Publicado: 13 de octubre de 2020DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32137-1
Resumen
Introducción
No está claro si dicha reinfección representa una inmunidad protectora no duradera, diferentes cepas del mismo virus o ambas.
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Es importante comprender los mecanismos de la inmunidad de corta duración después de una infección viral viva porque estos procesos pueden tener implicaciones considerables para la protección y durabilidad de la inmunidad inducida por las vacunas.
La información sobre la durabilidad de la inmunidad a la infección por SARS-CoV-2 y los objetivos de las respuestas de las células B y T pueden ayudar al desarrollo continuo de las generaciones venideras de nuevas vacunas y terapias. Por lo tanto, revisamos el conocimiento actual relevante para la inmunidad humoral y celular al SARS-CoV-2 en humanos y su aplicación al desarrollo de vacunas.
Inmunidad humoral al SARS-CoV-2
La subunidad S1 contiene un dominio de unión al receptor (RBD; residuos 331–524), que media la unión viral a los receptores ACE2 funcionales en las células susceptibles y es el objetivo principal de los anticuerpos neutralizantes del SARS-CoV-2.
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El papel principal de los anticuerpos neutralizantes es la unión de antígenos y la interacción con células que portan receptores Fc γ para modular las respuestas inmunes posteriores. Se han detectado respuestas considerables de IgG contra las proteínas del SARS-CoV-2 (p. Ej., Proteína de la nucleocápside, S1, ORF9b, nsp5 y otras; figura 3 ) en muestras de suero convalecientes de pacientes que se han recuperado del COVID-19 mediante el uso de SARS-CoV -2 tecnología de microarrays de proteomas.
De hecho, se ha informado una fuerte correlación ( rango r 0 · 87-0 · 94) entre las respuestas de anticuerpos neutralizantes contra la glicoproteína de pico, la proteína nucleocápsida y las proteínas RBD detectadas por la prueba de neutralización por reducción de placa y las detectadas por ELISA en pacientes con COVID-19 confirmado por PCR.
También se han informado respuestas de IgG, IgM e IgA a la proteasa similar a la cisteína del SARS-CoV-2 en pacientes con COVID-19, y estas respuestas se correlacionan bien con los títulos de anticuerpos contra la proteína nucleocápside.
Se necesitan estudios de alta calidad que examinen la duración de la protección mediante anticuerpos neutralizantes funcionales y la posibilidad de reinfección en grandes cohortes de pacientes con COVID-19 para comprender y caracterizar mejor la inmunidad específica del SARS-CoV-2.
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La cinética general de la respuesta de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 es análoga a la del SARS-CoV-1, que se caracteriza por una fuerte seroconversión (IgM e IgG) 7 a 14 días después del inicio de los síntomas y concentraciones de anticuerpos que persisten durante semanas o meses. después de la infección y el aclaramiento viral.
Un estudio longitudinal que evaluó la cinética de los anticuerpos específicos de la glucoproteína de pico en pacientes con COVID-19 encontró que los anticuerpos IgA se produjeron temprano (en la primera semana) y alcanzaron un pico de concentración a los 20-22 días, mientras que los anticuerpos IgM alcanzaron títulos altos a los 10– 12 días que posteriormente se desvanecieron 18 días después del inicio de los síntomas.
Un estudio de seroprevalencia que examinó las respuestas de IgG a la glucoproteína de pico en 40 pacientes con COVID-19 después de la aparición de los síntomas informó que los títulos de IgG aumentaron durante las primeras 3 semanas y comenzaron a disminuir a las 8 semanas.
En individuos con COVID-19 leve, en varios estudios se ha observado una rápida disminución de los títulos de IgG específicos de RBD en 2 a 4 meses, lo que sugiere que la inmunidad humoral inducida por el SARS-CoV-2 podría no ser duradera en individuos con enfermedad.
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Se han informado resultados similares con respuestas de anticuerpos específicas para la proteína de la nucleocápsida del SARS-CoV-2.
