Arritmias tras la vacunación contra la COVID-19: ¿Hemos revisado en todos los lugares?

Nino Cocco,1,* Gregor Leibundgut,2 Francesco Pelliccia,3 Valeria Cammalleri,1 Annunziata Nusca,1 Fabio Mangiacapra,1 Giulio Cocco,4 Valerio Fanale,1 Gian Paolo Ussia,1 and Francesco Grigioni1
1
Departamento de Ciencias Cardiovasculares, Campus Bio-Medico de la Universidad de Roma, Via Álvaro del Portillo 21, 00128 Roma, Italia
2
Centro Universitario del Corazón, Hospital Universitario de Basilea, Petersgraben 4, 4053 Basilea, Suiza
3
Departamento de Medicina Clínica, Interna, Anestesiología y Ciencias Cardiovasculares, Universidad La Sapienza de Roma, 00186 Roma, Italia
4
Unidad de Ultrasonido en Medicina Interna, Departamento de Medicina y Ciencias del Envejecimiento, Universidad de Chieti G d’Annunzio, 65122 Chieti, Italia
*
Autor a quien debe dirigirse la correspondencia.
En t. J. Mol. Ciencia. 2023 , 24 (12), 10405; https://doi.org/10.3390/ijms241210405
Recibido: 2 de junio de 2023 / Revisado: 15 de junio de 2023 / Aceptado: 19 de junio de 2023 / Publicado: 20 de junio de 2023
(Este artículo pertenece al Número Especial Pandemia COVID-19: Estrategias Terapéuticas y Vacunas )
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Abstracto

La vacunación contra el SARS-CoV-2 ofreció la oportunidad de salir de la pandemia y, por tanto, de los desastres sanitarios, sociales y económicos mundiales. Sin embargo, además de la eficacia, la seguridad es una cuestión importante para cualquier vacuna. La plataforma de vacuna basada en ARNm se considera segura, pero los efectos secundarios se informan con mayor frecuencia a medida que más y más personas en todo el mundo reciben tratamiento. La miopericarditis es la complicación cardiovascular principal, pero no la única, de esta vacuna; por eso es importante no subestimar otros efectos secundarios. Presentamos una serie de casos de pacientes afectados por arritmias cardíacas post-vacuna de ARNm de nuestra práctica clínica y de la literatura. Al revisar la base de datos de vigilancia oficial, encontramos que los trastornos del ritmo cardíaco después de la vacunación contra la COVID no son infrecuentes y merecen más atención clínica y científica. Dado que la vacuna COVID es la única vacuna relacionada con este efecto secundario, surgieron dudas sobre si estas vacunas podrían afectar la conducción cardíaca. Aunque la relación riesgo-beneficio favorece claramente la vacunación, los trastornos del ritmo cardíaco no son un problema despreciable y existen señales de alerta en la literatura sobre el riesgo de arritmias malignas posvacunación en algunos pacientes predispuestos. A la luz de estos hallazgos, revisamos las posibles vías moleculares para que la vacuna COVID afecte la electrofisiología cardíaca y cause trastornos del ritmo cardíaco. y hay señales de alerta en la literatura sobre el riesgo de arritmias malignas posvacunación en algunos pacientes predispuestos. A la luz de estos hallazgos, revisamos las posibles vías moleculares para que la vacuna COVID afecte la electrofisiología cardíaca y cause trastornos del ritmo cardíaco. y hay señales de alerta en la literatura sobre el riesgo de arritmias malignas posvacunación en algunos pacientes predispuestos. A la luz de estos hallazgos, revisamos las posibles vías moleculares para que la vacuna COVID afecte la electrofisiología cardíaca y cause trastornos del ritmo cardíaco.

