarrollada en 1928 por los científicos estadounidenses Corson y Stoughton, de ahí la abreviatura que utiliza las primeras letras de sus apellidos (Olajos y Salem, 2001). Sin embargo, no fue utilizado como RCA hasta 1958 por el ejército británico en Chipre, cuando reemplazó al CN como una alternativa más potente pero menos tóxica para el control de multitudes no letal. Este polvo blanco cristalino con un cianocarbono
La estructura tiene un punto de fusión de 93°C y un punto de ebullición de 310°C. Se hidroliza lentamente en o-clorobenzaldehído y malononitrilo en agua (O’Neil et al., 2006). La concentración de activación media máxima de CS para el canal TRPA1 es EC50 CS = 7 ± 1 nM (Bessac et al., 2009).
5.3.2 Mecanismo de toxicidad
Anteriormente, los investigadores plantearon la hipótesis de que el CS reaccionaba con glutatión, enzimas que contienen grupos mercapto, grupos tiol de cisteína (presentes en los canales TRPA1), proteínas y ácidos nucleicos (Olajos y Salem, 2001; Comité sobre niveles guía de exposición aguda). et al., 2014). Sin embargo, ahora se sabe que el CS es un agonista del canal TRPA1, que facilita la liberación de la Sustancia P, CGRP y otras sustancias en las terminaciones nerviosas después de la activación (Brône et al., 2008). Esto provoca inflamación neurogénica e hipersensibilidad a estímulos mecánicos y térmicos como parte de la función fisiológica de estas fibras para proteger la córnea del frío nocivo (Bautista et al., 2006).
5.3.3 Manifestaciones oculares
Las manifestaciones más comunes de la exposición al CS incluyen lagrimeo, blefaroespasmo, irritación y conjuntivitis, todas las cuales tienen un inicio inmediato (Kiel, 1997; Davey y Moppett, 2004). Pueden producirse conjuntivitis y lagrimeo incluso con exposición indirecta al gas, especialmente si esto ocurre en espacios cerrados (Karaman et al., 2009). Curiosamente, algunos agentes de policía han desarrollado características clínicas al manipular objetos contaminados con CS después de entrar en habitaciones previamente ocupadas por detenidos expuestos a gases lacrimógenos. Se han informado algunos casos de reacciones alérgicas de contacto en los que los pacientes desarrollan un edema palpebral dramático (Watson y Rycroft, 2005). Hill presentó el informe del caso de un hombre al que le rociaron directamente CS en la cara, el pecho y los brazos. Este paciente sólo desarrolló edema periorbitario e inyección conjuntival, pero tuvo síntomas respiratorios más graves (Hill et al., 2000). Kiel describe a seis pacientes que fueron afectados dentro de una taberna, donde a todos solo se les administró inyección conjuntival y se redujo el tiempo de ruptura de las lágrimas (Kiel, 1997). Parece que el CS tiene manifestaciones clínicas menos graves en comparación con otros gases lacrimógenos.
CR es un sólido cristalino de color amarillo pálido con un punto de fusión de 73oC. No se hidroliza en soluciones acuosas y tiene un olor parecido al de la pimienta. Este compuesto tiene propiedades irritantes en concentraciones del 0,0025% o menos. Tiene menos efectos respiratorios que el CS pero consecuencias dermatológicas más pronunciadas. Además, permanece más tiempo en el aire y en la ropa que otros gases lacrimógenos. Finalmente, tiene una dosis media letal más alta que el CS. Para CR, la dosis de activación media máxima es EC50 CR = 308 ± 150 nM (Bessac et al., 2009).
5.4 Dibenzoxazepina (CR)
5.4.1 Propiedades químicas
CR es un sólido cristalino de color amarillo pálido con un punto de fusión de 73oC. No se hidroliza en soluciones acuosas y tiene un olor parecido al de la pimienta. Este compuesto tiene propiedades irritantes en concentraciones del 0,0025% o menos. Tiene menos efectos respiratorios que el CS pero consecuencias dermatológicas más pronunciadas. Además, permanece más tiempo en el aire y en la ropa que otros gases lacrimógenos. Finalmente, tiene una dosis media letal más alta que el CS. Para CR, la dosis de activación media máxima es EC50 CR = 308 ± 150 nM (Bessac et al., 2009)
5.4.2 Mecanismo de toxicidad
Al igual que CS y CN, CR es un agonista potente y selectivo de los canales catiónicos TRPA1 (Brône et al., 2008). El descubrimiento del mecanismo de acción de los otros gases lacrimógenos dependió del estudio de CR y de los restos tricíclicos de morfantridina estructuralmente similares (Gijsen et al., 2010).
