Riesgos de miocarditis, pericarditis y arritmias cardíacas asociados con la vacuna COVID-19 o la infección por SARS-CoV-2

A finales de septiembre de 2021, se habían administrado en todo el mundo más de 6.300 millones de dosis de vacuna contra la COVID-19 ¹ . Los ensayos clínicos de las vacunas contra la COVID-19 no tuvieron el poder suficiente para detectar los eventos adversos raros que son importantes para las evaluaciones de riesgo-beneficio y para informar la práctica clínica después de la vacunación. Por lo tanto, identificar estos eventos adversos raros es ahora una prioridad científica mundial.

Hasta el 4 de noviembre de 2021, se han notificado 1783 informes al Sistema de notificación de reacciones adversas a las vacunas (VAERS) de los Estados Unidos de casos de inflamación cardíaca, concretamente miocarditis o pericarditis, entre personas de 12 a 29 años que recibieron vacunas contra la COVID-19, en particular después de la vacunación con ARNm, es decir, las vacunas BNT162b2 y mRNA-1273 ² . Hasta el 9 de julio de 2021, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha notificado 145 casos de miocarditis y 138 casos de pericarditis de 177 millones de dosis de la vacuna BNT162b2, y 9 casos de miocarditis y 19 casos de pericarditis de 20 millones de dosis de la vacuna mRNA-1273 ³ . En Israel, se notificaron 275 casos de miocarditis entre diciembre de 2020 y mayo de 2021 entre más de 5 millones de personas vacunadas con la vacuna BNT162b2 ⁴. No se ha informado ninguna asociación entre la vacuna ChAdOx1 y la miocarditis o pericarditis. Los mismos informes mostraron que es más probable que estos eventos ocurran en adolescentes y adultos jóvenes, principalmente después de la segunda dosis. La evaluación de los riesgos de eventos adversos después de la vacunación o la infección por SARS-CoV-2 en diferentes grupos de edad proporciona información crucial para determinar si los riesgos de la vacuna superan los riesgos después de una prueba positiva de SARS-CoV-2.

En Inglaterra, la campaña de vacunación comenzó el 8 de diciembre de 2020 con la vacuna BNT162b2, seguida de la vacuna ChAdOx1 el 4 de enero de 2021. En una primera fase se dio prioridad a los más vulnerables, en un calendario basado principalmente en la edad. La vacuna mRNA-1273 estuvo disponible en Inglaterra el 13 de abril de 2021. Desde el 7 de abril de 2021, la vacuna ChAdOx1 no se recomienda para personas menores de 30 años, y desde el 7 de mayo de 2021, para personas menores de 40 años.

La base de datos nacional inglesa de inmunización (NIMS) sobre la vacunación contra el COVID-19 incluye datos sobre el tipo, la fecha y las dosis de la vacuna para todas las personas vacunadas en Inglaterra. Vinculamos el NIMS, a nivel de paciente individual, con los datos nacionales de mortalidad, ingresos hospitalarios y datos de infección por SARS-CoV-2 para examinar las asociaciones entre la primera y la segunda dosis de las vacunas ChAdOx1, BNT162b2 o mRNA-1273 y los eventos adversos cardíacos: miocarditis. , pericarditis o arritmias cardíacas. Utilizamos la misma población para investigar las asociaciones entre una prueba positiva de SARS-CoV-2 (antes o después de la vacunación) como exposición secundaria y los mismos eventos adversos cardíacos. También evaluamos los riesgos de los mismos resultados después de la vacunación o una prueba positiva de SARS-CoV-2 en personas más jóvenes (<40 años). Ratios de tasas de incidencia,^5 , 6 .

Un total de 38.615.491 adultos habían sido vacunados con al menos una dosis de ChAdOx1 ( n  = 20.615.911), BNT162b2 ( n  = 16.993.389) o mRNA-1273 ( n  = 1.006.191) en Inglaterra entre el 1 de diciembre de 2020 y el 24 de agosto de 2021 (Tabla 1 ). . De estos, 32.095.748 habían recibido dos dosis de ChAdOx1 ( n  = 19.754.224, 95,8%), BNT162b2 ( n  = 11.972.733, 70,5%) o mRNA-1273 ( n = 368.791, 36,7%). Las personas que recibieron la vacuna ChAdOx1 y BNT162b2 eran, en promedio, mayores que las que recibieron la vacuna mRNA-1273, como se esperaba dado que el lanzamiento de la vacuna mRNA-1273 comenzó en abril de 2021 en el Reino Unido, cuando los grupos de riesgo de mayor prioridad (incluidos personas mayores) ya habían recibido su vacuna.

Entre aquellos que recibieron al menos una dosis, hubo 3.028.867 (7,8%) personas que tuvieron una prueba positiva de SARS-CoV-2. De ellos, 2.315.669 (6,0%) personas dieron positivo antes de la vacunación; mientras que 713.198 (1,8%) y 298.315 (0,7%) dieron positivo tras la primera y segunda dosis de la vacuna, respectivamente. La Tabla 1 muestra las características de la población de estudio, estratificada por tipo y dosis de vacuna, y de aquellos que dieron positivo para SARS-CoV-2.

Durante el período de estudio hubo 1.615 y 1.574 ingresos o muertes relacionadas con miocarditis y pericarditis, respectivamente (14 pacientes tenían ambas), y 385.508 relacionadas con arritmias cardíacas. Las características de los individuos con miocarditis, pericarditis y arritmias cardíacas entre 1 y 28 días después de la vacunación diferían según la afección y según la vacuna administrada (Tabla 2 ). La Tabla complementaria 1 muestra las características de los pacientes que murieron según los resultados individuales entre 1 y 28 días después de una primera o segunda dosis de la vacuna COVID-19 o de la infección por SARS-CoV-2. Tabla 3 y Fig. 1muestran el número de pacientes con eventos de resultados en cada período de tiempo de exposición y las razones de tasas de incidencia (TIR) ​​y los IC del 95 % para los resultados en los períodos de riesgo de exposición.

Las TIR se presentan para períodos de riesgo predefinidos (0, 1 a 7, 8 a 14, 15 a 21 y 22 a 28 días) después de la primera o segunda dosis de las vacunas ChAdOx1, BNT162b2 y mRNA-1273 y una prueba positiva para SARS-CoV-2. para el período previo al riesgo (28 días antes de la exposición). La línea horizontal en negrita en cada panel indica 1.