Además, los pacientes con COVID-19 y títulos bajos de IgG (es decir, el título máximo 1-2 veces el valor de corte para un resultado positivo) tuvieron una tasa más alta de eliminación viral que los pacientes con COVID-19 y títulos altos de IgG (es decir, fuerte respondedores de anticuerpos), lo que sugiere nuevamente que las respuestas de anticuerpos fuertes podrían estar asociadas con una enfermedad más grave, y las respuestas de anticuerpos bajas podrían estar asociadas con tasas más altas de eliminación viral.
Sin embargo, un estudio exhaustivo de la inmunidad adaptativa al SARS-CoV-2, que también examinó la asociación con la gravedad de la enfermedad, mostró que la concentración de anticuerpos neutralizantes no se correlacionó con la gravedad de COVID-19, lo que indica que las respuestas inmunitarias celulares también son importantes para resolver Infección por SARS-CoV-2.
Un informe sobre la evaluación inmunológica de pacientes con infecciones agudas por SARS-CoV-2 sintomáticas y asintomáticas encontró que los títulos de IgG eran mucho más altos en los individuos sintomáticos que en los asintomáticos (mediana de la relación señal-corte 20 · 5 [IQR 5 · 8–38 · 2] vs 3 · 4 [1 · 6–10 · 7]; p = 0 · 005) en las 3-4 semanas posteriores a la exposición al SARS-CoV-2.
En la fase de convalecencia (es decir, 8 semanas después del alta hospitalaria), los títulos de IgG en los individuos sintomáticos permanecieron significativamente más altos que los de los asintomáticos (p = 0,002). En particular, los títulos de IgG disminuyeron durante la fase de convalecencia en 30 (97%) de los 31 individuos sintomáticos y en 28 (93%) de los 30 individuos asintomáticos, con cuatro (13%) individuos sintomáticos y 12 (40%) individuos asintomáticos convirtiéndose en IgG seronegativo en los 2-3 meses siguientes a la infección.
Otros estudios de COVID-19 han informado resultados similares que indican que las respuestas de anticuerpos después de la infección por SARS-CoV-2 tienen una duración corta (p. Ej., 3 a 4 meses).
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Un estudio de Islandia informó que 1107 (91,1%) de 1215 individuos que dieron positivo para SARS-CoV-2 por PCR permanecieron seropositivos 4 meses después del diagnóstico, sin reducción en los títulos de anticuerpos.
Se necesitan estudios longitudinales adicionales para comprender mejor la dinámica de los anticuerpos inducidos por el SARS-CoV-2 en las poblaciones y el papel que estos anticuerpos tienen en el riesgo y la gravedad de COVID-19. Este conocimiento es relevante para el diagnóstico temprano de pacientes con COVID-19 y para examinar la incidencia de infecciones (clínicas y subclínicas) en diferentes poblaciones.
En 149 individuos convalecientes, sin embargo, los hombres tenían títulos de IgG neutralizantes anti-RBD y anti-glicoproteína de pico significativamente más altos que las mujeres.
También se han encontrado respuestas de anticuerpos específicos del sexo contra el SARS-CoV-2 en la población islandesa,
y un pequeño estudio ha mostrado diferencias específicas por sexo en las respuestas innatas, de anticuerpos y de células T a la infección por SARS-CoV-2.
Con respecto a la edad, los pacientes mayores (60-85 años) y de mediana edad (40-59 años) tenían títulos significativamente más altos de anticuerpos neutralizantes del SARS-CoV-2 que los pacientes más jóvenes (15-39 años).
Dos estudios han identificado mutaciones genéticas congénitas que alteran las respuestas al interferón tipo I
y la producción impulsada genéticamente de autoanticuerpos que bloquean la función del interferón tipo I
como factores de riesgo de COVID-19 grave. Estos hallazgos sugieren que esta respuesta inmune innata tiene un papel importante en la protección contra la infección por SARS-CoV-2 y proporcionan una explicación potencial para la amplia variedad de fenotipos de enfermedades clínicas.