1. Introducción

La vacunación contra el SARS-CoV-2 ha reducido significativamente las hospitalizaciones y la mortalidad relacionadas con enfermedades, protegiendo los sistemas económicos y de salud de una crisis inminente [ 1 ]. Sin embargo, además de la eficacia, la seguridad es una cuestión importante para cualquier vacuna. Dado que todas las vacunas contra la COVID-19 son medicamentos nuevos, es esencial monitorear sus eventos adversos después de su aprobación. Se han planteado algunas preguntas sobre la seguridad de las vacunas COVID-19 debido a los escasos informes de reacciones sistémicas graves después de la vacunación [ 2 ]. Las vacunas basadas en la plataforma de vacunas de ARNm se consideran más seguras y se están extendiendo por todo el mundo; no obstante, se están reportando efectos secundarios. La miocarditis y la pericarditis son las más comúnmente destacadas [ 3 , 4] .], pero hay un efecto secundario que, en nuestra opinión, aún no se ha investigado en profundidad: los trastornos del ritmo cardíaco. Detectamos arritmias posvacunas en varios pacientes en nuestra práctica clínica e investigamos más a fondo el problema. Se realizó una revisión de reportes de casos y estudios clínicos sobre el tema y un análisis de los datos de las bases de datos oficiales de vigilancia de la vacuna ARNm. Descubrimos que los trastornos del ritmo cardíaco son más comunes que la miopericarditis, el efecto secundario «más famoso» de la vacuna, y merecen más atención clínica y científica. Además, a diferencia de la miocarditis, ninguna de las otras vacunas se describió en informes de casos u otras publicaciones que tuviera este efecto secundario.
Dado que menos del 10% de las arritmias son sintomáticas [ 5 , 6 ], no es posible realizar una comparación epidemiológica de la incidencia de trastornos del ritmo cardíaco en pacientes antes y después de la vacunación COVID a partir de los datos disponibles. Aún así, la alteración del ritmo cardíaco no es un problema menor y, considerando algunas señales de alerta reportadas en la literatura, es muy importante investigar adecuadamente el tema. A la luz de estos hallazgos, analizamos la vía molecular por la cual la vacuna de ARNm contra la COVID puede afectar la electrofisiología cardíaca y provocar trastornos del ritmo cardíaco.

