- Chenxiao Ling , asistente de investigación 2 ,
- Xin Cui , asistente de investigación 2 3 4 ,
- Myles Cockburn , profesor 5 ,
- Andrew S Park , asistente de investigación 2 ,
- Fei Yu , investigador 6 ,
- Jun Wu , profesor asociado 7 ,
- Beate Ritz , profesora 2 8 9
- Correspondencia a: O von Ehrenstein ovehren@ucla.edu
- Aceptado el 11 de febrero de 2019
Abstracto
Objetivo Examinar las asociaciones entre la exposición temprana del desarrollo a pesticidas ambientales y el trastorno del espectro autista.
Diseño Estudio de casos y controles de base poblacional.
Configuración de la principal región agrícola de California, Valle Central, utilizando datos de nacimiento de 1998-2010 de la Oficina de Estadísticas Vitales.
Población Se identificaron 2961 personas con un diagnóstico de trastorno del espectro autista basado en el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales , cuarta edición, revisada (hasta el 31 de diciembre de 2013), incluidos 445 con comorbilidad de discapacidad intelectual, a través de registros mantenidos en el Departamento de Salud de California. Servicios de Desarrollo y vinculados a sus registros de nacimiento. Los controles derivados de los registros de nacimiento se compararon con los casos 10:1 por sexo y año de nacimiento.
Los datos de exposición del Informe de uso de pesticidas exigido por el estado de California se integraron en una herramienta del sistema de información geográfica para estimar las exposiciones prenatales e infantiles a pesticidas (medidas como libras de pesticidas aplicadas por acre/mes dentro de los 2000 m de la residencia materna). Se seleccionaron 11 pesticidas de alto uso para su examen a priori de acuerdo con la evidencia previa de toxicidad en el desarrollo neurológico in vivo o in vitro (exposición definida como siempre versus nunca para cada pesticida durante períodos específicos de desarrollo).
Medida de resultado principal Se utilizaron las razones de probabilidad y los intervalos de confianza del 95 % utilizando regresión logística multivariable para evaluar las asociaciones entre la exposición a pesticidas y el trastorno del espectro autista (con o sin discapacidad intelectual) en la descendencia, ajustando los factores de confusión.
Resultados El riesgo de trastorno del espectro autista se asoció con la exposición prenatal al glifosato (odds ratio 1,16, intervalo de confianza del 95 % 1,06 a 1,27), clorpirifos (1,13, 1,05 a 1,23), diazinón (1,11, 1,01 a 1,21), malatión (1,11, 1,01 a 1,22), avermectina (1,12, 1,04 a 1,22) y permetrina (1,10, 1,01 a 1,20). Para el trastorno del espectro autista con discapacidad intelectual, los cocientes de probabilidades estimados fueron más altos (alrededor del 30 %) para la exposición prenatal al glifosato (1,33, 1,05 a 1,69), clorpirifos (1,27, 1,04 a 1,56), diazinón (1,41, 1,15 a 1,73), permetrina (1,46, 1,20 a 1,78), bromuro de metilo (1,33, 1,07 a 1,64) y miclobutanil (1,32, 1,09 a 1,60); la exposición en el primer año de vida aumentó las probabilidades de trastorno con discapacidad intelectual comórbida hasta en un 50% para algunas sustancias pesticidas.
Conclusión Los hallazgos sugieren que el riesgo de trastorno del espectro autista de un hijo aumenta después de la exposición prenatal a pesticidas ambientales dentro de los 2000 m de la residencia de su madre durante el embarazo, en comparación con los hijos de mujeres de la misma región agrícola sin tal exposición. La exposición infantil podría aumentar aún más los riesgos de trastorno del espectro autista con discapacidad intelectual comórbida.
Introducción
El trastorno del espectro autista comprende trastornos graves del desarrollo caracterizados por una socialización atípica y comportamientos e intereses restringidos y repetitivos. La genética tiene un papel, 1 2 con estimaciones de heredabilidad de 38% 3 a 83%, 4 pero se necesita más información sobre los factores ambientales que operan en el desarrollo temprano. 3 Las exposiciones prenatales a varios tipos de pesticidas se han asociado con deterioro del neurodesarrollo, 5 6 7 8 y los pocos estudios que han considerado el trastorno del espectro autista han sugerido que los organofosforados 9 y los organoclorados 10 11 podrían aumentar el riesgo.