No hay inmunidad preexistente al SARS-CoV-2 en la población, excepto a través de reactividad cruzada (antígenos o epítopos virales compartidos) con otros coronavirus. Se desconoce si la inmunidad preexistente a los coronavirus estacionales humanos comunes podría ofrecer algún grado de protección cruzada. Claramente, una vacuna eficaz y segura para COVID-19 sería una forma ideal de lograr la inmunidad colectiva.
Será fundamental comprender la cinética, la durabilidad y el grado de protección frente a las respuestas de anticuerpos inducidas por la vacuna. Se desconocen los correlatos inmunológicos de la protección contra el SARS-CoV-2, y aún no se han identificado definitivamente las funciones de los anticuerpos específicos (y las células T) en la eliminación de la infección en humanos. Los datos de estudios de macacos rhesus infectados con SARS-CoV-2 han demostrado el papel protector de los anticuerpos neutralizantes frente a la exposición viral; sin embargo, este papel no se ha establecido en humanos.
En esta etapa, el desarrollo clínico y la evaluación de las vacunas contra el SARS-CoV-2 se verían considerablemente facilitados por la identificación de un correlato de la protección inducida por la vacuna.
Inmunidad celular al SARS-CoV-2
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que han indicado que la proporción de linfocitos T CD38 + , HLA-DR + (tanto CD4 + como CD8 +) aumenta durante los primeros 7 a 10 días de los síntomas de COVID-19 y comienza a regresar a la línea de base alrededor del día 20. SARS-CoV-2 -Las células T específicas expresan perforina 1 y granzimas tras la reestimulación in vitro con antígenos virales. En algunos informes, pero no en otros, el aumento de la proporción de células T específicas del SARS-CoV-2 parecía correlacionarse con la gravedad de la enfermedad;
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este hallazgo representa una importante pregunta sin respuesta que podría afectar el desarrollo de vacunas. Las enfermedades graves también se han relacionado con una mayor reducción en los recuentos de células T CD4 + y CD8 + periféricas en comparación con las enfermedades no graves, lo que sugiere un vínculo entre la gravedad de la enfermedad y el tamaño de la respuesta inmunitaria celular; sin embargo, se necesitan estudios más amplios para respaldar aún más una correlación.
evaluaron las respuestas de las células T a los péptidos derivados de la glicoproteína de pico del SARS-CoV-2 utilizando la expresión de marcadores de activación (receptor del ligando 4-1BB y CD40-L) para identificar células T CD4 + específicas de epítopo . Las células T activadas HLA-DR + y CD38 + específicas de la glicoproteína de pico fueron detectables en 15 (83%) de 18 pacientes con COVID-19.
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En particular, Braun y colegas
identificaron células T reactivas a la glucoproteína de pico en 24 (35%) de 68 participantes sanos que no habían dado positivo por COVID-19. Se desconoce el papel de estas células reactivas al SARS-CoV-2 preexistentes en COVID-19, pero Braun y sus colegas
se especuló que la presencia y ausencia de estas células podría contribuir a las diferentes manifestaciones clínicas del COVID-19.