Imagen a tamaño completo

Miocarditis

De los 38.615.491 individuos vacunados incluidos en nuestro estudio, 1.615 (0,004%) ingresaron en el hospital con miocarditis o murieron a causa de ella en cualquier momento del período de estudio (ya sea antes o después de la vacunación); 397 (0,001%) de estos ocurrieron entre 1 y 28 días después de cualquier dosis de vacuna. De los 1.615 que ingresaron o fallecieron, 359 (22,2%) tuvieron una prueba positiva de SARS-CoV-2, de los cuales 287 (17,8%) fueron antes de la vacunación. Hubo 114 muertes con miocarditis registrada en el certificado de defunción como causa de muerte (23 tenían una prueba positiva para SARS-CoV-2). De los que ingresaron con miocarditis o murieron a causa de ella entre 1 y 28 días después de la vacunación, el 12,7 % (18) y el 10,7 % (9) tuvieron una prueba de SARS-CoV-2 positiva antes de la primera y segunda dosis de la vacuna ChAdOx1. respectivamente, y 7,4% (7) antes de la primera dosis de la vacuna BNT162b2 (Tabla 2).

Hubo un mayor riesgo de miocarditis entre 1 y 7 días después de la primera dosis de ChAdOx1 (TIR 1,76; IC del 95 %: 1,29, 2,42), BNT162b2 (TIR 1,45, IC del 95 %: 0,97, 2,12) y ARNm-1273 (TIR 8,38, IC del 95% 3,53, 19,91) y la segunda dosis de BNT162b2 (TIR 1,75, IC del 95% 1,13, 2,70) y ARNm-1273 (TIR 23,10, IC del 95% 6,46, 82,56). Hubo un mayor riesgo de miocarditis a los 1-7 días (TIR 21,08, IC 95% 15,34, 28,96), 8-14 días (TIR 11,29, IC 95% 7,70, 16,57), 15-21 días (TIR 5,36, 95% IC 3,24, 8,89) y 21 a 28 días (TIR 3,08, IC del 95% 1,65, 5,75) después de una prueba positiva.

Durante los días 1 a 28 posteriores a la vacunación, observamos una asociación con la primera dosis de ChAdOx1 (TIR 1,29, IC del 95 %: 1,05, 1,58), BNT162b2 (TIR 1,31, IC del 95 %: 1,03, 1,66) y ARNm-1273 (TIR 2,97; IC del 95%: 1,34; 6,58). Después de una segunda dosis, el aumento del riesgo fue mucho mayor con mRNA-1273 (TIR 9,84, IC del 95 %: 2,69, 36,03) en comparación con BNT162b2 (TIR 1,30, IC del 95 %: 0,98, 1,72). El riesgo de miocarditis aumentó entre 1 y 28 días después de una prueba positiva para SARS-CoV-2 (TIR 9,76; IC del 95 %: 7,51, 12,69).

pericarditis

De los 38.615.491 individuos vacunados incluidos en nuestro estudio, 1.574 (0,004%) ingresaron en el hospital con pericarditis o murieron a causa de ella en cualquier momento del período de estudio (ya sea antes o después de la vacunación); 356 (0,001%) de estos ocurrieron entre 1 y 28 días después de cualquier dosis de vacuna. De los 1.574 que ingresaron o fallecieron, 188 (11,9%) tuvieron una prueba positiva de SARS-CoV-2, de los cuales 154 (9,8%) fueron antes de la vacunación. Hubo 31 defunciones con pericarditis registrada en el certificado de defunción como causa de muerte (6 tuvieron prueba positiva de SARS-CoV-2). La Tabla 2 muestra los porcentajes de pacientes con eventos de pericarditis en el período de riesgo que tuvieron una prueba positiva de SARS-CoV-2 antes de la vacunación por tipo y dosis de vacuna.

Hubo riesgos reducidos de pericarditis después de una primera dosis de ChAdOx1 (TIR 0,59; IC del 95 %: 0,37, 0,94 a los 1 a 7 días, TIR 0,64; IC del 95 %: 0,42 a 0,99 a los 15 a 21 días), de BNT162b2 (TIR 0,46; IC del 95%: 0,24; 0,90 a los 8 a 14 días) y después de una segunda dosis de ChAdOx1 (TIR 0,49; IC del 95%: 0,29 a 0,82 a los 22 a 28 días). No hubo un número suficiente de eventos para evaluar las asociaciones con la vacuna mRNA-1273 por semana. Hubo un mayor riesgo de ingreso hospitalario o muerte por pericarditis entre 1 y 7 días (TIR 4,85, IC del 95 %: 2,56, 9,18) y entre 8 y 14 días (TIR 3,81, IC del 95 %: 1,90, 7,63) después de una infección por SARS-CoV. 2 pruebas positivas.

Durante los días 1 a 28 posteriores a la vacunación, observamos una disminución del riesgo de pericarditis después de la primera dosis de ChAdOx1 (TIR 0,74; IC del 95 %: 0,59 a 0,92), en contraste con un mayor riesgo en los días 1 a 28 posteriores a una infección por SARS-CoV. -2 pruebas positivas (TIR 2,79, IC 95% 1,80, 4,32). No se observó asociación con la vacuna BNT162b2 o mRNA-1273.

Arritmia cardiaca

De los 38.615.491 individuos vacunados incluidos en nuestro estudio, 385.508 (1,0%) ingresaron en el hospital con arritmia cardíaca o murieron a causa de ella en cualquier momento del período de estudio (ya sea antes o después de la vacunación); 86.754 (0,2%) de estos ocurrieron entre 1 y 28 días después de cualquier dosis de vacuna. De los que ingresaron o fallecieron, 39.897 (10,3%) tuvieron una prueba positiva de SARS-CoV-2, y 29.694 (7,7%) tuvieron una prueba positiva antes de la vacunación. Se registraron 7.795 muertes con arritmia cardíaca registrada como causa de muerte (1.108 tuvieron una prueba positiva de SARS-CoV-2). La Tabla 2 muestra los porcentajes de pacientes con eventos de arritmia cardíaca en el período de riesgo que tuvieron una prueba de SARS-CoV-2 positiva antes de la vacunación por tipo de vacuna y dosis.