Los estudios experimentales in vivo e in vitro del autismo 12 13 14 sugirieron cambios en los niveles de neuroproteínas, alteración de la expresión génica y anomalías neuroconductuales después de la exposición a ciertos pesticidas. 12 14 Por ejemplo, cuando el organofosforado clorpirifos se administró prenatalmente a niveles subtóxicos a un modelo de ratón que mostraba varios rasgos conductuales relacionados con el espectro autista, la descendencia masculina mostró un retraso en la maduración de la función motora y características conductuales mejoradas asociadas con el trastorno del espectro autista. 13
Hasta el momento, el conocimiento sobre la exposición a pesticidas en el mundo real y el riesgo de trastorno del espectro autista es escaso. En este gran estudio poblacional, evaluamos la exposición prenatal e infantil a pesticidas de alto uso, que han sido seleccionados a priori sobre la base de evidencia previa por su toxicidad experimental en el desarrollo neurológico. El uso de estos pesticidas en una región agrícola intensiva de California, Estados Unidos, se registró en el programa de Informes de uso de pesticidas (CA-PUR) exigido por el estado de California. Estos registros se integraron en nuestra herramienta del sistema de información geográfica, que vincula los registros de exposición con las direcciones de los registros de nacimiento de la población de estudio.
Métodos
Diseño del estudio y población
Los registros de los casos de trastornos del espectro autista se recuperaron del registro mantenido en el Departamento de Servicios de Desarrollo de California (DDS), según los datos de diagnóstico recopilados por los centros regionales contratados ( https://www.dds.ca.gov/RC/RCList.cfm ). Se incluyeron todas las personas con un diagnóstico primario de trastorno autista (código 299.00) informado en el informe de evaluación del desarrollo del cliente del DDS, que implementa los criterios del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales , cuarta edición, revisada (DSM-IV-R) 15 en adelante al 31 de diciembre de 2013 (“trastorno autista” es el diagnóstico más grave de trastorno del espectro autista según los criterios del DSM-IV). dieciséisLos estudios de validación han establecido la confiabilidad y validez del informe de evaluación del desarrollo de clientes del DDS en California. 17 La elegibilidad para los servicios del DDS no depende de la ciudadanía o el estado financiero, y los servicios están disponibles para todos los niños. Usamos datos de registros de nacimiento de California de la Oficina de Estadísticas Vitales para crear una muestra de control de casos en todo el estado de nacimientos de 1998-2010. Comparamos los registros de casos del DDS con los registros de nacimiento utilizando un vínculo probabilístico 18 basado en los identificadores del niño y de los padres, incluidos el nombre y apellido, la fecha de nacimiento y el sexo. Estimamos la probabilidad de que dos registros fueran para la misma persona mediante la asignación de puntajes de vinculación totales generados para las coincidencias con el software Link Plus del Programa Nacional de Registros de Cáncer (tasa de vinculación 86,3%). 19Verificamos manualmente los casos con puntajes limítrofes; la razón principal de la falta de vinculación fue la falta de información sobre los registros de nacimiento o DDS.
Los controles seleccionados al azar de los registros de nacimiento se emparejaron con cada caso 10:1 por año de nacimiento y sexo. De la muestra estatal (n=33 921 casos, n=339 210 controles), excluimos 3401 (10 %) registros de casos y 42 519 (12,5 %) registros de control con edades gestacionales faltantes, inverosímiles o no viables (rango incluido). 147-322 días) o pesos al nacer (rango incluido 500-6800 g), y nacimientos no únicos. También excluimos 1296 (0,4%) controles que murieron antes de los 6 años (identificados por vinculación con el registro de defunciones de California). 18Restringimos nuestra muestra a los ocho principales condados agrícolas (San Joaquín, Stanislaus, Merced, Madera, Fresno, Kings, Tulare y Kern); 38 331 participantes (2961 casos y 35 370 controles) residían aquí al momento del nacimiento y diagnóstico. Aunque el CA-PUR cubre el estado de California, el informe obligatorio refleja los pesticidas de uso agrícola (consulte los métodos electrónicos complementarios), que tiene una resolución espacial diferente de otros usos de pesticidas registrados en el sistema de informes de uso de pesticidas. En áreas urbanas (como en estructuras y aplicaciones de derechos de paso o cerca de carreteras), el uso de pesticidas no agrícolas es más común, pero esto solo se puede informar al Informe de uso de pesticidas a nivel de condado (resolución espacial baja);
Distinguimos los casos según la discapacidad intelectual comórbida (en nuestro período de estudio registrado como “retraso mental” y diagnosticado según los criterios del DSM-IV correspondientes a la CIE-9 (clasificación internacional de enfermedades, 9ª revisión)). La información sobre las características del embarazo, incluida la edad gestacional, el peso al nacer, las complicaciones del embarazo y los datos sociodemográficos (edad materna/paterna, raza/etnicidad, educación) se obtuvo de los registros de nacimiento.