utilizó algoritmos de predicción de HLA y megapools de péptidos para identificar células T específicas de SARS-CoV-2 en diez pacientes con COVID-19 y 11 participantes de control sanos y no expuestos. Se detectaron respuestas de células T CD4 + específicas de virus en siete (70%) pacientes con COVID-19 y respuestas de células T CD8 + específicas de virus en los diez pacientes con COVID-19, lo que indica además que la mayoría de las personas pueden desarrollar Respuestas de las células T al SARS-CoV-2. El reconocimiento de los antígenos del SARS-CoV-2 por las células T preexistentes y con reactividad cruzada creadas durante una infección previa con coronavirus humanos también podría contribuir a la presencia frecuente de células T reactivas al SARS-CoV-2 en pacientes con COVID-19. El CD4 +La respuesta de las células T consistió predominantemente en células T-helper-1 (Th1), caracterizadas por altas concentraciones de secreción de IFNγ y una propensión a la glicoproteína de pico estructural, la proteína de membrana y la proteína de la nucleocápsida (en ese orden), aunque no También se dirigieron proteínas estructurales (es decir, nsp3, nsp4 y ORF8). Las respuestas de células T CD8 + específicas para SARS-CoV-2 produjeron IFNγ y factor de necrosis tumoral (TNF) α, que también refleja una respuesta sesgada hacia las células Th1. El patrón de inmunodominancia difería de la respuesta de las células Th, pero el patrón también mostró una preferencia por las proteínas estructurales sobre las proteínas no estructurales (en orden de preferencia: glicoproteína de pico, proteína de membrana, nsp6, nucleocápside, ORF8 y ORF3a; figura 3 ). Los donantes no expuestos también tenían CD4 +Las células T (seis [60%] de diez) y las células T CD8 + (cuatro [36%] de 11) reactivas a los péptidos del SARS-CoV-2, lo que sugiere que la reactividad cruzada de las células T podría ser común. Peng y colegas
evaluaron las respuestas de las células T en 42 pacientes que se habían recuperado de COVID-19 y 19 controles no expuestos utilizando una estrategia de grupo de péptidos superpuestos que cubría cada proteína viral, excepto ORF1. Peng y colegas
También señaló que tanto la célula T CD4 + como la CD8 +Las respuestas de las células T se inclinaron principalmente hacia las células Th1, con la producción de IFNγ, IL-2 y TNFα, y se encontró que la glicoproteína de pico era inmunodominante. En ambos estudios, la fuerza y la amplitud de la respuesta inmune aumentó en pacientes con enfermedad grave en comparación con pacientes con enfermedad leve, y hubo una considerable variabilidad interindividual en la respuesta; sin embargo, algunos péptidos se dirigieron más comúnmente que otros. Una evaluación más profunda de las respuestas de las células T en 203 pacientes con COVID-19 encontró que las células T específicas del virus mostraban un fenotipo citotóxico activado durante la infección aguda, mientras que las células T específicas del virus evaluadas durante la fase de convalecencia tenían un fenotipo de memoria. y eran polifuncionales, con células T CD4 + y CD8 + Células T que expresan IFNγ, IL-2 y TNFα.
En particular, las respuestas de las células T fueron detectables en individuos que se recuperaban de COVID-19 leve que no tenían respuestas de anticuerpos detectables al SARS-CoV-2.
Las respuestas de las células T de las células T CD4 + y las células T CD8 + fueron detectables 14 y 28 días después de la vacunación. Las células T que respondieron también produjeron IL-2, TNFα o ambos. Las células T CD4 + tenían más probabilidades de ser polifuncionales que las células T CD8 + . Las respuestas de las células T antes de la vacunación a la glicoproteína de pico del SARS-CoV-2 fueron mínimas o inexistentes en todos los pacientes, lo que sugiere que esta población no tenía inmunidad de células T con reactividad cruzada. El grado de reactividad cruzada entre las respuestas de las células T al SARS-CoV-1 y al SARS-CoV-2 aún está por verse.
Un estudio post-mortem de individuos que murieron de COVID-19 encontró una ausencia de centros germinales y una ausencia de células Tfh BCL-6 + ,
lo que sugiere que la activación inadecuada de la respuesta de Tfh es un posible mecanismo para el déficit en las respuestas de anticuerpos duraderas al SARS-CoV-2. Sin embargo, un estudio de secuenciación de ARN unicelular de la respuesta de las células T CD4 + al SARS-CoV-2 encontró una mayor proporción de células Tfh en pacientes con enfermedad grave en comparación con pacientes con enfermedad leve.