Hubo una disminución del riesgo de arritmia cardíaca después de la primera dosis de ChAdOx1 (IRR 0,95, IC del 95 %: 0,92, 0,97 entre 1 y 7 días y durante períodos posteriores) y BNT162b2 (IRR 0,79, IC del 95 %: 0,76, 0,81 entre 1 y 7 días). y durante períodos posteriores) y después de una segunda dosis de ChAdOx1 (TIR 0,84, IC del 95 % 0,82, 0,87 a los 1 a 7 días; TIR 0,97, IC del 95 % 0,94 a 0,99 a los 8 a 14 días) y de BNT162b2 (TIR 0,85, IC del 95%: 0,83; 0,88 entre 1 y 7 días; TIR 0,95; IC del 95%: 0,92; 0,98 entre 8 y 15 días). Hubo un mayor riesgo de arritmia cardíaca después de una segunda dosis de ARNm-1273 (IRR 1,93, IC del 95 %: 1,25, 2,96 entre 1 y 7 días) y entre 1 y 7 días (IRR 11,73, IC del 95 %: 11,33, 12,14). 8 a 14 días (TIR 6,57; IC del 95 %: 6,30; 6,85), 15 a 21 días (TIR 2,30; IC del 95 %: 2,15 a 2,45) y 21 a 28 días (TIR 1,67; IC del 95 %: 1,55 a 1,80) después de un SARS -Prueba positiva de CoV-2.

Durante los días 1 a 28 posteriores a la vacunación, encontramos una disminución del riesgo de arritmia cardíaca asociada con una primera dosis de ChAdOx1 (TIR 0,94, IC del 95 %: 0,93, 0,96) y BNT162b2 (TIR 0,89, IC del 95 %: 0,87, 0,90) y siguientes. una segunda dosis de ChAdOx1 (TIR 0,95, IC del 95%: 0,94, 0,96) y BNT162b2 (TIR 0,95, IC del 95%: 0,93, 0,96). Hubo un mayor riesgo de arritmia cardíaca después de una segunda dosis de ARNm-1273 (TIR 1,46, IC del 95 %: 1,08, 1,98) y una prueba positiva para SARS-CoV-2 (TIR 5,35, IC del 95 %: 5,21, 5,50).

Análisis de subgrupos por grupo de edad y sexo

La Tabla 4 muestra las TIR para los resultados en los períodos de riesgo generales de 1 a 28 días antes y después de cada exposición por sexo y en personas menores de 40 años o mayores de 40 años. Las tablas complementarias 2 y 3a muestran las TIR estimadas para cada semana entre 1 y 28 días después de la exposición en estos subgrupos. Si bien los hallazgos generalmente reflejaron los informados en el período general de 1 a 28 días en cada subgrupo, dado el pequeño número de eventos en algunas semanas, se necesita cuidado en la interpretación. Aquí informamos los resultados de los análisis de subgrupos sólo para la miocarditis.

En los menores de 40 años, observamos un mayor riesgo de miocarditis en los 1 a 28 días posteriores a una primera dosis de BNT162b2 (TIR 1,83, IC del 95 %: 1,20, 2,79) y de ARNm-1273 (TIR 3,89, IC del 95 %: 1,60, 9,44), después de una segunda dosis de BNT162b2 (TIR 3,40, IC del 95 % 1,91, 6,04) y de ARNm-1273 (TIR 20,71, IC del 95 % 4,02, 106,68) y después de una prueba positiva de SARS-CoV-2 (TIR 4,06, IC95%: 2,21; 7,45). No se encontró asociación con la vacuna ChAdOx1. En las personas de 40 años o más, el riesgo de miocarditis aumentó entre 1 y 28 días después de una primera dosis de ChAdOx1 (TIR 1,33, IC del 95 %: 1,06, 1,67) y una prueba positiva para SARS-CoV-2 (TIR 12,18, IC del 95%: 9,01; 16,46). No se encontró asociación con la vacuna BNT162b2 y el número de eventos fue insuficiente para evaluar las asociaciones con la vacuna mRNA-1273.

En las mujeres, encontramos un mayor riesgo de miocarditis entre 1 y 28 días después de una primera dosis de ChAdOx1 (TIR 1,40, IC del 95 %: 1,01, 1,93) y BNT162b2 (TIR 1,54, IC del 95 %: 1,08, 2,20) y después de una infección por SARS. Prueba positiva de CoV-2 (TIR 11,00, IC del 95%: 7,12, 16,99). No hubo un número suficiente de eventos para evaluar las asociaciones con la vacuna mRNA-1273 para mujeres. En los hombres, encontramos un mayor riesgo de miocarditis entre 1 y 28 días después de una primera y segunda dosis de ARNm-1273 (TIR 3,79; IC del 95 %: 1,59; 9,04 y TIR 12,27; IC del 95 %: 2,77; 54,37, respectivamente) y después de una prueba positiva para SARS-CoV-2 (TIR 9,06, IC del 95 %: 6,51, 12,62). No se encontró asociación con las vacunas ChAdOx1 o BNT162b2.

La Tabla complementaria 3b muestra las TIR de estos resultados estimados entre 1 y 28 días después de la exposición cuando se restringen a diferentes grupos de edad (16 a 29, 29 a 39 y mayores de 40 años). El mayor riesgo de miocarditis asociado con cualquiera de las vacunas basadas en ARN mensajero ocurre constantemente en la población más joven (<40 años).

Análisis de subgrupos por infección previa por SARS-CoV-2

La Tabla complementaria 4 muestra las TIR estimadas para miocarditis, pericarditis o arritmias cardíacas en el período de riesgo de 1 a 28 días después de cada vacunación en aquellos que no tuvieron una prueba positiva de SARS-CoV-2 antes de la vacunación. Estos resultados coincidieron en general con los análisis principales. No observamos ningún mayor riesgo de miocarditis, pericarditis o arritmia después de una primera o segunda dosis de la vacuna ChAdOx1 o BNT162b2 en aquellos que dieron positivo antes de la vacunación, pero hubo una disminución del riesgo de arritmias cardíacas después de una primera dosis de cualquiera de las vacunas (suplementaria). Tabla 5 ). No hubo un número suficiente de eventos para evaluar las asociaciones con la vacuna mRNA-1273 en este subgrupo.