5.4.3 Manifestaciones oculares
El experimento realizado por Ballantyne et al. (1975) en conejos determinaron que una solución >5% CR inducía queratitis transitoria en los animales Ballantyne et al., 1975. Por otro lado, Rengstorff et al. utilizaron CR al 5% en propilenglicol 5 días por semana durante 4 semanas y encontraron sólo conjuntivitis transitoria moderada, pero ninguna alteración anatómica en el examen post mortem de las estructuras corneales y palpebrales (Rengstorff et al., 1975). El lacrimador más potente de los RCA descritos en esta revisión y tiene la menor toxicidad sistémica. Hasta este punto, Ballantyne y Swanston determinaron que la concentración requerida para provocar blefaroespasmo en humanos es menor para CR que para CS (Ballantyne y Swanston, 1974). El blefaroespasmo impide la apertura de los ojos, pero la agudeza visual (AV) frecuentemente no se ve afectada si los pacientes logran abrir los ojos. En los casos en que se rociaron desde corta distancia y con preparaciones altamente concentradas, pueden ocurrir edema corneal, queratitis necrotizante, iridociclitis y deformidades del ángulo de la cámara anterior (Leopold y Lieberman, 1971; Blain, 2003).
6 complicaciones
Los ACR se asocian con complicaciones de la superficie ocular, incluidos defectos corneales de curación lenta, opacificación, neovascularización, hipoestesia, disminución de la AV y enfermedad del ojo seco (EOS) (Hoffmann, 1967; Oksana y Salminen, 1975; Epstein y Majmudar, 2001; Holopainen et al. ., 2003). Las alteraciones de la AV varían desde visión borrosa transitoria hasta astigmatismo irregular permanente, dependiendo de la concentración química y la distancia del impacto, y algunos pacientes se recuperan casi por completo mientras que otros no (Hoffmann, 1967; Kim et al., 2016). En el caso de la CN, los estudios en conejos y monos muestran que los animales inoculados directamente desarrollan cicatrices corneales y neovascularización que pueden persistir durante meses (MacLeod, 1969). En un estudio en humanos realizado por Rose et al., nueve de 12 casos expuestos a CN tenían defectos epiteliales que se resolvieron en 3 días, sin embargo, tres de 12 pacientes tenían tinción puntiforme corneal confluente que permaneció durante 3 semanas, uno de los cuales tenía opacificación estromal. que persistió durante hasta 5 meses (Rose, 1969). Uhde describe casos militares de la Primera Guerra Mundial. En este informe, un paciente desarrolló ceguera permanente secundaria a la explosión a corta distancia de una granada CN, mientras que otro que recibió un disparo con una pistola de gas lacrimógeno desarrolló edema corneal, hipopión y también quedó cegado (Uhde, 1948). Algunos de los hallazgos más crónicos en los pacientes evaluados por Oksala incluyeron opacificaciones corneales persistentes, pliegues de Descemet e incluso un pseudopterigión que redujo la AV en uno de los pacientes (Oksala y Salminen, 1975). Complicaciones En la literatura se pueden encontrar otras complicaciones graves (Midtbo, 1964; Blain, 2003). El informe de Levine analiza los hallazgos de casos del Instituto de Patología de las Fuerzas Armadas relacionados con 14 ojos que fueron enucleados después de una lesión causada por armas de gas lacrimógeno (Levine y Stahl, 1968). La mitad de los casos involucraron a soldados que accidentalmente se autoinfligieron heridas mientras examinaban botes de gas y otros dispositivos, mientras que la otra mitad fue herida por una segunda persona (agente de aplicación de la ley) que disparó con la intención de incapacitar. Se enuclearon cinco ojos dentro de los 2 meses posteriores a la lesión, mientras que se enuclearon nueve ojos entre 8 meses y 15 años después del evento desencadenante. Los registros médicos indicaron que las córneas de los pacientes estaban opacas, vascularizadas o ulceradas. En particular, también se encontraron cámaras anteriores de cuatro ojos que contenían desechos, pus y fibrina, así como hipopión. El glaucoma secundario estuvo presente en tres ojos. El examen microscópico de todos los ojos reveló queratitis necrotizante intensa con necrosis coagulativa profunda. La iridociclitis se encontró comúnmente junto con restos inflamatorios, disminución de la profundidad de la cámara anterior y membranas retrocorneales (Levine y Stahl)
Es importante considerar que el CN es más tóxico que el CS, como lo demuestran las pruebas realizadas por Gaskin et al. En este experimento, se administraron CN y CS en concentraciones comparables (1% –4% y 10%) a córneas y piel de conejos no anestesiados. Los conejos que recibieron CN desarrollaron opacidades corneales además de iritis y conjuntivitis, mientras que los que recibieron CS no desarrollaron lesiones corneales duraderas (Gaskins et al., 1972). Una revisión sistemática identificó síntomas como lagrimeo, blefaroespasmo, conjuntivitis y disminución de la visión.