2. Datos de las bases de datos de literatura y vigilancia

En nuestra práctica clínica, varios pacientes se quejaron de palpitaciones o empeoramiento de las palpitaciones y eventos arrítmicos después de la vacunación con ARNm COVID. La revisión de la literatura sobre trastornos del ritmo cardíaco posteriores a la vacuna arrojó varios casos de trastornos del ritmo cardíaco después de la vacunación con ARNm COVID [ 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 ] ( Tabla 1 ). Curiosamente, la vacuna COVID fue la única que se encontró relacionada con este efecto secundario.
El análisis de la base de datos de vigilancia mostró que uno de los síntomas más frecuentes descritos después de la vacunación contra el SARS-CoV-2 son las palpitaciones [ 13 , 14 ]. La taquicardia o el aumento de la frecuencia cardíaca pueden ser una respuesta fisiológica o relacionada con el estrés después de la vacunación y también se denomina respuesta relacionada con el estrés de la inmunización (ISRR) [ 15 , 16 ]. Este componente en un paciente al que se le ha administrado recientemente una nueva vacuna podría haber jugado un papel importante y debe tenerse en cuenta; sin embargo, existen algunas señales de alerta importantes relacionadas con las arritmias inducidas por vacunas que no podemos pasar por alto.
Tabla 1. Informes de casos de arritmias cardíacas tras la vacunación contra COVID.
En agosto de 2021, Lehmann et al. se centró en los eventos adversos informados de forma anónima de personas sanas vacunadas en bases de datos o informes disponibles públicamente, así como en datos recuperados de informes web de EudraVigilance de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y el informe de seguridad del PEI alemán” [11 ] . Los hallazgos resaltaron casos alarmantes de eventos trombóticos/embólicos relacionados con Vaxzevria (Astra Zeneca), pero también algunas complicaciones cardíacas relacionadas con Comirnaty (vacuna de ARNm de Pfizer), donde las arritmias cardíacas ocuparon el segundo lugar después de las crisis hipertensivas: “debido a su frecuencia e importancia, debería ejercer una función de señalización y necesita ser mejor comunicado” [ 18 ].
Patone M. et al. informaron un mayor riesgo de arritmia cardíaca entre 1 y 7 días después de una segunda dosis de ARNm-1273 (Moderna) [ 19 ]. Norazida Ab Rahman et al., en un análisis de un estudio poblacional que abarcó a más de 20 millones de personas vacunadas en Malasia, informaron sobre el riesgo de hospitalización posvacunación por diagnósticos predefinidos entre pacientes vacunados con las vacunas BNT162b2, CoronaVac y ChAdOx1. Este estudio de serie de casos autocontrolado encontró una asociación significativa entre la vacunación contra el COVID-19 y la arritmia cardíaca, «aunque ningún estudio ha encontrado una asociación entre la arritmia y las vacunas contra el COVID-19, nuestros hallazgos sugieren que la arritmia después de la vacunación en nuestra población es un efecto adverso». evento de interés especial (AESI) de preocupación” [ 20]. Chupong Ittiwut et al. destacó que la presencia de mutación genética proarrítmica aumenta el riesgo de arritmias potencialmente mortales en pacientes post-vacuna COVID. En particular, las variantes de SCN5A podrían asociarse con muerte súbita dentro de los 7 días posteriores a la vacunación contra la COVID-19, independientemente del tipo de vacuna, la cantidad de dosis de la vacuna y la presencia de enfermedades subyacentes o fiebre posvacunal. Debido a estas observaciones, los autores monitorearon de cerca a los individuos que albergan variantes en SCN5A, y posiblemente en otros genes que predisponen a arritmias cardíacas o miocardiopatías, durante 7 días después de la administración de las vacunas COVID-19, independientemente de las enfermedades subyacentes preexistentes y la presencia. de fiebre asociada a la vacunación [ 21 ].
Estos datos se suman a otras señales de alerta ambiguas reportadas previamente en la literatura, como el estudio de Sun CLF que informó que las tendencias de las llamadas por paro cardíaco repentino (definido como mal funcionamiento eléctrico) aumentaron durante el período de vacunación en la población más joven [22 ] . y de Maffetone et al. respecto al número anómalo de muertes súbitas en deportistas “post-COVID-19 y/o vacunación a nivel mundial” con un aumento del 500% sólo en los miembros de la FIFA [ 23 ] .
El análisis de los datos recientes del Programa de Tarjeta Amarilla del Reino Unido hasta el 29 de junio de 2022, la impresión del análisis de la vacuna de ARNm de Pfizer/BioNTech confirmó que las palpitaciones (6174, 3,6%) son uno de los eventos adversos notificados con más frecuencia, con una frecuencia comparable a la erupción cutánea. (6745) [ 14 ]. Además, se notificaron 3.610 (2%) casos de trastornos del ritmo y la frecuencia. La miocarditis, la “estrella” de las complicaciones relacionadas con la vacuna, tuvo 777 (0,45%) notificaciones, e incluyendo la pericarditis, el número de notificaciones ascendió a 1.310 (0,77%), cifra muy inferior en comparación con las alteraciones del ritmo cardíaco. En cuanto a toda la población, se informó miocarditis en 3 por 100.000 pacientes y trastornos del ritmo cardíaco en 14,4 por 100.000 después de la vacuna Pfizer [ 14 ].
La tendencia que se desprende del análisis de la vacuna Moderna contra la COVID-19 no es muy diferente [ 24 ]. Ajmera KM et al. analizó los datos del Sistema de notificación de eventos adversos a las vacunas (VAERS) en los EE. UU. e informó una incidencia sospechosa de fibirilación auricular: más de 2000 FA después de la vacunación COVID-19 [25 ] . Estos datos trajeron a Ayeesha Kattubadi et al. para investigar el tema, y ​​su análisis de farmacovigilancia también confirmó la correlación entre la vacuna Pfizer COVID y la fibrilación auricular [ 26 ].