Los autores informaron que los grupos de células enriquecidos en células T CD4 + específicas del SARS-CoV-2 expresaban genes Tfh canónicos (p. Ej., CXCL13, IL21 y BTLA ), lo que indica que la infección por el SARS-CoV-2 conduce a la producción de células Tfh. . Los factores de riesgo de COVID-19 grave también están asociados con un mayor número de células T-helper-17 (Th17),
y hay evidencia de que las células Th17 que se acumulan en los pulmones pueden contribuir a la inflamación excesiva que se observa en COVID-19.
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con estudios adicionales que informan sobre el agotamiento funcional de las células T restantes.
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Sin embargo, los estudios mencionados anteriormente que examinaron las respuestas inmunitarias celulares específicas de SARS-CoV-2 no informaron hallazgos similares, aunque las respuestas de las células T CD4 + son claramente más sólidas que las respuestas de las células T CD8 + . Posiblemente, las diferencias en el momento del estudio (p. Ej., Durante la enfermedad aguda frente a durante la fase de convalecencia), las distintas definiciones de enfermedad leve y grave y otros factores contribuyeron a los resultados contradictorios.
buscó identificar una firma inmune en pacientes con COVID-19 que pudiera usarse para guiar la atención y el tratamiento clínicos. Además del desarrollo de respuestas inmunes humorales y mediadas por células específicas al SARS-CoV-2, los autores encontraron varias características adicionales que podían distinguir entre los pacientes con COVID-19 y los pacientes que se habían recuperado del COVID-19 y los pacientes no expuestos. control S. Estas características en pacientes con COVID-19 incluyeron la regulación positiva de IL-6, IL-8, IL-10 y quimiocina 10 con motivo CXC; células T de ciclo rápido que expresan marcadores de agotamiento (PD-1 y HAVcr-2); el agotamiento de las células αβT y las células γδT; disminución de las células B efectoras naturales y CD5 + ; aumento del número de neutrófilos; y un cambio en la frecuencia de CD11 + frente a CD11 –células dendríticas mieloides. Un examen más detallado de estas alteraciones podría proporcionar información sobre la presentación de la enfermedad. Las terapias dirigidas para revertir o minimizar estos cambios (p. Ej., Supresión de la producción de citocinas inflamatorias) también podrían proporcionar un beneficio clínico.
lo que sugiere que la respuesta de las células T también podría variar entre individuos con diferentes grados de gravedad de la enfermedad. Dos pequeños estudios
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También han sugerido que algunos individuos expuestos al SARS-CoV-2 desarrollan respuestas de memoria de células T específicas en ausencia de anticuerpos específicos, lo que indica que el SARS-CoV-2 podría inducir la inmunidad celular en ausencia de respuestas inmunes humorales. La contribución de la inmunidad celular a la protección contra COVID-19 no está clara actualmente; sin embargo, probablemente será óptima una respuesta inmune equilibrada que consista en títulos altos de anticuerpos neutralizantes y células T con sesgo Th1. El papel de las respuestas de las células T CD8 + en la protección contra COVID-19 tampoco está claro, con algunas pruebas que sugieren que las respuestas de las células T CD8 + son más fuertes en pacientes con enfermedad leve que en pacientes con enfermedad grave.
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Será necesario realizar más investigaciones sobre la respuesta inmune celular a las vacunas SARS-CoV-2 y COVID-19 para probar esta hipótesis. Algunos de los ensayos de fase 1/2 de las vacunas COVID-19, pero no todos, examinaron la inmunidad celular; por lo tanto, esta hipótesis no puede responderse completamente.
Vacunas contra el SARS-CoV-2
Se están desarrollando y probando varias vacunas candidatas, incluidas las vacunas de ácido nucleico, las vacunas de virus inactivado, las vacunas vivas atenuadas, las vacunas de subunidades de proteínas o péptidos y las vacunas de vectores virales ( tabla ). Cada enfoque tiene ventajas y desventajas, que se han revisado en otra parte.