Sin embargo, todos estos efectos tóxicos fueron transitorios y no se informaron manifestaciones crónicas (Dimitroglou et al., 2015). Aunque el CS no produce manifestaciones oculares graves como los otros ACR comentados en esta revisión, de hecho se asocia con complicaciones respiratorias graves que pueden requerir cuidados intensivos (Hill et al., 2000).
La CO también se asocia con las complicaciones mencionadas anteriormente, así como con quemosis conjuntival, pseudopterigión y queratitis neurotrófica (Brown et al., 2000; Kniestedt et al., 2005; Voegeli y Baenninger, 2014). Un caso específico de CO con irrigación tardía provocó un deterioro permanente de la AV relacionado con astigmatismo irregular y opacificación corneal (Epstein y Majmudar, 2001). Un informe de exposición a corta distancia describe una quemadura química ocular grave que provocó un pseudopterigión con conjuntivalización periférica corneal persistente 6 meses después de la exposición. Este paciente presentó erosión corneal y microhipema, los cuales fueron tratados con corticoides tópicos, antibióticos y desgarros séricos autólogos. Sin embargo, la erosión persistió en consultas posteriores y, después de 4 semanas, el examen con lámpara de hendidura reveló el pseudopterigión con neovascularización corneal sugestiva de necrosis limbal. La conjuntivalización todavía estaba presente 6 meses después de la evaluación inicial (Voegeli y Baenninger, 2014). La EOS también es una complicación importante a largo plazo, como se demostró en un estudio que evaluó la disminución en la producción de lágrimas acuosas después de la exposición al spray de pimienta. En este informe, 96 pacientes que estuvieron expuestos a OC durante las protestas en los parques Gezi en Turquía fueron evaluados para detectar EOS mediante la prueba de Schirmer y el Cuestionario de ojo seco (DEQ). Todos los pacientes fueron tratados mediante irrigación con sustancias alcalinas (leches y soluciones antiácidas). Además, 82 personas informaron haber usado gafas protectoras durante el episodio. Los autores determinaron diferencias estadísticamente significativas entre Schirmer I y II entre quienes usaron gafas y quienes no (3,21 ± 1,55 a 8,24 ± 1,24 mm p < 0,001; y 5,15 + 1,5 a 13,2 ± 1,66 mm p < 0,001, respectivamente). Además, el 24,4% y el 35,7% de los que usaron y no usaron gafas informaron síntomas en el DEQ (Rasier et al., 2015)
Otros estudios mencionan manifestaciones no superficiales oculares como cataratas, glaucoma, hemorragia vítrea y daño del nervio óptico (Hoffmann, 1967). Sin embargo, lo más probable es que las lesiones traumáticas sean las culpables de estas complicaciones, ya que los pacientes de estos informes estuvieron expuestos en el contexto de artefactos explosivos que causan explosiones, daños por ondas de choque o impactos directos de bombas lacrimógenas. En la Tabla 1 de esta revisión se presenta un resumen del mecanismo de acción, las manifestaciones oculares y las complicaciones causadas por la exposición a RCA.