Exposición a pesticidas
Las direcciones de nacimiento residenciales, tal como figuran en los certificados de nacimiento, fueron geocodificadas por nuestro geocodificador de código abierto (la información histórica de la dirección no estaba disponible). 20 CA-PUR 21 incluye información sobre todas las aplicaciones de pesticidas agrícolas con la fecha, el lugar y la cantidad de ingrediente activo aplicado (consulte los métodos electrónicos complementarios). Los informes de CA-PUR se combinaron con información de encuestas sobre el uso de la tierra del Departamento de Recursos Hídricos de California, que proporciona la ubicación de cultivos específicos, en un modelo informático basado en un sistema de información geográfica para estimar la exposición a pesticidas de las aplicaciones agrícolas (detalles técnicos publicados en otro lugar 22 ) . Brevemente, para cada pesticida, sumamos las libras aplicadas por acre (1 acre=4046.9 m 2) al mes en un radio de 2000 m de cada domicilio. Nuestra herramienta de sistema de información geográfica generó promedios de meses calendario, que luego usamos para generar promedios específicos del período de desarrollo (para los tres meses anteriores a la gestación, cada mes de gestación/gestación y el primer año de vida) utilizando pesos según el período de desarrollo /días de gestación cubiertos por un mes calendario. Para los análisis de sensibilidad, también usamos un radio de 2500 m de la misma manera. La duración del período gestacional para los controles se truncó a la duración de los casos emparejados para garantizar períodos de exposición comparables. Definimos la exposición como cualquiera versus ninguna a una sustancia específica durante un período de desarrollo específico; elegimos este método para evitar hacer suposiciones sobre la toxicidad relativa de los agentes, la forma de la asociación, o el potencial de exposición debido a la presencia en el momento de la aplicación. Sin embargo, es posible que este enfoque genere un error de exposición no diferencial y subestime los efectos.
A priori, decidimos seleccionar entre las 25 sustancias pesticidas más utilizadas con informes publicados revisados por pares sobre interferencia en el desarrollo neurológico, dejando 11 pesticidas para el análisis (las clasificaciones se muestran en la eTabla 1). Estas sustancias incluyeron glifosato, 23 24 25 26 Clorpirifos, 9 27 Diazinon, 28 29 30 acefato, 31 32 33 Malathion, 33 34 35 Permethrin, 6 9 bifentrina, 9 33 36 Bromuro de metilo, 37 38 imidacoproprida, 39 40 Avermectina,,,41 42 y miclobutanil. 14 43
análisis estadístico
Se examinaron las correlaciones tetracóricas/de Spearman (binarias/continuas) de las exposiciones a pesticidas dentro y entre períodos de desarrollo. Se representó gráficamente el uso de plaguicidas a lo largo del tiempo; los mapas se dibujaron usando ArcGIS 10.4 (ESRI). Se calcularon las razones de probabilidad y los intervalos de confianza del 95% para las asociaciones entre las exposiciones a pesticidas específicas del período de desarrollo y el trastorno del espectro autista con regresión logística incondicional. Ajustamos todos los modelos para las variables coincidentes sexo y año de nacimiento, y seleccionamos posibles factores de confusión sobre la base del conocimiento previo. 10 44 Estos posibles factores de confusión incluían la edad materna, los indicadores del nivel socioeconómico (es decir, la raza/origen étnico y educación de la madre) y los óxidos de nitrógeno 44(NOx; promedio de embarazo) como marcador de la contaminación del aire relacionada con el tráfico. Para la evaluación de la contaminación del aire, utilizamos el modelo de emisiones California Line Source (CALINE4), un modelo de dispersión gaussiana modificado de las emisiones locales de vehículos de gasolina y diésel estimadas para una distancia de 1500 m desde la dirección residencial en función del volumen de tráfico, la geometría de la calzada, las tasas de emisión de los vehículos, y condiciones meteorológicas (velocidad/dirección del viento, temperatura, estabilidad atmosférica y alturas de mezcla). 45 46 47
Si bien estimamos los parámetros para cada pesticida en modelos separados debido a las colinealidades, también exploramos modelos de pesticidas múltiples para dos o tres pesticidas seleccionados para sustancias que mostraron asociaciones con el trastorno del espectro autista en modelos de pesticidas individuales y pertenecían a diferentes clases químicas. Para aquellos pesticidas con más de una sustancia por clase (organofosforados, piretroides), seleccionamos un químico representativo (p. ej., clorpirifos para organofosforados) en base a la evidencia previa más fuerte de toxicidad para el desarrollo neurológico. 48 Para ajustar aún más la coexposición, ajustamos para 11 pesticidas en modelos logísticos; en los análisis de sensibilidad, se utilizó un enfoque semi-bayesiano como se describe en otra parte. 49Hubo poca diferencia en las estimaciones del efecto entre la logística convencional completamente ajustada y el enfoque de modelado jerárquico, por lo que presentamos solo los resultados del modelado logístico. 49 50 51
También estratificamos los análisis por trastorno del espectro autista con o sin discapacidad intelectual comórbida para evaluar el riesgo en individuos con discapacidad más severa por separado. Realizamos análisis de sensibilidad ajustando variables adicionales, incluido el lugar de nacimiento de la madre (EE. UU. frente a fuera de EE. UU.); residencia en áreas urbanas o rurales 52 ; categorías de estatus socioeconómico basadas en datos censales relacionados con ingresos, educación y ocupación 53 ; fuente de pago por entrega (indicador de nivel socioeconómico); y parto prematuro. Ninguna de estas variables cambió las estimaciones de interés en más del 5%, por lo que no se mantuvieron en los modelos finales. 54Los análisis de sensibilidad también incluyeron la restricción a los nacimientos a término y la estratificación por sexo. Los análisis se realizaron con SAS 9.3.