Para determinar la relación entre la vacunación y los eventos arrítmicos, Naruepat Sangpornsuk et al. estudió la aparición de arritmia en pacientes con dispositivos electrónicos implantables cardíacos antes y después de la vacunación contra el SARS-CoV-2 e informó que la incidencia de arritmia aumentó significativamente después de la vacunación contra el SARS-CoV-2 con un aumento del 73% en la tasa de incidencia de arritmias sopraventriculares y un aumento del 316% en la tasa de incidencia de arritmias ventriculares [ 27 ].
La miocarditis es un efecto secundario descrito de la vacunación y también se informó en el contexto de otras vacunas, como la vacuna contra la influenza, pero los trastornos del ritmo cardíaco nunca se asociaron con vacunas distintas a las vacunas COVID [ 28]. La vacunación contra la influenza representa un control ideal para la actual vacunación contra el COVID-19 porque, por un lado, los virus de la influenza estacional comparten con los coronavirus similitudes sustanciales en cuanto a sintomatología, infectividad, patogenicidad, letalidad y transmisión y, por otro lado, una gran Una proporción de la población adulta de la UE y EE. UU. se vacuna contra la gripe cada temporada. Por lo tanto, Diego Montano estimó los riesgos absolutos y relativos de reacciones adversas graves asociadas con los informes de la vacuna COVID-19 en comparación con las vacunas contra la influenza basándose en datos de las bases de datos VAERS y EudraVigilance [ 2]. “La lógica detrás de la comparación de los riesgos de reacciones adversas entre las vacunas contra la COVID-19 y la influenza nos permite evaluar el perfil de riesgo potencial de las nuevas vacunas. Así, las vacunas contra la COVID-19 y las vacunas contra la gripe se compararon según la métrica común de la probabilidad de observar reacciones adversas graves tras la vacunación”. Se observó un mayor riesgo de reportar reacciones adversas graves para las vacunas contra el COVID-19 en comparación con las vacunas contra la influenza de los sistemas de farmacovigilancia de Europa y Estados Unidos, y las arritmias cardíacas estuvieron entre las reacciones adversas con mayor riesgo relativo (RR IC 99% de 83,10 [43,59–158,41]) [ 2 ].
Ao Shi et al., en un metanálisis reciente, exploraron la incidencia de arritmia después de la vacunación contra la COVID-19 y la compararon con la incidencia de arritmia después de la vacunación sin COVID-19. La incidencia general de arritmia en 36 estudios (1.528.459.662 dosis de vacuna) fue de 291,8 (IC del 95 %: 111,6–762,7) casos por millón de dosis. La incidencia de arritmia fue significativamente mayor después de la vacunación contra la COVID-19 (2263,4 casos por millón de dosis) que después de la vacunación sin COVID-19 (9,9 casos por millón de dosis). En comparación con las vacunas COVID-19, las vacunas contra la influenza, la tos ferina, el virus del papiloma humano y la tos ferina acelular se asociaron con una incidencia significativamente menor de arritmia. La incidencia de taquiarritmia fue significativamente mayor después de la vacunación contra la COVID-19 (4367,5 casos por millón de dosis) que después de la vacunación sin COVID-19 (25. 8 casos por millón de dosis). La arritmia también fue más frecuente después de la tercera dosis de la vacuna COVID-19 (19.064,3 casos por millón de dosis) que después de la primera dosis (3450,9 casos por millón de dosis) o la segunda dosis (2262,5 casos por millón de dosis) [29 ].
A raíz de algunos informes de casos clínicos, se sospechó de una posible interferencia de la vacuna COVID-19 en los canales iónicos cardíacos. Se ha descrito una vacuna mRNACOVID que desenmascara el patrón de ECG de Brugada tipo 1 no relacionado con la temperatura corporal, y existe preocupación de que la vacunación pueda inducir arritmias ventriculares potencialmente mortales en pacientes con síndrome de Brugada [17, 30 ] .]. Kyung Hee Lim y otros. describieron el caso de un hombre de 43 años sin antecedentes de patrón ECG de Brugada espontáneo tipo 1, sin antecedentes de desmayo o síncope ni antecedentes familiares de muerte súbita cardíaca, que presentó un paro cardíaco 2 días después de la segunda enfermedad por coronavirus 2019. (COVID-19) con una vacuna de ARNm. Los electrocardiogramas mostraron fibrilación ventricular y elevación del segmento ST con patrón de Brugada tipo 1. El paciente refirió no tener síntomas, incluida sensación febril. No se conocían enfermedades cardíacas subyacentes que explicaran tales anomalías electrocardiográficas. La elevación del segmento ST desapareció por completo en dos semanas. Aunque no había mutaciones genéticas ni antecedentes personales o familiares típicos del síndrome de Brugada, la administración de flecainida indujo la elevación del segmento ST con patrón de Brugada tipo 1.31 ]. Estas observaciones están en línea con los resultados del estudio de Chupong Ittiwut et al. [ 21 ], en el que SCN5A, una variante asociada con el síndrome de Brugada, se relacionó con un riesgo importante de arritmias potencialmente mortales.
En una revisión sistemática y metanálisis recientes centrados en los riesgos de arritmia cardíaca asociados con la vacunación COVID-19, Mohammed H. Abutaleb et al. destacó que las vacunas de ARNm se asociaron con un mayor riesgo de arritmia en comparación con las vacunas basadas en vectores; en el mismo estudio, las vacunas inactivadas mostraron la IR más baja de arritmia [ 32 ]. “Los estudios han informado que diversas arritmias cardíacas complican la vacunación contra el COVID-19, aunque la incidencia de paro cardíaco es baja. La inflamación del miocardio, la tormenta de citocinas, la disfunción autonómica y la disfunción de los canales iónicos parecen estar asociadas con la aparición de arritmias cardíacas inducidas por la vacuna COVID-19; sin embargo, los mecanismos fisiopatológicos exactos responsables siguen siendo desconocidos” [ 33 , 34 ].
La pregunta sigue siendo si la vacuna de ARNm contra la COVID tiene un impacto fisiopatológico en la electrofisiología del corazón que podría explicar un efecto sobre el ritmo cardíaco.