Análisis de subgrupos por categorías de arritmia cardíaca.

Las arritmias cardíacas ( n  = 385.508) se clasificaron como fibrilación o aleteo auricular ( n  = 229.248, 59,4%), bloqueo auriculoventricular (AV) y trastornos de la conducción relacionados ( n  = 114.701, 29,7%), taquicardia ventricular ( n  = 8.211, 2,1%), fibrilación ventricular ( n  = 2.910, 0,7%) y otros, incluida la taquicardia supraventricular ( n  = 130.485, 33,8%).

Durante los días 1 a 28 posteriores a la exposición, observamos un mayor riesgo de fibrilación auricular o arritmia por aleteo entre 15 y 21 días después de una primera dosis de la vacuna mRNA-1273 (TIR 2,06; IC del 95 %: 1,11 a 3,82); de fibrilación ventricular a los 22 a 28 días después de una segunda dosis de la vacuna ChAdOx1 (TIR 1,35, IC del 95 %: 1,05, 1,74) y de otras arritmias cardíacas a los 1 a 7 días después de una segunda dosis de la vacuna mRNA-1273 (TIR 2,32, 95 % IC 1,49, 3,62). Hubo un mayor riesgo de todos los subgrupos de arritmia cardíaca entre 1 y 28 días después de una prueba positiva de SARS-CoV-2 (Tabla complementaria 6 ).

Solidez de los resultados

No encontramos un mayor riesgo de enfermedad celíaca (control negativo) durante los períodos de tiempo preespecificados para las exposiciones a la vacuna, con la excepción de los 15 a 21 días después de la segunda dosis de ChAdOx1 (TIR 1,20; IC del 95 %: 1,05, 1,36). También encontramos una disminución del riesgo el día de la vacunación, como se esperaba dado el efecto de vacunado sano. La anafilaxia (control positivo) mostró el mayor riesgo esperado el día de la vacunación (tanto la primera como la segunda dosis), pero no en períodos posteriores a las vacunaciones ChAdOx1 y BNT162b2 (Tabla complementaria 7 ) . No hubo un número suficiente de eventos para evaluar las asociaciones entre la anafilaxia y la vacuna mRNA-1273. Consulte Métodos para aclarar la elección de los resultados de los controles.

Tabla complementaria 8a y figuras de datos ampliadas. 1 – 3 muestran los resultados de varios análisis de sensibilidad. En general, nuestros hallazgos principales no fueron sensibles a la censura por muerte, y las TIR para la segunda dosis de vacunación concuerdan con los resultados principales cuando eliminamos a aquellos que tuvieron el resultado después de la primera dosis de cualquier vacuna, pero antes de la segunda.

Como era de esperar, los análisis de sensibilidad 6–8 muestran que, al reducir la duración del período de preriesgo, podríamos exagerar la incidencia relativa asociada con la exposición a la vacuna y subestimar la incidencia relativa asociada con la exposición a la infección, mientras que aumentar la duración del período de preriesgo tiene el efecto contrario (Tabla complementaria 8b ).

Un análisis de sensibilidad que restringió el período de estudio hasta el 17 de mayo de 2021, cuando los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) anunciaron casos de miocarditis después de la vacuna BNT162b2, no mostró un aumento en la incidencia de miocarditis en los 1 a 7 días posteriores a una segunda dosis de BNT162b2 (TIR 1,07; IC del 95 %: 0,59 a 1,97). La distribución por edades de los vacunados con ChAdOx1 en estos dos períodos fue similar, pero los vacunados con BNT162b2 eran mayores en el período de estudio restringido (13,8% versus 29,7% eran menores de 40 años; Tabla complementaria 9 ) .

Duración de la estancia hospitalaria por miocarditis

La mediana de la duración de la estancia hospitalaria para aquellos con miocarditis en los 28 días posteriores a la vacunación fue de 3 días (rango intercuartil (RIC): 1, 9) para ChAdOx1, 3 días (RIC: 1, 7) para BNT162b2 y 4 días (RIC: 3 , 6) para mRNA-1273, con medias de 8,3, 5,7 y 4,5 días, respectivamente. Esto se compara con una mediana de 4 días (RIQ: 1, 9) y una media de 7,6 días para aquellos cuyos ingresos no se habían producido en los 28 días posteriores a la vacunación.

Medidas absolutas del efecto de la vacunación y la infección por SARS-CoV-2

Estimamos la cantidad de exposiciones necesarias para un evento en exceso y la cantidad en exceso de eventos por cada millón de expuestos para cada resultado (Fig. 2 y Tabla complementaria 10 ). En los días 1 a 28 posteriores a la primera dosis de la vacuna ChAdOx1, BNT162b2 y mRNA-1273, se administraron dos adicionales (IC del 95% 0, 3), una (IC del 95% 0, 2) y seis (IC del 95% 2, 8) se anticiparían, respectivamente, eventos de miocarditis por cada millón de expuestos. En los días 1 a 28 posteriores a la segunda dosis de ARNm-1273, se anticiparían diez eventos de miocarditis adicionales (IC del 95%: 7, 11) por cada millón de personas. Esto se compara con 40 eventos adicionales de miocarditis (IC del 95 %: 38, 41) por cada millón en los 1 a 28 días posteriores a una prueba positiva de SARS-CoV-2.

Cuando la TIR no mostró un aumento significativo de la incidencia entre 1 y 28 días después de la vacunación o una prueba positiva para SARS-CoV-2, no se brindan medidas absolutas.

Imagen a tamaño completo

Los análisis de subgrupos por edad mostraron que el mayor riesgo de eventos asociados con las dos vacunas de ARNm estaba presente solo en los menores de 40 años. Para este grupo de edad, estimamos 2 (IC del 95%: 1, 3) y 8 (IC del 95%: 4, 9) casos adicionales de miocarditis por cada millón de personas que reciben una primera dosis de BNT162b2 y ARNm-1273, respectivamente, y 3 ( IC del 95%: 2, 4) y 15 (IC del 95%: 12, 16) casos excesivos de miocarditis por cada millón de personas que reciben una segunda dosis de BNT162b2 y ARNm-1273, respectivamente. Esto se compara con diez (IC del 95%: 7, 11) casos adicionales de miocarditis después de una prueba positiva de SARS-CoV-2 en menores de 40 años.