Participación del paciente y del público
Ningún paciente participó directamente en el establecimiento de la pregunta de investigación o las medidas de resultado, ni en el desarrollo de planes para el diseño o la implementación del estudio. Sin embargo, el estudio responde a las preocupaciones de las familias de los pacientes con autismo de que se sospecha que las exposiciones tóxicas ambientales en los primeros años de vida contribuyen a los riesgos del trastorno del espectro autista. Hay planes para difundir los resultados de la investigación a la comunidad de pacientes pertinente. A las familias afectadas se les agradece en los agradecimientos.
Resultados
Características basales y exposición
En nuestra muestra, las personas con trastorno del espectro autista eran principalmente hombres (> 80%), tenían madres mayores y tenían madres que habían completado más años de educación que las madres de control (tabla 1 ) . Las correlaciones entre varios pesticidas en el mismo o entre períodos de desarrollo fueron de moderadas a altas (r t =0.45-0.85; eTabla 2). En la figura 1 , presentamos un mapa del área de estudio que muestra las aplicaciones de pesticidas para la sustancia más utilizada, el glifosato, como ejemplo.
Estudie las características de la población según el estado del trastorno del espectro autista y los controles de la población en el Valle Central, CA*
Aplicación de plaguicidas de glifosato en Central Valley, CA, 1998-2010
Asociación entre el trastorno del espectro autista y la exposición a pesticidas, coajustada para las exposiciones del período de desarrollo
Para todos los casos de trastorno del espectro autista combinados, coajustados para exposiciones específicas del período de desarrollo (tres meses antes del embarazo, durante el embarazo y durante el primer año de vida), las razones de probabilidad aumentaron para la exposición del embarazo a la mayoría de las sustancias. Las asociaciones fueron más fuertes para clorpirifos (1,15; intervalo de confianza del 95 %: 1,02 a 1,29), diazinón (1,14; 1,02 a 1,28) y avermectina (1,14; 1,03 a 1,26). En relación con la exposición durante el primer año de vida, la mayoría de los cocientes de posibilidades estuvieron cerca de uno, y solo los cocientes de posibilidades para bifentrina, malatión y glifosatos aumentaron ligeramente ( tabla 2).). Para el trastorno del espectro autista con comorbilidad de discapacidad intelectual, el coajuste para las exposiciones en los tres períodos dio como resultado estimaciones del efecto atenuado durante y antes del embarazo, mientras que los índices de probabilidad se volvieron más pronunciados para las exposiciones en el primer año de vida, particularmente para el glifosato (1,60; 1,09 a 2,34), diazinón (1,45; 1,11 a 1,89), malatión (1,29; 1,00 a 1,65) y bifentrina (1,33; 1,03 a 1,72; tabla 2 ). La exposición en los tres meses anteriores al embarazo (que indica exposición justo antes o alrededor de la concepción) tuvo asociaciones más débiles con el trastorno del espectro autista que la exposición durante el embarazo o el primer año de vida, después del coajuste del período de exposición (tabla 2, eTabla 3). Vimos una variación en la exposición entre los períodos de desarrollo a cada pesticida considerado, probablemente debido a cambios anuales y estacionales en las tasas de aplicación (p. ej., para permetrina, entre los controles, el 1,5 % estuvo expuesto únicamente en los tres meses anteriores al embarazo, el 4,8 % estuvo expuesto solo durante el embarazo, el 7,6 % estuvo expuesto solo en el primer año de vida y el 12,1 % estuvo expuesto en los tres períodos; eCuadro 4). Para las exposiciones por trimestre, no se identificaron patrones claros (datos no mostrados).
Razones de probabilidad e intervalos de confianza del 95%* para la asociación entre la exposición a pesticidas y todos los casos de trastorno del espectro autista (TEA) combinados y aquellos con comorbilidad de discapacidad intelectual, coajustados por el período de desarrollo de la exposición a pesticidas, por sustancia pesticida
Asociación entre la exposición prenatal o infantil a pesticidas y el trastorno del espectro autista
Para todos los casos de trastorno del espectro autista, considerando las exposiciones durante el embarazo y el lactante por separado, la exposición durante el embarazo se asoció con un aumento de alrededor del 10 % en las razones de probabilidad ajustadas para glifosato (1,16; intervalo de confianza del 95 %: 1,06 a 1,27), clorpirifos (1,13; 1,05 a 1,23), diazinón (1,11; 1,01 a 1,21), malatión (1,11; 1,01 a 1,22), avermectina (1,12; 1,04 a 1,22) y permetrina (1,10; 1,01 a 1,20). También el ajuste para los 11 pesticidas dio como resultado una atenuación de las asociaciones. Sin embargo, los índices de probabilidades para el glifosato y la avermectina permanecieron elevados para la exposición durante el embarazo, mientras que los índices de probabilidades para los pesticidas restantes estuvieron cerca de uno, y el índice de probabilidades para el imidacloprid cayó por debajo de uno (tabla 3 ) .