3. La vía molecular detrás de la alteración de la electrofisiología del corazón

Se considera que el efecto secundario cardiovascular más relevante de las vacunas es la miocarditis [ 35 , 36 ]. La miopericarditis inducida por la vacuna juega un papel importante en las complicaciones cardiovasculares de la vacuna, y muchos expertos consideran que el trastorno del ritmo cardíaco es una consecuencia de la miocarditis inducida por la vacuna [ 35 , 36 , 37 , 38 ]. Los incidentes de inflamación del miocardio que causan trastornos del ritmo cardíaco cuentan con una literatura sólida y sólida; sin embargo, los signos de inflamación no se detectaron en los casos reportados y queremos resaltar otras vías moleculares que podrían estar involucradas en la fisiopatología de la arritmia cardíaca inducida por la vacuna.
El objetivo de la vacuna COVID-9 es la proteína de pico, que es la proteína que interfiere con el receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) que representa la puerta de entrada del virus durante la infección. ACE2 no es sólo un receptor sino también un importante sitio catalítico, y su actividad representa un pilar para el equilibrio del sistema renina-angiotensina (RAS), uno de los sistemas más importantes para la preservación de la homeostasis cardiovascular. En efecto, el RAS depende del sistema de angiotensina tisular (ACE) que es producto de un equilibrio entre la Angiotensina II (AT II), derivada de la actividad enzimática del ECA a partir del Angiotensinógeno, y la Angiotensina 1/7 y 1/9, derivada por la actividad de ACE2 de AT II. AT II tiene propiedades prohipertensivas, protrombóticas, proinflamatorias y profibróticas y la Angiotensina 1–7 antihipertensiva, Vías antitrombóticas, antiinflamatorias y antifibróticas. Así, la ACE2 tiene un papel fundamental en la hemodinámica local y sistémica, disminuye la presión arterial, favorece la vasodilatación y tiene efectos antioxidantes y antiproliferativos, favoreciendo la producción de angiotensina 1-7 a partir de AT II. ACE2 se expresa altamente en el corazón, más que en otros órganos como los pulmones o los riñones, y se secreta al plasma.39 , 40 , 41 ]. Se demostró que la proteína de pico del SARS-CoV-2 compite con AT II por ACE2 en términos de internalización, y la unión bloquea la actividad y expresión de ACE2 [41] favoreciendo la inflamación, la trombosis y el daño endotelial debido a la acumulación de AT II [ 42 ]. , 43 , 44 ]. La alteración de la ECA se considera la clave fisiopatológica de las complicaciones cardiovasculares relacionadas con la COVID [ 42 , 43 , 44 , 45 , 46 ].
La proteína de pico inducida por la vacuna tiene una alta afinidad por ACE2 y puede promover la internalización y degradación de ACE2, provocando un desequilibrio de ACE como en la infección por COVID. Esto podría explicar algunos de los efectos secundarios descritos como “similares a los de COVID”, un efecto que Angeli et al. llamado «el efecto pico» [ 47 ]. Sin embargo, ¿cuál es el papel de la ECA en la electrofisiología del corazón?
La ECA también es un potente regulador de la conducción cardíaca y tiene un gran impacto en la electrofisiología del corazón. COVID-19 es una enfermedad infecciosa caracterizada por neumonía, pero las complicaciones que afectan al sistema cardiovascular son las más graves y mortales [ 42 ]. La miocarditis, los eventos tromboembólicos y las emergencias hipertensivas, así como las arritmias, son frecuentes [ 43 ] y son las segundas complicaciones cardíacas más comunes [ 48 , 49 , 50] .]. La fisiopatología de las arritmias implicaba inflamación e hipoxia, pero se encontró una interacción directa con la proteína de pico y el sistema de conducción cardíaca en pacientes que murieron a causa de arritmias. El análisis inmunohistoquímico detectó la presencia de la proteína Spike y nucleocápside en el sistema de conducción de un paciente que murió por trastornos del ritmo cardíaco [ 51 ]. Además, se han informado trastornos del ritmo cardíaco en pacientes que no presentan respuestas inflamatorias graves [ 44 , 52 ].
Al igual que en otras complicaciones cardiovasculares, la proteína de pico que interfiere con la ACE2 y desequilibra la ACE podría ser la clave para comprender la aparición del SARS-CoV-2 y los trastornos del ritmo cardíaco relacionados con la vacuna [53 , 54 ] . El sistema de conducción cardíaca tiene una alta densidad de receptores de la ECA [ 46 ]. El efecto del AT-II se investiga desde hace mucho tiempo. En 1981, Kass y Blair demostraron que las concentraciones nanomolares de AT II tienen marcados efectos sobre la actividad eléctrica y mecánica del sistema de Purkinje [ 55 ].