Este es el estudio más grande hasta la fecha sobre resultados cardíacos agudos después de la vacunación o infección por SARS-CoV-2, el primero en comparar el riesgo de eventos cardíacos entre diferentes productos de vacunas y la infección por SARS-CoV-2 y el primero en investigar la asociación entre eventos cardíacos y la vacuna ChAdOx1.

Nuestros hallazgos son relevantes para el público, los médicos y los responsables políticos. En primer lugar, hubo un aumento en el riesgo de miocarditis una semana después de recibir la primera dosis de las vacunas de adenovirus y de ARNm, y un mayor riesgo después de la segunda dosis de ambas vacunas de ARNm. Por el contrario, no encontramos evidencia de un aumento en el riesgo de pericarditis o arritmias cardíacas después de la vacunación, excepto entre 1 y 28 días después de una segunda dosis de la vacuna mRNA-1273. En segundo lugar, en la misma población, hubo un mayor riesgo de miocarditis, pericarditis y arritmia cardíaca después de la infección por SARS-CoV-2. En tercer lugar, el mayor riesgo de miocarditis después de la vacunación fue mayor en personas menores de 40 años. Estimamos que los eventos de miocarditis adicionales oscilan entre 1 y 10 por millón de personas en el mes siguiente a la vacunación.

Evaluamos la asociación temporal entre la vacunación contra COVID-19 y los eventos adversos cardíacos mediante ingresos hospitalarios con diagnóstico de miocarditis o pericarditis y arritmias cardíacas. La miocarditis es un trastorno inflamatorio del miocardio que comúnmente resulta de una infección viral, enfermedades sistémicas inmunomediadas o tratamientos inmunomoduladores ⁷ . Ocurre más comúnmente en hombres, lo que puede ser consecuencia de diferentes efectos de las hormonas sexuales sobre el sistema inmunológico ⁸ . Se han notificado varios casos en pacientes hospitalizados con infección por SARS-CoV-2, y la detección de afectación cardíaca mediante pruebas de troponina cardíaca ha demostrado que la lesión miocárdica es común y se asocia con malos resultados ⁹. Independientemente de la etiología subyacente de la miocarditis, quienes desarrollan insuficiencia ventricular importante tienen un mayor riesgo de shock cardiogénico y mortalidad ¹⁰ , lo que destaca la importancia de determinar si la miocarditis puede estar asociada temporalmente con la vacunación contra el SARS-CoV-2.

Mientras que la miocarditis es una forma específica de inflamación cardíaca, la pericarditis refleja una inflamación localizada en el pericardio y la aparición de arritmias cardíacas, aunque asociadas con ambas, no es un indicador específico de inflamación cardíaca. Por lo tanto, ni la pericarditis ni ninguna categoría de arritmia cardíaca se asociaron específicamente con la vacunación contra la COVID-19 ^{10 , 11 , 12} . La miocarditis está infradiagnosticada en la práctica ¹³ , con un sesgo clínico dirigido hacia la isquemia o el infarto de miocardio. Por lo tanto, nuestro uso de códigos de diagnóstico para miocarditis a partir de datos de rutina sugiere que es probable que la determinación de la inflamación cardíaca después de la vacunación contra la COVID-19 esté infrarrepresentada en lugar de sobrerrepresentada ^14 .15 .

Aunque no se observaron casos de miocarditis en los ensayos aleatorios de la vacuna, esta afección es poco común y es posible que se requiera vigilancia posterior a la autorización. Nuestra observación de un mayor riesgo dentro de los 7 días posteriores a la recepción de la vacuna es consistente con la presentación de miocarditis viral, donde los síntomas virales a menudo se informan en la semana previa a la presentación. Además, se ha informado miocarditis después de la vacunación con otras vacunas, por ejemplo, en adultos sanos después de recibir vacunas vivas de virus vaccinia ^{16 , 17 .}Si bien se desconocen los mecanismos de la miocarditis tras la exposición a la infección por SARS-CoV2 y a la vacunación, parece probable que las complicaciones sistémicas de la infección sean consecuencia de un proceso inmunopatológico independiente del virus y mediado inmunitariamente ¹⁸ . Sin embargo, la expresión mediada por la vacuna de la proteína de pico de superficie del SARS-CoV-2 en la superficie de los cardiomiocitos podría potencialmente desencadenar una respuesta inmunológica que resulte en la muerte celular específica de un órgano ^{19 , 20 .}

Nuestros hallazgos son consistentes con los de un estudio de casos y controles de 884.828 personas que recibieron la vacuna BNT162b2 en Israel ²¹ . Ese estudio observó una asociación con miocarditis en los 42 días posteriores a la vacunación (índice de riesgo de 3,24), pero ninguna asociación con pericarditis o arritmia cardíaca. Otros dos estudios de Israel se suman a nuestras observaciones al proporcionar una revisión clínica para garantizar una identificación sólida de los casos ²² e informar investigaciones y resultados en pacientes individuales con miocarditis después de la vacuna BNT162b2 ²³ . Witberg et al. ^21 , 22 observaron un pequeño exceso de eventos entre 3 y 5 días después de la segunda dosis de la vacuna BNT162b2, pero la mayoría fueron presentaciones leves y solo uno se clasificó como fulminante.²² . Mevorach et al. observaron una tasa de incidencia de 5,34 para miocarditis en 5.442.696 personas después de BNT162b2, aunque esto se atenuó cuando se restringió a los 136 casos definitivos y probables de miocarditis ²³ . El riesgo de miocarditis se limitó a los hombres menores de 40 años y solo se observó después de la segunda dosis. De manera similar, dos estudios de los Estados Unidos informaron una tasa de incidencia de 2,7 para miocarditis en los 10 días posteriores a la segunda dosis de ambas vacunas de ARNm ²⁴ y un estimado de 6,3 y 10,1 casos adicionales por millón de dosis en el período de 1 a 21 días. período posterior a la primera y segunda dosis de ambas vacunas de ARNm, respectivamente, en menores de 40 años ²⁵ .