Razones de probabilidad e intervalos de confianza del 95 % para la asociación entre todos los casos de trastorno del espectro autista combinados y la exposición a plaguicidas durante el embarazo y el primer año de vida en modelos de regresión logística, por sustancia plaguicida
Asociación entre la exposición prenatal o infantil a plaguicidas y el trastorno del espectro autista con discapacidad intelectual
Entre los casos de trastorno del espectro autista con discapacidad intelectual, los cocientes de probabilidades tuvieron mayores aumentos (en un 30-40 %) en el embarazo y la infancia para glifosato, clorpirifos, diazinón, permetrina, bromuro de metilo y miclobutanil al considerar los períodos de embarazo y lactante por separado ( tabla 4 ). Entre los casos sin discapacidad intelectual (alrededor del 85 % de los casos), los cocientes de probabilidades estimados fueron similares a los informados para los modelos que analizan todos los casos de trastorno del espectro autista (eTabla 5).
Odds ratios e intervalos de confianza del 95% para la asociación entre el trastorno del espectro autista con la comorbilidad de la discapacidad intelectual y la exposición a pesticidas durante el embarazo y el primer año de vida en modelos de regresión logística
Modelos de plaguicidas múltiples
En modelos de plaguicidas múltiples con dos o tres plaguicidas, la mayoría de las razones de probabilidad estaban por encima de uno para todos los casos de trastorno del espectro autista combinados, aunque se ampliaron varios intervalos de confianza ( tabla 5 ). Para el trastorno del espectro autista con discapacidad intelectual y exposición a pesticidas durante el primer año de vida, las asociaciones estimadas fueron pronunciadas para glifosato (odds ratio 1,34; intervalo de confianza del 95 %: 1,03 a 1,74) y permetrina (1,31; 1,07 a 1,62); Además, la inclusión de clorpirifos o miclobutanil cambió poco en las asociaciones de glifosato y permetrina, mientras que las razones de probabilidad estimadas para clorpirifos o miclobutanil fueron nulas ( tabla 5 ).
Modelos multiplaguicidas de asociación entre todos los casos de trastorno del espectro autista combinado y aquellos con comorbilidad de discapacidad intelectual, y exposición a plaguicidas seleccionados de diferentes clases químicas durante el embarazo y el primer año de vida*
Análisis de sensibilidad: tamaño de la zona de influencia, estratificación por sexo, tipo de área y restricción de nacimientos a término
En los análisis de sensibilidad, examinamos las asociaciones entre el trastorno del espectro autista y la exposición a pesticidas dentro de una distancia de 2500 m desde el hogar; los hallazgos fueron similares o ligeramente más fuertes que los de la distancia de 2000 m (eTabla 6). Al estratificar por sexo, las asociaciones entre los individuos masculinos fueron similares a las observadas para toda la muestra, con mayores razones de probabilidad para glifosato, clorpirifos, diazinón, permetrina y avermectina. Entre las mujeres, los resultados fueron similares, pero los intervalos de confianza del 95 % fueron más amplios debido al menor número de casos (eTabla 7). La restricción a los nacimientos a término solamente o el ajuste por tipo de área (urbana, rural) no cambió apreciablemente nuestros hallazgos (datos no mostrados).
Discusión
Hasta donde sabemos, este estudio es el más grande en investigar la exposición a pesticidas y el trastorno del espectro autista hasta el momento, y el primero en considerar también el trastorno con la comorbilidad de la discapacidad intelectual. Nuestros resultados indican un aumento de riesgo pequeño a moderado para el trastorno en la descendencia con exposición prenatal a los organofosforados clorpirifos, diazinón y malatión, los piretroides permetrina y bifentrina, así como al glifosato, avermectina y bromuro de metilo en comparación con la descendencia de mujeres sin tal exposición dentro de los 2000 m de su residencia. Para el trastorno del espectro autista con discapacidad intelectual comórbida, los riesgos fueron más pronunciados para las exposiciones durante el primer año de vida. Es importante destacar que los pesticidas considerados para el análisis se seleccionaron a priori sobre la base de evidencia experimental que indica toxicidad para el desarrollo neurológico.