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Todos los candidatos a la cabeza de serie se administran por vía intramuscular; por lo tanto, la atención se centra en evaluar las respuestas inmunitarias en la sangre en lugar de las de las superficies mucosas. No debe descartarse el papel de la inmunidad de las mucosas y se están investigando varias formulaciones de vacunas intranasales.
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Tipo de vacuna | Ubicación | Número de prueba | |
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Solo ensayos de fase 1 | |||
Inovio | ADN (INO-4800) | Estados Unidos | NCT04336410 |
Genexine | ADN (GX-19) | Corea del Sur | NCT04445389 |
Academia de Ciencias Militares; Biociencias de Suzhou Abogen; Biotecnología Walvax | ARNm (ARCoV) | China | .. |
ReiThera; Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas Lazzaro Spallanzani | Vector de adenovirus de gorila (GRAd-CoV2) | Italia | NCT04528641 |
Productos farmacéuticos de trébol; Tecnologías Dynavax | Proteína (SCB-2019) | .. | NCT04405908 |
Vaxine | Proteína | Australia | NCT04453852 |
Medicago; GSK; Tecnologías Dynavax | Partícula parecida a un virus | Estados Unidos | NCT04450004 |
Universidad de Queensland; CSL | Proteinas | Australia | NCT04495933 |
Kentucky Bioprocesamiento | Planta | Estados Unidos | NCT04473690 |
Medigen; Tecnologías Dynavax | Proteína (MVC-COV1901) | Taiwán | NCT04487210 |
Adinmune | Proteína (AdimrSC-2f) | Taiwán | NCT04522089 |
Hospital del Oeste de China de la Universidad de Sichuan | Proteína | China | NCT04470609 |
Sanofi; GSK | Proteína | .. | NCT04537208 |
Merck; Instituto Pasteur | Vector de sarampión | Francia | NCT04497298 |
Instituto de Investigación de Problemas de Seguridad Biológica | Virus inactivado (QazCovid) | Kazajstán | NCT04530357 |
Themis; Merck; University of Pittsburgh Center for Vaccine Research | Vesicular stomatitis virus-vectored (COVID-19–101) | Belgium; France | NCT04497298 |
Symvivo | Oral (bacTRL-Spike) | USA; Canada | NCT04334980 |
Phase 1 and phase 2 trials | |||
Imperial College London; Morningside Ventures | Self-amplifying RNA | UK | .. |
AnGes; Osaka University; Takara Bio | DNA (AG0302-COVID19) | Japan | NCT0452708; NCT04463472 |
Arcturus; Duke-NUS Medical School | mRNA (LUNAR-COV19) | Singapore | NCT04480957 |
Johnson & Johnson; Beth Israel Deaconess Medical Center | Adenovirus serotype 26 vector (Ad26.COV2-S) | USA | NCT04436276 |
Novavax | Nanoparticle (NVX-CoV2373) | USA; South Africa | NCT04533399 |
Finlay Vaccine Institute | Protein (Soberana 1) | Cuba | .. |
Vector Institute | Peptide (EpiVacCorona) | Russia | NCT04527575 |
Bharat Biotech; Indian Council of Medical Research; National Institute of Virology | Inactivated virus (Covaxin) | India | NCT04471519 |
Anhui Zhifei Longcom Biopharmaceutical; Institute of Microbiology of the Chinese Academy of Sciences | Protein | China | .. |
Zydus Cadila | DNA (ZyCoV-D) | India | .. |
Curevac | mRNA (CVnCoV) | Germany, Belgium | NCT04449276, NCT04515147 |
Phase 3 trials | |||
AstraZeneca; University of Oxford (30 000 participants) | Chimpanzee adenovirus (ChAdOx1/AXD1222) | UK; India; Brazil, South Africa; USA | NCT04516746 |
Moderna; National Institutes of Health (30 000 participants) | RNA (mRNA-1273) | USA | NCT04470427 |
Pfizer; BioNTech (44 000 participants) | RNA (BNT162b1 and BNT162b2) | USA | NCT04368728 |
The Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson (60 000 participants) | Adenovirus serotype 26 vector (Ad26.COV2.S) | USA; Argentina; Brazil; Chile; Columbia; Mexico; Peru; Philippines; South Africa; Ukraine | NCT04505722 |