Angio 2 indujo cambios en las corrientes de membrana y aumentó la altura y duración de la fase de meseta del potencial de acción en fibras cardíacas aisladas de Purkinje de un corazón de ternera [55 ] . Saito et al. Demostraron que existen sitios de unión de Angio II altamente localizados en el sistema de conducción del corazón, utilizando autorradiografía y microdensitometría computarizada de la sección de tejido del corazón de rata, lo que podría influir en la cronotropía [56 ] . De Mello y colaboradores describieron el papel de Angio II en la arritmogénesis. Identificaron la capacidad de Angio II para reducir la refractariedad y el potencial de reposo de las trabéculas musculares aisladas de un ventrículo de rata adulta que actúa sobre receptores específicos de Angio II [ 57]. Además, informaron que Angio II reduce el acoplamiento en las uniones de separación, alterando la conductancia de la unión y favoreciendo el desacoplamiento eléctrico en pares de células ventriculares aisladas de ratas adultas [ 57 , 58 ].
Estos datos apoyan la hipótesis de que el péptido tiene un efecto nocivo sobre la conducción cardíaca, favoreciendo los ritmos reentrantes y el automatismo anormal [ 59 ]. La reentrada es la causa de las taquiarritmias más letales y está causada por una disminución de la velocidad de conducción y/o una reducción del período refractario [ 57 ]. En un modelo porcino de infarto de miocardio, la infusión de AT II redujo la refractariedad ventricular favoreciendo las arritmias ventriculares espontáneas [ 60 ]. Diferentes estudios también han investigado los mecanismos moleculares subyacentes a las arritmias relacionadas con Ang II en los miocitos ventriculares [ 61 , 62].]. Zankov et al. Demostró que Angio II puede actuar sobre la corriente rectificadora retardada K (IK), las principales corrientes repolarizantes de salida de los potenciales de acción [ 63 ]. Gunasegaram et al. describieron la regulación de la actividad del intercambiador sarcolemal Na (+)/H (+) por la angiotensina II en miocitos ventriculares de rata adulta y las acciones negativas de los receptores AT1 y AT2 en este contexto [64 ] . Wagner y cols. demostró que la Ang II aumenta la fuga diastólica de Ca desde el retículo sarcoplásmico y aumenta las corrientes tardías de Ca y sodio favoreciendo la reapertura del canal de Ca y las posdespolarizaciones tempranas [ 65] .], lo que demuestra que Ang II también es importante para la conductancia y el acoplamiento celular. Finalmente, Sotoodehnia et al. describieron la asociación entre la variación genética en las vías relacionadas con la ECA y la muerte cardíaca súbita «lo que respalda la necesidad de seguir investigando las vías relacionadas con la ECA en la arritmogénesis» [66 ] . Estos datos confirmaron que el equilibrio del sistema ACE es crucial en la electrofisiología cardíaca y la homeostasis de la conductancia, influyendo en todos los pasos de la conducción cardíaca, desde la despolarización hasta el acoplamiento celular y la repolarización ( Figura 1 ).
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Figura 1. Vías moleculares del impacto de la angiotensina II sobre el automatismo cardíaco, la actividad desencadenante y el desacoplamiento celular.
Describimos el fuerte impacto del sistema ace en la conducción cardíaca, pero hay algunos puntos que deben aclararse. (1) Si la fisiopatología está relacionada con Angio 2, ¿por qué los pacientes con una deficiencia inicial de la actividad del receptor ACE2 (edad avanzada, factores de riesgo cardiovascular y eventos cardiovasculares previos) se ven afectados significativamente por las infecciones por SARS-CoV-2 pero no por los efectos secundarios de la vacunación? ? De hecho, los pacientes más jóvenes parecen estar más involucrados. (2) ¿Por qué las vacunas basadas en vectores y las vacunas basadas en ARNm comparten la misma proteína objetivo pero presentan complicaciones diferentes? Y (3) ¿cómo podemos explicar las arritmias prolongadas y/o las arritmias tardías, especialmente junto con las arritmias que tienden a empeorar después de la segunda o tercera dosis?
Angeli et al. Destacó que los ACE2 no son angiotensinasas exclusivas en la naturaleza [ 47 ]. Otras angiotensinasas implicadas en el procesamiento de Ang II a Ang1,7 pueden ejercer una influencia de contrapeso en las interacciones perjudiciales entre las proteínas Spike y los receptores ACE2. Específicamente, el eje AngioII-Angio1,7 del RAS abarca tres enzimas (carboxipeptidasas) que forman Angio1,7 directamente a partir de (mediante escisión) Angio II: ACE2, prolil carboxipeptidasas (PRCP) y prolil oligopeptidasa (POP). La PRCP tiene efectos protectores que escinden el aminoácido C-terminal de Ang II para formar Ang1,7. Sin embargo, el aumento de la actividad catalítica de POP y PRCP no es típico en los jóvenes, sino más pronunciado en personas mayores con comorbilidades o eventos cardiovasculares previos [ 67] .]. Así, las reacciones adversas a la vacuna COVID-19 asociadas a la acumulación de Angio II en sujetos más jóvenes podrían estar relacionadas con este aspecto. Es importante señalar que la actividad de estas dos vías de carboxipeptidasas y neprilisina (otras vías descritas) permanece sustancialmente sin cambios durante la fase aguda de la infección por COVID-19. Por tanto, la concentración plasmática de Angio 1-7 permanece estable en pacientes con COVID-19 y parece insuficiente para prevenir los efectos nocivos de Ang II. Esto podría explicar el mayor riesgo de COVID-19 grave entre pacientes con fenotipos específicos de deficiencia de ACE2 y podría explicar la paradoja del efecto protector de la vacuna/desprotector de COVID [ 67 , 68 ].