7 Gestión de la exposición a RCA
7.1 Descontaminación
El tratamiento de pacientes expuestos a gases lacrimógenos debe comenzar inmediatamente con la descontaminación del campo. En primer lugar, es vital que los médicos eviten su propia contaminación y la de sus equipos. Esto se puede hacer usando gafas protectoras, mascarillas quirúrgicas y batas. Los pacientes deben ser elevados del suelo y tratados en espacios bien ventilados, ya que las partículas de gas lacrimógeno pueden acumularse fácilmente (Carron y Yersin, 2009; Schep et al., 2015). Las lentes de contacto deben retirarse si corresponde. El paso más importante es la irrigación con agua o solución salina normal durante 15 a 20 minutos para eliminar las partículas de gas lacrimógeno de la superficie ocular (Breakell y Bodiwala, 1998; Blain, 2003; Carron y Yersin, 2009). En aquellos con blefaroespasmo pronunciado, los anestésicos tópicos pueden facilitar la apertura de los ojos para la irrigación de los fondos de saco superiores e inferiores, donde se pueden acumular las sustancias químicas. Históricamente, algunos autores recomendaban soplar aire en los ojos del paciente, pero se ha determinado que esta técnica puede empeorar la sintomatología al dispersar gases lacrimógenos en zonas no afectadas (Breakell y Bodiwala, 1998; Gray, 2000).
7. 2 Evaluación oftalmológica
Los pacientes con síntomas oculares moderados a graves justifican la derivación a un oftalmólogo para una evaluación integral (Kearney et al., 2014) La valoración inicial por parte del oftalmólogo debe incluir un relato de la exposición, para determinar su duración, si fue directa o indirecta, y la distancia desde la que se disparó la sustancia. La VA debe obtenerse utilizando una tabla de Snellen a 20 pies dentro de una habitación oscura para establecer una medición de referencia. Los pacientes con AV reducida después de la exposición justifican una evaluación oftálmica exhaustiva
El examen con lámpara de hendidura para buscar hiperemia conjuntival, quemosis e inflamación de la piel. Se debe utilizar preferentemente la tinción con verde de lisamina para determinar el grado de daño del epitelio conjuntival. Un examen de la córnea debe incluir una evaluación de su integridad epitelial, y la tinción con fluoresceína ayuda a detectar erosiones epiteliales (Brown et al., 2000). La fluoresceína también puede ayudar a encontrar úlceras corneales, especialmente en pacientes que presentan dolor intenso e hiperemia (Shimada et al., 2012). La cámara anterior debe evaluarse cuidadosamente para detectar signos de respuesta inflamatoria, como células y brotes. Las partículas de RCA visiblemente incrustadas se pueden eliminar bajo el biomicroscopio con un hisopo de algodón o una aguja (Blain, 2003)
Es importante evaluar la sensación corneal en las visitas de seguimiento, una vez que los síntomas agudos hayan desaparecido. Los pacientes con hipoestesia están predispuestos a desarrollar úlceras corneales, especialmente si se frotan los ojos (Holopainen et al., 2003; Shimada et al., 2012). El estesiómetro Cochet Bonnet es un instrumento utilizado para medir el umbral de sensibilidad corneal y puede ayudar a los médicos a detectar daños en los nervios. Consiste en un monofilamento de nailon de longitud variable que se utiliza para tocar la córnea central y periférica, donde el parpadeo del paciente se considera una respuesta positiva. La prueba debe comenzar utilizando toda la longitud del filamento (60 mm) y continuar con disminuciones de 5 mm hasta obtener una respuesta positiva. Además, otra medida objetiva para evaluar la integridad del nervio corneal es la microscopía confocal in vivo, que permite la visualización directa de las fibras (Holopainen et al., 2003). La combinación de ambas técnicas proporciona un examen exhaustivo de la función sensorial de la córnea.