Nuestros hallazgos amplían estas observaciones al incluir a 38 millones de adultos en Inglaterra que recibieron vacunas mediadas tanto por ARNm como por adenovirus. Hubo 1.615 eventos de miocarditis en nuestra población de estudio, lo que permitió una evaluación granular de los subgrupos y la asociación temporal en las semanas posteriores a la vacunación. Observamos un pequeño exceso de eventos de miocarditis después de la primera y la segunda dosis de vacuna, pero este riesgo se limitó a un período de 7 días después de la vacunación. Esta observación no se limitó a las vacunas de ARNm, ya que también encontramos un exceso de eventos de miocarditis después de la primera dosis de la vacuna ChAdOx1. El exceso de riesgo se observó en hombres y mujeres, pero solo se observó de manera consistente después de ambas vacunas de ARNm en los menores de 40 años, aunque esto puede, en parte,

Si bien la miocarditis puede poner en peligro la vida, la mayoría de los episodios de miocarditis asociados a la vacuna han sido leves y autolimitados ²² . El riesgo observado aquí es pequeño y se limita al período de 7 días después de la vacunación, mientras que el riesgo de morbilidad y mortalidad a lo largo de la vida después de la infección por SARS-CoV-2 es sustancial. De hecho, la lesión miocárdica es muy común en personas ingresadas en el hospital con infección por SARS-CoV-2 ²⁶ , cuando se evalúa sistemáticamente mediante pruebas de troponina cardíaca de alta sensibilidad ²⁷ . Además, la evidencia de lesión miocárdica, independientemente de si se debe a miocarditis o isquemia miocárdica, se asocia con un mayor riesgo de muerte hospitalaria ²⁸. Estimamos que el número absoluto de eventos excesivos de miocarditis en los 28 días posteriores a una primera dosis de vacuna de adenovirus o ARNm está entre uno y seis por millón de personas vacunadas, y el exceso de riesgo después de la segunda dosis de la vacuna mRNA-1283 es ​​diez por millón. millón. Por el contrario, estimamos un exceso de 40 eventos de miocarditis por millón en los 28 días posteriores a la infección por SARS-CoV-2. Los riesgos están más equilibrados en personas más jóvenes de hasta 40 años, donde estimamos que el exceso de eventos de miocarditis después de la infección por SARS-CoV-2 es de 10 por millón y el exceso después de una segunda dosis de la vacuna mRNA-1273 es de 15 por ciento. millón. Se necesitan más investigaciones para comprender por qué el riesgo de miocarditis parece ser mayor después de la vacuna mRNA-1273.

Este estudio tiene varias fortalezas. En primer lugar, el Reino Unido ofrecía un lugar ideal para llevar a cabo este estudio dado que se han implementado tres vacunaciones a gran velocidad y escala. En segundo lugar, se trató de un estudio poblacional de datos registrados prospectivamente y evitó sesgos de recuerdo y selección vinculados a informes de casos. En tercer lugar, el gran tamaño de la muestra proporcionó suficiente poder para investigar estos resultados raros, que no pudieron evaluarse mediante ensayos clínicos. En cuarto lugar, el diseño del estudio SCCS elimina posibles factores de confusión de las características fijas, y el desglose de nuestro período de estudio en bloques semanales tuvo en cuenta los factores de confusión temporales. Es de destacar que las TIR estimadas son consistentemente inferiores a 1 en el período previo a la exposición antes de la vacunación y superiores a 1 en el período previo al riesgo antes de una prueba positiva de SARS-CoV-2. Esto era de esperar, ya que es poco probable que los acontecimientos ocurran poco antes de la vacunación (personas relativamente sanas reciben la vacuna) y es más probable que sucedan antes de una prueba positiva de SARS-CoV-2 (como procedimiento estándar, a los pacientes ingresados ​​en el hospital se les realiza una prueba de detección de SARS-CoV-2). CoV-2). También evaluamos la solidez de nuestros resultados mediante análisis de resultados de control y varios análisis de sensibilidad.

Hay algunas limitaciones que debemos reconocer. Primero, aunque utilizamos una metodología establecida para evaluar la seguridad de las vacunas, no podemos determinar si nuestros hallazgos son causales. En segundo lugar, nos basamos en los códigos de admisión hospitalaria y los certificados de defunción para definir nuestras medidas de resultado. Como tal, no podemos determinar qué proporción de pacientes se sometieron a imágenes cardíacas o biopsia para confirmar el diagnóstico de miocarditis. Sigue siendo posible que nuestros hallazgos hayan estado influenciados por el sesgo de derivación, ya que las pruebas de troponina se realizaron más ampliamente después de la vacunación debido a los informes de los medios sobre miocarditis asociada a la vacuna. Nuestro análisis de sensibilidad restringido a aquellas personas vacunadas antes del anuncio de los CDC no descarta esta posibilidad. aunque los diferentes resultados también podrían explicarse por el hecho de que la población que recibió la vacuna BNT162b2 era de mayor edad en el período restringido del estudio. En tercer lugar, el lanzamiento de la vacuna mRNA-1273 comenzó en abril de 2021 en el Reino Unido; como consecuencia, el número de eventos en pacientes que recibieron esta vacuna fue bajo. Aunque la señal asociada con la miocarditis es fuerte para esta vacuna, se necesita cuidado en la interpretación y sería útil replicar nuestros resultados en conjuntos de datos igualmente grandes a nivel internacional. En cuarto lugar, no tenemos clara la plausibilidad biológica de los riesgos reducidos observados de pericarditis y arritmia relacionados con la vacunación y, aunque estos hallazgos son consistentes con los de Barda et al. el lanzamiento de la vacuna mRNA-1273 comenzó en abril de 2021 en el Reino Unido; como consecuencia, el número de eventos en pacientes que recibieron esta vacuna fue bajo. Aunque la señal asociada con la miocarditis es fuerte para esta vacuna, se necesita cuidado en la interpretación y sería útil replicar nuestros resultados en conjuntos de datos igualmente grandes a nivel internacional. En cuarto lugar, no tenemos clara la plausibilidad biológica de los riesgos reducidos observados de pericarditis y arritmia relacionados con la vacunación y, aunque estos hallazgos son consistentes con los de Barda et al. el lanzamiento de la vacuna mRNA-1273 comenzó en abril de 2021 en el Reino Unido; como consecuencia, el número de eventos en pacientes que recibieron esta vacuna fue bajo. Aunque la señal asociada con la miocarditis es fuerte para esta vacuna, se necesita cuidado en la interpretación y sería útil replicar nuestros resultados en conjuntos de datos igualmente grandes a nivel internacional. En cuarto lugar, no tenemos clara la plausibilidad biológica de los riesgos reducidos observados de pericarditis y arritmia relacionados con la vacunación y, aunque estos hallazgos son consistentes con los de Barda et al. y sería útil replicar nuestros resultados en conjuntos de datos igualmente grandes a nivel internacional. En cuarto lugar, no tenemos clara la plausibilidad biológica de los riesgos reducidos observados de pericarditis y arritmia relacionados con la vacunación y, aunque estos hallazgos son consistentes con los de Barda et al. y sería útil replicar nuestros resultados en conjuntos de datos igualmente grandes a nivel internacional. En cuarto lugar, no tenemos clara la plausibilidad biológica de los riesgos reducidos observados de pericarditis y arritmia relacionados con la vacunación y, aunque estos hallazgos son consistentes con los de Barda et al.²¹ , deben interpretarse con cautela. Quinto, en este estudio realizamos varias comparaciones, lo que puede llevar a algunas inferencias erróneas. Como consecuencia, se necesita una interpretación cuidadosa, especialmente para las asociaciones límite encontradas. Finalmente, también es importante señalar que los resultados de control se eligieron para evaluar la validez de la asociación entre los eventos adversos cardíacos y la vacunación. Los resultados de control para una prueba positiva de SARS-CoV-2 son más difíciles de encontrar, ya que todo el sistema de salud se ve afectado por la pandemia. A la luz de esto, se necesita precaución al interpretar los resultados de una prueba positiva de SARS-CoV-2.