Las vacunas de vector de adenovirus y de ARNm promueven respuestas innatas sustancialmente diferentes que ciertamente influirán en la naturaleza de las características de las respuestas inmunes y las posibles reacciones adversas. La vacuna Oxford-AstraZeneca podría inducir niveles más altos de células T específicas, mientras que las vacunas de ARNm podrían inducir títulos de anticuerpos más altos [ 69 , 70 ].
Una forma de explicar el efecto secundario a largo plazo de la enfermedad COVID y la vacuna COVID es a través de la lente de la respuesta inmune antibiotipo. Cada anticuerpo inducido y específico para un antígeno (denominado anticuerpo «Ab1») tiene regiones inmunogénicas capaces de inducir anticuerpos específicos contra anticuerpos Ab1 (anticuerpo Ab2). Estos anticuerpos Ab2 específicos para Ab1 pueden parecerse estructuralmente a los de los antígenos originales [ 71 , 72 ]. Como resultado de este mimetismo, los anticuerpos Ab2 también tienen el potencial de unirse al mismo receptor al que se dirigía el antígeno original, mediando efectos profundos en la célula que podrían resultar en cambios patológicos, particularmente a largo plazo. Ab2 por sí solo puede incluso imitar los efectos nocivos de la propia partícula del virus [ 70 ,71 , 72 ]. La miocarditis después de la administración de vacunas tiene sorprendentes similitudes con la miocarditis asociada con anticuerpos Ab2 inducida después de algunas infecciones virales [ 73 ]. Los anticuerpos también podrían mediar en los efectos cardiovasculares duraderos y los trastornos del ritmo cardíaco de la infección o las vacunas por SARS-CoV-2, dada la expresión de ACE2 en el corazón [ 71 , 74 , 75 , 76 ]. La presencia de anticuerpos específicos para ACE2 en pacientes con COVID o antecedentes de infección se demostró y se hipnotizó como resultado de anticuerpos antiidiotípicos contra la proteína de pico [ 75]. Los autoanticuerpos contra ACE2 aumentan la gravedad de COVID-19, reduciendo la actividad de ACE2 soluble en plasma después de la infección, lo que puede presentar malos resultados, y se especuló sobre la posible implicación de los autoanticuerpos contra ACE2 también en las complicaciones posvacunación [ 75 , 76 ] .
Donoghue et al. demostró que también la sobreexpresión de ACE2 podría causar alteraciones de la conducción y arritmias ventriculares letales debido a una desregulación de las conexinas, remodelación de las uniones comunicantes y alteraciones electrofisiológicas profundas [ 77 ]. Por lo tanto, la protección de ACE2 funciona en un contexto de equilibrio donde la hiperactividad de ACE2 también podría ser desfavorable [ 78 , 79 ].
Los síndromes de Gitelman y Bartter (GS/SB) son tubulopatías genéticas raras que tienen niveles endógenos elevados de ACE2 y se demostró que estas enfermedades se caracterizan por una disfunción microvascular y, en particular, por un mayor riesgo de arritmias cardíacas que no sólo podría justificarse por la alteración del electrolito [ 80 , 81 ]. Estos síndromes ofrecen una buena oportunidad para investigar la fisiopatología de las complicaciones de la COVID. Curiosamente, Caló et al. demostró que estos trastornos genéticos protegen contra la infección y las complicaciones de COVID, confirmando el papel protector de ACE 2 en COVID y el papel ambiguo en la fisiopatología de las arritmias [82 ] .
En conclusión, las proteínas de pico de la COVID o de la vacuna se unen a la ACE2 de alta afinidad y podrían causar un desequilibrio en las ACE, lo que desempeña un papel en la COVID y las complicaciones de la vacuna. La conducción del ritmo cardíaco se ve significativamente afectada por los ACE y su alteración podría provocar trastornos del ritmo cardíaco. Las arritmias cardíacas no son un problema menor y deben investigarse adecuadamente. Nuestros pacientes fueron tratados con metoprolol debido a su eficacia demostrada sobre las arritmias y su efecto sobre el Angio II [ 83 , 84 ]. El tratamiento fue muy efectivo.
La proteína de pico, ya sea de COVID o de la vacuna, podría representar la clave para comprender la vía molecular de la anomalía de la conducción cardíaca. La unión con alta afinidad a ACE2 podría provocar un desequilibrio de la ECA, promoviendo así complicaciones cardíacas [ 85 , 86 ]. La conducción del ritmo cardíaco se ve muy afectada por las ECA y su alteración puede promover trastornos del ritmo cardíaco ( Figura 1 ). Las arritmias cardíacas tienen una alta mortalidad y morbilidad y necesitan más investigación. El metoprolol tiene un efecto beneficioso sobre la vía AT II [ 85 , 86 ] y su uso como tratamiento fue muy eficaz.