Es importante evaluar la sensación corneal en las visitas de seguimiento, una vez que los síntomas agudos hayan desaparecido. Los pacientes con hipoestesia están predispuestos a desarrollar úlceras corneales, especialmente si se frotan los ojos (Holopainen et al., 2003; Shimada et al., 2012). El estesiómetro Cochet Bonnet es un instrumento utilizado para medir la Es importante considerar que el CN es más tóxico que el CS, como lo demuestran las pruebas realizadas por Gaskin et al. En este experimento, se administraron CN y CS en concentraciones comparables (1% –4% y 10%) a córneas y piel de conejos no anestesiados. Los conejos que recibieron CN desarrollaron opacidades corneales además de iritis y conjuntivitis, mientras que los que recibieron CS no desarrollaron lesiones corneales duraderas (Gaskins et al., 1972). Una revisión sistemática identificó síntomas como lagrimeo, blefaroespasmo, conjuntivitis y disminución de la visión.
7.3 inhibidores de TRP
El canal TRPA1 es el principal impulsor de la respuesta del tejido después de la exposición a CS, CN y CR y su liberación concomitante de inflamación-inducir neuropéptidos. Por lo tanto, algunos estudios que investigan fármacos potenciales para bloquear los canales TRPA1 son prometedores como tratamiento para los efectos peligrosos para la salud de los RCA. Aunque ninguno de estos compuestos está aprobado para el tratamiento de la exposición a RCA en humanos, estudios previos in vitro y en animales han tenido éxito al bloquear sus efectos. El bloqueo de TRPV 1 también puede eliminar eficazmente los síntomas oculares de dolor. Aunque no se ha estudiado el bloqueo de TRPV 1 en la exposición a RCA, ha reducido el dolor y la inflamación ocular en otros contextos clínicos. Por ejemplo, en un modelo murino desarrollado por Fakih et al., los ratones con EOS que recibieron capsazepina antagonista tópica de TRPV1 dos veces al día durante 2 semanas mostraron inhibición de genes comúnmente regulados positivamente implicados en el dolor inflamatorio y neuropático. Este experimento también demostró una sensación reducida de dolor ocular (Fakih et al., 2021).
En otro modelo de queratoconjuntivitis alérgica, el tratamiento previo de ratones con antagonistas de TRPV1 redujo la reacción inflamatoria y evitó la sensibilización de los nociceptores, lo que resultó en una disminución del dolor ocular (Callejo et al., 2015).
n humanos, las compañías biofarmacéuticas han realizado ensayos clínicos en fase inicial para investigar la eficacia del antagonismo TRPA1 en otras afecciones clínicas, como el dolor neuropático y el asma alérgica. Recientemente se publicó un ensayo clínico de fase dos, aleatorizado, controlado y doble ciego que evalúa el bloqueador TRPA1 ISC-17536 (Glenmark Pharmaceuticals) como monoterapia para la neuropatía diabética dolorosa (Agarwal et al., 2014). ISC-17536 no mostró una eficacia significativa en el tratamiento de la neuropatía periférica diabética. Aún así, los autores plantean la hipótesis de que, dado que el sitio de acción farmacológica son las pequeñas fibras nerviosas periféricas, es poco probable que los pacientes que han perdido estas neuronas respondan a la inhibición de TRPA1. Sin embargo, se podría observar un efecto en aquellos que han conservado fibras nerviosas pequeñas (Jain et al., 2022). Los ensayos clínicos que estudian otras moléculas, como HX-100, GDC-0334 y ODM-108, para el asma alérgica y el dolor neuropático se han detenido debido a una farmacocinética desfavorable (Chen y Terrett, 2020; Souza Monteiro De Araujo et al., 2020) . Estos documentos tienen un bajo nivel de importancia epidemiológica. Aún así, las complicaciones descritas en ellos deberían alertar a la comunidad médica sobre la necesidad de un conocimiento más profundo de los efectos de los gases lacrimógenos. Fronteras en Toxicología Por ejemplo, el estudio de Bessac et al. demostraron que el influjo de Ca2+ mediado por TRPA1 media los efectos tóxicos de CS, CN y CR; y que la ablación genética o la inhibición farmacológica del canal TRPA1 disuadió el comportamiento nocifensivo inducido por CS o CN. Los resultados in vitro de este experimento determinaron las concentraciones de activación media máxima para CS, CN y CR, que se mencionaron anteriormente en la subsección de cada agente. Para la sección in vivo, un grupo de ratones TRPA1-/- sometidos a ablación genética y otro grupo de animales de tipo salvaje que recibieron el antagonista de TRPA1 de primera generación HC-030031 se expusieron a CS y CN (dosis de 100 mM) por vía ocular o dérmica. . Los ratones sometidos a ablación genética no lograron percibir los gases lacrimógenos como agentes nocivos, como lo demuestra una abolición total de la respuesta después de su administración. Por otro lado, los ratones de tipo salvaje tratados farmacológicamente tuvieron respuestas nocifensivas reducidas después de aplicar el antagonista TRPA1 (Bessac et al., 2009). Con base en estos hallazgos, los autores sugirieron que HC-030031 reduce la activación de la vía TRPA1 mediada por gas lacrimógeno inducida por irritación sensorial aguda.