En resumen, este estudio poblacional cuantifica por primera vez el riesgo de varios eventos adversos cardíacos raros asociados con tres vacunas COVID-19, así como con la infección por SARS-CoV-2. La vacunación contra el SARS-CoV-2 en adultos se asoció con un pequeño aumento en el riesgo de miocarditis dentro de una semana después de recibir la primera dosis de las vacunas de adenovirus y ARNm, y después de la segunda dosis de ambas vacunas de ARNm. Por el contrario, la infección por SARS-CoV-2 se asoció con un aumento sustancial en el riesgo de hospitalización o muerte por miocarditis, pericarditis y arritmia cardíaca.

Aprobación ética

La aprobación del Comité de Ética en Investigación del Servicio Nacional de Salud se obtuvo del Comité de Ética en Investigación de East Midlands-Derby [referencia 03/04/2021].

Datos

Utilizamos la base de datos de la Base de datos nacional de inmunización (NIMS) sobre la vacunación COVID-19 para identificar la exposición a la vacuna. Esto incluye el tipo de vacuna, la fecha y las dosis para todas las personas vacunadas en Inglaterra. Vinculamos los datos de vacunación del NIMS, a nivel individual, con los datos nacionales de mortalidad (Oficina de Estadísticas Nacionales), ingresos hospitalarios (Estadísticas de episodios hospitalarios) y datos de infección por SARS-CoV-2 (Sistema de vigilancia de segunda generación).

Diseño del estudio

Se utilizó el diseño SCCS; Este diseño se desarrolló originalmente para examinar la seguridad de la vacuna ^5 , 6 . Los análisis están condicionados a cada caso, por lo que cualquier característica fija durante el período de estudio, como el sexo, el origen étnico o las enfermedades crónicas, se controla de forma inherente. Cualquier factor que varíe en el tiempo, como la variación estacional, debe ajustarse en los análisis.

Periodo de estudio y población.

Examinamos las asociaciones entre las vacunas ChAdOx1, BNT162b2 o mRNA-1273 y afecciones cardíacas seleccionadas durante el programa de vacunación COVID-19 en curso en Inglaterra, que comenzó el 8 de diciembre de 2020. Se realizaron análisis separados en los casos con cada resultado cardíaco de interés. Las personas se consideraron elegibles para su inclusión en cada cohorte de estudio si habían recibido al menos una dosis de vacuna, tenían al menos 16 años y fueron ingresadas en el hospital con el resultado de interés o fallecieron a causa de él entre el 1 de diciembre de 2020 y el 24 de agosto de 2021 ( última actualización de datos). Los pacientes fueron seguidos desde el inicio del estudio (1 de diciembre de 2020) hasta el final del período de estudio o cuando fallecieron. Se excluyeron los pacientes con un ingreso hospitalario por el mismo resultado en los 2 años anteriores al inicio del período de estudio.

Resultados

Los resultados de este estudio son afecciones cardíacas seleccionadas con indicaciones previas de asociación con la infección por SARS-CoV-2 o la vacunación COVID-19. Estos incluyeron miocarditis, pericarditis y arritmia. Utilizamos los códigos de la Clasificación Internacional de Enfermedades-10 para definir cada resultado, como se enumera en la Tabla complementaria 11 . Los resultados se identificaron como el primer ingreso hospitalario debido al evento de interés, o la muerte registrada en el certificado de defunción con el código de la Clasificación Internacional de Enfermedades-10 relacionado con el resultado de interés dentro del período de estudio. En la figura 4 de datos ampliados se presenta un histograma que muestra el número de admisiones en Inglaterra desde el 1 de abril de 2019 hasta el 24 de agosto de 2021 .