Comparación con otros estudios
Se sospecha que los tóxicos ambientales aumentan el riesgo de trastorno del espectro autista, y las investigaciones disponibles sugieren asociaciones entre la contaminación del aire y el trastorno. 44 55 56 57 Los estudios que examinan los pesticidas y el trastorno son raros. En un estudio de California de registros de casos de DDS (n=465) vinculados a registros de nacimiento de 1996 a 1998, los investigadores asignaron exposiciones durante el embarazo utilizando CA-PUR, similar a nuestro enfoque; los hallazgos sugirieron que los organoclorados agrupados estaban fuertemente asociados con los riesgos de embarazo (odds ratio 6.1 (95% intervalo de confianza 2.4 a 15.3)). 10Otro estudio incluyó 486 casos de trastorno del espectro autista y asignó libras por ingrediente activo en clases químicas agregadas (organofosforados, organoclorados, piretroides, carbamatos), también derivados de datos CA-PUR para aplicaciones dentro de 1250-1750 m desde la dirección del hogar 9 ; los hallazgos sugirieron un aumento del 60 % en el riesgo del trastorno relacionado con la exposición a organofosforados durante el embarazo. Los hijos de madres que vivían cerca de aplicaciones agrícolas de piretroides justo antes de la concepción o durante el tercer trimestre también tenían un mayor riesgo de sufrir un trastorno del espectro autista y una discapacidad general del desarrollo (tasas de probabilidad que oscilaban entre 1,7 y 2,3). 9En un estudio de casos y controles más pequeño que midió los organoclorados y los bifenilos policlorados en suero almacenado en la mitad del embarazo (de 2000 a 2003), se observaron concentraciones más altas de varios compuestos en los casos que en los controles de la población general. 11
No consideramos los organoclorados porque durante décadas se ha prohibido el uso de muchos en California. En un estudio materno-infantil de alto riesgo de 46 casos de trastorno del espectro autista, el dimetiltiofosfato urinario prenatal se asoció con el trastorno en las niñas pero no en los niños 58; en nuestro estudio, vimos poca evidencia de una diferencia de sexo en los efectos. En general, los pocos estudios anteriores corroboran nuestros hallazgos para la mayoría de los pesticidas que examinamos. Si bien los 11 pesticidas se seleccionaron a priori entre las sustancias de alto uso, según la evidencia previa de la toxicidad del desarrollo neurológico, los índices de probabilidad aumentaron para varias pero no para todas las sustancias en nuestros análisis. Las posibles explicaciones podrían incluir diferentes mecanismos relacionados con el desarrollo del trastorno del espectro autista, la biodisponibilidad de la sustancia química (p. ej., en los hogares como resultado de aplicaciones ambientales y según las propiedades químicas) y las prácticas de aplicación en estos escenarios del mundo real. Las diferentes combinaciones de sustancias o la exposición a mezclas también pueden dar lugar a efectos sinérgicos, incluidos los que conducen a una supervivencia selectiva del feto.59
Aunque los estudios de exposición ambiental que consideran el trastorno del espectro autista son raros, los organofosforados y los piretroides se han relacionado con deficiencias cognitivas y del desarrollo neurológico en niños en estudios anteriores. 5 7 60 61 Las disminuciones en las puntuaciones de CI a los 7 años se han asociado con la proximidad residencial prenatal al uso agrícola de organofosforados y piretroides, acefato, clorpirifos y diazinón, 5 de acuerdo con nuestros hallazgos. Los metabolitos de piretroides en la orina materna durante el embarazo y en la orina infantil se asociaron con peores puntajes de comportamiento evaluados en niños de 6 años. 62Por lo tanto, los estudios en humanos corroboran el efecto adverso de la exposición temprana del desarrollo a pesticidas ambientales en el desarrollo neurológico infantil, de acuerdo con nuestros hallazgos.
Los estudios experimentales proporcionan evidencia adicional. Los ratones expuestos en el útero a clorpirifos mostraron déficits posnatales en el comportamiento social e intereses restringidos, mientras que el comportamiento de las madres (ratones maternos) no se vio afectado. 63 La exposición prenatal a clorpirifos aumentó el estrés oxidativo cerebral y la síntesis de prostaglandina E2 en un modelo de ratón con autismo. 64 El estrés oxidativo y las respuestas inmunitarias desreguladas están implicados en la toxicidad relacionada con los organofosforados y la patogenia del trastorno del espectro autista, lo que sugiere un posible modo de acción. 13 La exposición conjunta de ratones poco después del nacimiento a cipermetrina (un piretroide) y endosulfán alteró los niveles de neuroproteínas y dio como resultado anomalías neuroconductuales. 12Ciertos fungicidas alteraron la expresión génica de las neuronas corticales del ratón y se asemejaron a los cambios transcripcionales que se cree que son la base del desarrollo del trastorno del espectro autista. 2 14 Se necesita investigación traslacional que conecte los estudios toxicológicos y en animales con los hallazgos de los estudios epidemiológicos para identificar los modos de acción específicos de los pesticidas relevantes para la patogenia del trastorno del espectro autista. 65 66 67 68 69
Se ha demostrado que la proximidad residencial a las aplicaciones de pesticidas durante el embarazo es un indicador válido de exposición prenatal. 70 71 72 73 Se han identificado pesticidas, incluidos los organofosforados, en el suero, el aire interior y el polvo en los hogares de las zonas agrícolas de California. 74 75 También se midieron niveles elevados en cinco de los siete pesticidas aplicados dentro de los 1250 m de los hogares según los registros de informes de uso de pesticidas en el polvo de dichos hogares. 76 Nuestro método de evaluación de la exposición utilizando la herramienta del sistema de información geográfica ha sido validado contra las concentraciones séricas de organoclorados, 77 y los patrones de metilación específicos encontrados entre aquellos con exposición a organofosforados, 78y puede considerarse un sustituto válido de las exposiciones prenatales.