7.4 Agentes quelantes
La solución Diphotérine® (Laboratorio Prevor, Valmondois, Francia) es una sustancia hipertónica, anfótera y quelante recomendada para la exposición dérmica u ocular a diversas sustancias químicas (Gerard et al., 2002; Rihawi et al., 2006; Dohlman et al., 2011 ). Este compuesto tiene seis sitios de unión que permiten la eliminación de diferentes sustancias, incluidos ácidos, bases, y agentes alquilantes, entre otros (Hall et al., 2002). Gerard et al. manejó con éxito a un paciente con quemaduras químicas oculares graves después de enjuagar el ojo con 1 litro de Diphotérine y evitó el desarrollo de secuelas (Gerard et al., 2002). Es importante destacar que el enjuague con Diphotérine redujo el edema estromal del paciente, un factor de riesgo que se ha correlacionado con la gravedad de los leucomas posteriores (Kubota y Fagerholm, 1991). Viala et al. realizó un experimento en el que cinco gendarmes franceses entraron voluntariamente en una cámara con concentraciones de CS de 3.000 mg/m3 . Cuatro de ellos desarrollaron rápidamente síntomas incapacitantes, que se resolvieron en 4 minutos después de salir de la cámara y ser descontaminados con 250 ml de Diphotérine. Uno de los Gendarmes aplicó la solución antes de entrar a la cámara, y su único síntoma fue una tos leve que también desapareció a los pocos minutos (Viala et al., 2005). Los resultados que Brvar obtuvo años después respaldan aún más el uso de Diphotérine, en un experimento en el que agentes de policía eslovenos en entrenamiento corrieron durante 20 segundos a través de una nube generada a partir de granadas CS en un campo abierto. Los oficiales que se rociaron Diphotérine antes de la exposición al CS tuvieron niveles más bajos de dolor facial y pudieron regresar a sus tareas más rápidamente. Los tratados con la solución después del ejercicio también se recuperaron de sus síntomas, aunque no tan rápidamente; finalmente, aquellos que no recibieron tratamiento reportaron los niveles más altos de dolor y estuvieron incapacitados por más tiempo (Brvar, 2016).
8 Conclusión
Los RCA pueden ser más dañinos de lo que se pensaba inicialmente. Aunque en muchos casos las manifestaciones clásicas de conjuntivitis, lagrimeo y blefaroespasmo son transitorias, esta revisión revela que puede haber secuelas mucho más graves que requieran derivación y seguimiento al oftalmológico. Gran parte de la literatura disponible proviene de informes de casos y series de casos.
Estos documentos tienen un bajo nivel de importancia epidemiológica. Aún así, las complicaciones descritas en ellos deberían alertar a la comunidad médica sobre la necesidad de un conocimiento más profundo de los efectos de los gases lacrimógenos.
Además, la base del cuidado actualmente se basa en la descontaminación mediante irrigación. Se han realizado algunos esfuerzos para desarrollar antídotos específicos, pero ninguno se ha lanzado al público con éxito. Para comprender completamente las secuelas a largo plazo, se necesitan esfuerzos de investigación más exhaustivos y desarrollar tratamientos específicos. Se deben implementar pautas terapéuticas formales para estandarizar el tratamiento de los pacientes expuestos y proteger al equipo médico de la contaminación.
Para comprender completamente las secuelas a largo plazo, se necesitan esfuerzos de investigación más exhaustivos y desarrollar tratamientos específicos. Se deben implementar pautas terapéuticas formales para estandarizar el tratamiento de los pacientes expuestos y proteger al equipo médico de la contaminación.
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