4. Conclusiones

Tratamos a varios pacientes en nuestra práctica clínica que se quejaban de palpitaciones o empeoramiento de las palpitaciones después de una vacuna COVID con ARNm. De manera concordante, los datos de la base de datos de vigilancia y la literatura informan casos de trastornos del ritmo cardíaco en el período posterior a la vacunación con ARNm y arritmias malignas en pacientes predispuestos, lo que sugiere un impacto potencial en el sistema de conducción cardíaca. Por lo demás, no hemos encontrado trastornos del ritmo cardíaco después de administrar otras vacunas y no hemos encontrado signos de arritmias en las bases de datos de vigilancia. Dado que las arritmias cardíacas tienen una alta morbilidad y mortalidad, y considerando las señales de alerta en la literatura que describen el riesgo de arritmias malignas en pacientes con predisposición genética arrítmica [ 19 ], el tema debe investigarse más a fondo [ 70] .].
Analizamos las vías moleculares de las nuevas vacunas de ARNm y descubrimos que potencialmente pueden provocar alteraciones eléctricas, específicamente en relación con sus efectos sobre el sistema ACE y el papel de la proteína de pico en la lucha contra las complicaciones cardiovasculares [87 , 88 ] . Además, estas observaciones plantean preocupaciones sobre el papel central del sistema ACE en la homeostasis de la conducción cardíaca y el posible impacto perjudicial de la interferencia iatrogénica con este sistema en este contexto.
Finalmente, es importante señalar que en términos de la relación riesgo-beneficio de COVID-19 y nuestros hallazgos, el uso de vacunas se ve claramente favorecido. Sin embargo, deberíamos considerar una evaluación exhaustiva de riesgos y beneficios en poblaciones específicas.

Contribuciones de autor

NC, GL y FP redactaron el manuscrito. VC, FM, AN, GC, GPU y FG revisaron el manuscrito en busca de contenido intelectual importante. VF revisó las imágenes. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Fondos

Esta investigación no recibió financiación externa.

Declaración de consentimiento informado

Se obtuvo el consentimiento informado de todos los sujetos involucrados en el estudio.

Conflictos de interés

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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