Fortalezas y limitaciones de nuestro estudio
Una fortaleza de nuestro estudio fue nuestra herramienta de evaluación de exposición a pesticidas; puede estimar exposiciones para múltiples sustancias con vidas medias cortas para las cuales serían necesarias mediciones frecuentes de metabolitos pero no factibles en un estudio basado en la población del tamaño necesario para investigar el riesgo de trastorno del espectro autista. El programa obligatorio de informes sobre el uso de pesticidas de California es reconocido como el más detallado y completo del mundo. Por lo tanto, pudimos confiar en los registros de aplicación agrícola de pesticidas específicos con alta resolución espacial y temporal, lo que creemos que es una fortaleza que podría haber reducido la clasificación errónea de la exposición, porque confiamos en la información del Informe de uso de pesticidas basada en la fecha de aplicación utilizando un escala espacial relativamente fina (una zona de amortiguamiento de 2000 m) alrededor de la dirección residencial. También nos basamos en la edad gestacional y la fecha de nacimiento para construir estimaciones de exposición individuales correspondientes a diferentes períodos de desarrollo. Todavía tenemos que suponer que las personas estuvieron presentes en sus residencias alrededor de las fechas de aplicación y que estas aplicaciones resultaron en exposiciones solo en los períodos objetivo y no quedaron atrapados en o alrededor de los hogares durante períodos prolongados de tiempo. Nuestro diseño basado en registros evitó el sesgo de participación debido a la autoselección y el sesgo de recuerdo de los padres (que es un problema en los estudios de casos y controles que se basan en autoinformes de exposiciones pasadas). Todavía tenemos que suponer que las personas estuvieron presentes en sus residencias alrededor de las fechas de aplicación y que estas aplicaciones resultaron en exposiciones solo en los períodos objetivo y no quedaron atrapados en o alrededor de los hogares durante períodos prolongados de tiempo. Nuestro diseño basado en registros evitó el sesgo de participación debido a la autoselección y el sesgo de recuerdo de los padres (que es un problema en los estudios de casos y controles que se basan en autoinformes de exposiciones pasadas). Todavía tenemos que suponer que las personas estuvieron presentes en sus residencias alrededor de las fechas de aplicación y que estas aplicaciones resultaron en exposiciones solo en los períodos objetivo y no quedaron atrapados en o alrededor de los hogares durante períodos prolongados de tiempo. Nuestro diseño basado en registros evitó el sesgo de participación debido a la autoselección y el sesgo de recuerdo de los padres (que es un problema en los estudios de casos y controles que se basan en autoinformes de exposiciones pasadas).
Aunque nuestra capacidad para identificar una o más sustancias específicas estaba limitada por la colinealidad de la exposición a pesticidas debido a las prácticas agrícolas, pudimos capturar el escenario de la vida real de las poblaciones que viven en áreas agrícolas; por lo general, se usa una variedad de sustancias durante varias semanas o meses. Los análisis de sensibilidad utilizando la zona de influencia de 2500 m de radio corroboraron e incluso fortalecieron nuestros resultados. Es probable que haya exposiciones simultáneas a pesticidas de uso frecuente en residencias cercanas a aplicaciones agrícolas, y algunos de nuestros hallazgos podrían reflejar efectos adversos de mezclas de exposición o coexposiciones típicas. Los modelos de plaguicidas múltiples coajustados para todos los plaguicidas o para dos o tres sustancias fueron generalmente consistentes con nuestros modelos de plaguicidas únicos.