Exposiciones

Las variables de exposición fueron una primera o segunda dosis de las vacunas ChAdOx1, BNT162b2 o mRNA-1273, o la infección por SARS-CoV-2, definida como la primera prueba positiva de SARS-CoV-2 en el período de estudio. Todas las exposiciones se incluyeron en el mismo modelo. Definimos los intervalos de riesgo de exposición como los siguientes períodos de tiempo preespecificados: 0, 1 a 7, 8 a 14, 15 a 21 y 22 a 28 días después de cada fecha de exposición, bajo el supuesto de que es poco probable que los eventos adversos considerados estén relacionados a la exposición más tarde de 28 días después de la exposición. Supusimos que los riesgos pueden ser diferentes después de cada dosis de vacuna (primera y segunda) y, por lo tanto, permitimos un efecto de dosis al definir un intervalo de riesgo separado después de cada dosis: 0, 1–7, 8–14, 15–21. o 22 a 28 días después de la primera dosis y 0, 1 a 7, 8 a 14, 15 a 21 o 22 a 28 días después de la segunda dosis. Para evitar la superposición de períodos de riesgo,5 . Se incluyó un intervalo previo al riesgo de 1 a 28 días antes de cada fecha de exposición para tener en cuenta el posible sesgo que podría surgir si la ocurrencia del resultado influyera temporalmente en la probabilidad de exposición. El período de referencia para las exposiciones a la vacunación comprendió el tiempo restante desde el 1 de diciembre de 2020 hasta 29 días antes de la fecha de la primera dosis y desde 29 días después de la primera dosis hasta 29 días antes de la segunda dosis (si corresponde), y desde 29 días después de la segunda. dosis hasta el 24 de agosto de 2021 o la fecha censurada si es anterior. Una prueba positiva de SARS-CoV-2 se consideró como una exposición separada en los modelos, lo que permitió superponer ventanas de riesgo con la exposición a la vacunación.

Estacionalidad y período de pandemia de COVID-19

Los ingresos hospitalarios probablemente se vieron influenciados por la presión sobre los sistemas de salud debido a la COVID-19, que no fue uniforme durante el período de la pandemia. Para tener en cuenta estos efectos estacionales subyacentes, dividimos el período de observación del estudio en semanas y lo ajustamos por semana como variable factorial en los modelos estadísticos.

análisis estadístico

Describimos las características de cada cohorte (pacientes vacunados con los resultados de interés) en términos de edad, sexo y grupo étnico. Los modelos SCCS se ajustaron utilizando un modelo de regresión de Poisson condicional con una compensación por la duración del período de riesgo de exposición. Se realizaron análisis separados para cada resultado cardíaco de interés. La TIR, la tasa relativa de admisiones hospitalarias o muertes debido a cada resultado de interés en los períodos de riesgo de exposición en relación con los períodos iniciales y su IC del 95 % se estimaron mediante el modelo SCCS ajustado por semana como una covariable que varía en el tiempo. En el mismo modelo se incluyeron los términos de exposición para vacunas y para una prueba positiva de SARS-CoV-2.

Investigamos si las asociaciones entre la exposición a la vacuna y los resultados dependen del sexo o la edad mediante análisis de subgrupos entre los menores de 40 años y los mayores de 40 años y por género. También realizamos análisis restringidos a aquellos con una infección por SARS-CoV-2 antes de la vacunación y aquellos sin infección por SARS-CoV-2. Finalmente, realizamos análisis de subgrupos por categorías preespecificadas de arritmia cardíaca como se informa en la Tabla complementaria 11 .

Realizamos análisis de sensibilidad para evaluar la solidez de los resultados ante supuestos, tales como que la ocurrencia de un evento de resultado no influyó en la probabilidad de exposiciones posteriores al (1) excluir a aquellos que murieron a causa del resultado y (2) restringir el análisis al período. posvacunación, sin censura en el momento de la muerte. Evaluar posibles retrasos en la presentación de datos en (3) restringir el estudio al período hasta el 1 de agosto de 2021. Incluir solo el tiempo que no se vea afectado por ningún sesgo de notoriedad al (4) restringir el estudio al período hasta el 17 de mayo de 2021, cuando Los CDC anunciaron casos de miocarditis después de la vacuna BNT162b2 y (5) eliminaron a los pacientes que tuvieron resultados en los 28 días posteriores a una primera dosis, pero antes de una segunda dosis, ya que tienen menos probabilidades de recibir una segunda dosis si experimentaron un evento adverso después de la primero.

Para comparar la elección de diferentes períodos de riesgo previo a la exposición, también incluimos tres análisis de sensibilidad adicionales utilizando diferentes duraciones para el período previo al riesgo: (6) incluyendo el período previo al riesgo en la línea base, (7) incluyendo solo los días 1 a 14 antes de la exposición en el período previo al riesgo y (8) incluyendo un período previo al riesgo más largo de 59 días.

Para estos análisis se utilizó Stata v.17.

riesgo absoluto

No se pueden obtener diferencias de riesgo absolutas utilizando SCCS. Complementamos nuestras estimaciones de TIR con medidas de efecto utilizando un método ²⁹ desarrollado para estimar el número de exposiciones necesarias para producir un resultado adverso excesivo y el número excesivo de eventos por cada millón de expuestos para cada resultado.

Supuestos SCCS

Independencia entre resultado y exposición.

Supusimos que los pacientes que experimentaron un resultado antes de la vacunación probablemente retrasarían la vacunación hasta que los síntomas mejoraran. Por lo tanto, incluimos un período previo al riesgo en los análisis, que duró de 1 a 28 días antes de la vacunación, lo que elimina este período del período inicial (Datos ampliados, figura 6 ). Las admisiones hospitalarias por eventos de interés pueden desencadenar la prueba de COVID-19. Estos eventos bien pueden ser causados ​​por una infección por SARS-CoV-2, pero la causalidad inversa involucrada en su detección induce sesgo. Para reducir el sesgo, que podría sobreestimar o subestimar el efecto de la infección, decidimos asignar el día 0 a un período de riesgo por sí solo ³⁰ .

Períodos de observación dependientes del evento

Probamos este supuesto con los análisis de sensibilidad 1 y 2. Estos análisis adicionales coincidieron con el análisis principal, lo que sugiere que debería haber poca preocupación por estos resultados.

Resultados de control negativos y positivos.

Examinamos la asociación de las exposiciones con la enfermedad celíaca como un resultado de control negativo ³¹ , que se supone que no está asociado con la exposición a la vacunación o la infección por SARS-CoV-2; y con la anafilaxia como resultado de control positivo dado que podría ocurrir poco después de la vacunación con cualquiera de las vacunas ³² .

Resumen de informes

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen de informes de investigación de la naturaleza vinculado a este artículo.