Una limitación fue que solo teníamos direcciones de nacimiento disponibles y que entre el 9 y el 30 % de las familias podrían haberse mudado durante el embarazo. 79 Sin embargo, se ha encontrado que la mayoría de los movimientos durante el embarazo son locales (<10 km), y se esperaría que la clasificación errónea no fuera diferencial porque el cambio de residencia ocurriría antes del diagnóstico; por lo tanto, cualquier sesgo probablemente sea hacia el nulo. También carecíamos de información sobre la exposición a pesticidas de otras fuentes, como la dieta o la ocupación, lo que podría resultar en una subestimación de la exposición total si se asociaran con exposiciones residenciales (p. ej., mujeres que trabajan y viven en granjas); sin embargo, esto habría sido similar para casos y controles y lo más probable es que hubiera resultado en una atenuación de las estimaciones de riesgo hacia el valor nulo. 54También carecíamos de información sobre el tabaquismo pasivo y activo. Sin embargo, las tasas de tabaquismo durante el embarazo son muy bajas en California (<2 %), 80 y fumar en lugares públicos está prohibido desde la década de 1990. Aunque teníamos información detallada sobre posibles factores de confusión y los análisis de sensibilidad no cambiaron nuestros hallazgos, la confusión residual no controlada siempre sigue siendo una preocupación.
Conclusiones
Nuestros hallazgos sugieren que el riesgo de trastorno del espectro autista aumenta con la exposición prenatal e infantil a varios pesticidas ambientales comunes que se ha demostrado que afectan el desarrollo neurológico en estudios experimentales. La investigación adicional debe ser traslacional e integrar enfoques experimentales y epidemiológicos para dilucidar aún más los mecanismos subyacentes en el desarrollo del trastorno. Sin embargo, desde una perspectiva de salud pública y medicina preventiva, nuestros hallazgos respaldan la necesidad de evitar la exposición prenatal e infantil a pesticidas para proteger el desarrollo temprano del cerebro.
Qué es lo que ya se sabe sobre este tema
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Se ha demostrado previamente que los pesticidas comunes causan deterioro del desarrollo neurológico en investigaciones experimentales
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Se sospecha que las exposiciones ambientales durante el desarrollo temprano del cerebro aumentan el riesgo de trastornos del espectro autista en los niños
Lo que añade este estudio
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La exposición prenatal o infantil a pesticidas seleccionados a priori, incluidos el glifosato, el clorpirifos, el diazinón y la permetrina, se asoció con mayores probabilidades de desarrollar un trastorno del espectro autista
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La exposición de mujeres embarazadas y bebés a pesticidas ambientales con un modo de acción de toxicidad potencial para el desarrollo neurológico debe evitarse como medida preventiva contra el trastorno del espectro autista.
Expresiones de gratitud
Agradecemos a los pacientes con trastorno del espectro autista y sus familias y a las personas de todo California involucradas en proporcionar y procesar información, incluidas las familias afectadas, los profesionales del registro de nacimientos, los empleados de registros médicos y otro personal del registro.
notas al pie
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Colaboradores: OSvE dirigió el análisis y redactó el manuscrito. OSvE y BR contribuyeron al diseño del estudio y la interpretación de los resultados. CL llevó a cabo el principal análisis estadístico. XC contribuyó a configurar la base de datos y el control de calidad. MC fue responsable de los métodos del sistema de información geográfica. FY contribuyó a los análisis estadísticos. CL, MC y ASP contribuyeron a la estimación de la exposición. JW estimó la exposición a la contaminación del aire. Todos los autores comentaron los borradores y leyeron y aprobaron el manuscrito final. El autor correspondiente da fe de que todos los autores enumerados cumplen con los criterios de autoría y que no se han omitido otros que cumplen con los criterios. OSvE es el garante.
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Financiamiento: Este trabajo fue apoyado por el Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental de EE. UU. (subvenciones R21ES022389; R21ES025558). Los hallazgos y conclusiones de este informe pertenecen a los autores y no representan necesariamente los puntos de vista de los patrocinadores.
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Conflicto de intereses: Todos los autores completaron el formulario de divulgación uniforme del ICMJE en www.icmje.org/coi_disclosure.pdf y declaran: apoyo del Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental para el trabajo presentado; no tener relaciones financieras con ninguna organización que pueda tener interés en el trabajo presentado en los tres años anteriores; BR ha estado actuando como testigo experto/consultor en una demanda de los demandantes contra Monsanto en un litigio de linfoma no Hodgkins relacionado con el glifosato; ninguna otra relación o actividad que pudiera parecer haber influido en el trabajo presentado.
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Aprobación ética: esta investigación fue aprobada por la Oficina del Programa de Protección de Investigaciones Humanas de la Universidad de California, Los Ángeles y el Comité de California para la Protección de Sujetos Humanos, y estuvo exenta de los requisitos de consentimiento informado ya que no hubo contacto con la población del estudio.
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Intercambio de datos: No hay datos adicionales disponibles.
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El autor principal afirma que el manuscrito es un relato honesto, preciso y transparente del estudio que se informa; que no se han omitido aspectos importantes del estudio; y que se hayan explicado todas las discrepancias del estudio planificado (y, si corresponde, registrado).
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