El Centro Nacional de Investigación de Epidemiología y Microbiología de Gamaleya; Academia de Ciencias Médicas Militares (40000 participantes) | Vector de adenovirus serotipo 5 y vector de adenovirus serotipo 26 (Sputnik V) | Rusia | NCT04530396 |
CanSino Biologics; Academia de Ciencias Médicas Militares (40000 participantes) | Vector de adenovirus serotipo 5 (Ad5CoV) | China; Pakistán | NCT04526990 |
Sinovac Biotech (9000 participantes) | Virus inactivado (CoronaVac) | Brasil; Indonesia | .. |
Sinopharm; Instituto de Productos Biológicos de Wuhan (21 000 participantes) | Virus inactivado | Los Emiratos Arabes Unidos; Bahréin; Perú; Marruecos; Argentina; Jordán | .. |
Sinopharm; Instituto de Productos Biológicos de Beijing (5000 participantes) | Virus inactivado (BBIBP-CorV) | Los Emiratos Arabes Unidos | .. |
Además, el establecimiento de la seguridad tendrá un poder estadístico limitado en la mayoría de los ensayos, en particular para los eventos adversos poco frecuentes. En particular, pocos ensayos incluyen a personas menores de 18 años y es probable que inscriban un número suficientemente grande de personas mayores de 55 años (en particular, aquellas en situaciones de convivencia en grupo), y todos los ensayos actualmente excluyen a mujeres embarazadas. Se han identificado muchas mutaciones de SARS-CoV-2;
por lo tanto, el desarrollo de la vacuna podría verse obstaculizado si el virus luego evade la inmunidad a la glicoproteína de pico utilizada para construir la vacuna, el llamado talón de Aquiles de las vacunas COVID-19.
Ahora revisamos los candidatos a vacunas que se encuentran actualmente en ensayos de fase 3.
AstraZeneca
La vacuna mostró inmunogenicidad y eficacia protectora en primates no humanos a los que se les dio un programa de vacunación de refuerzo (2 · 5 × 10 10 partículas virales en cada dosis, y la segunda dosis se administró 28 días después de la primera).
Un ensayo de fase 1/2 con 543 personas que recibieron la vacuna AZD1222 probó un programa de cebado (5 · 0 x 10 10 partículas virales) y un programa de cebado-refuerzo (2 · 5 x 10 10 o 5 · 0 x 10 10 partículas virales).
El estudio mostró la inducción de respuestas humorales, caracterizadas por IgG anti-glicoproteína pico y anticuerpos neutralizantes, y respuestas de células T de IFNγ en la mayoría de los receptores después de la primera dosis de vacuna y un aumento adicional en los resultados inmunes humorales después de la segunda dosis de vacuna. Los resultados inmunitarios humorales en los receptores de la vacuna fueron similares a los observados en el plasma de convalecencia de los pacientes que se habían recuperado de COVID-19. Los eventos adversos (p. Ej., Dolor e hipersensibilidad en el lugar de la inyección, escalofríos, fatiga, fiebre, dolor de cabeza, malestar, dolores musculares y náuseas) fueron en su mayoría leves y se produjeron en gran parte entre los 4 y 5 días posteriores a la vacunación. El protocolo del ensayo se modificó para incluir el uso profiláctico de paracetamol, que redujo las reacciones locales y sistémicas a la vacuna. El ensayo de fase 1/2 se pausó brevemente después de que un participante desarrolló síntomas neurológicos, que luego se relacionaron con la esclerosis múltiple. Un gran ensayo de fase 3 de la vacuna AZD1222 en el que participaron 30000 adultos (20000 receptores de la vacuna y 10000 controles) comenzó en agosto de 2020 en varios lugares del mundo (mesa ). El ensayo de fase 3 se pausó después de que un receptor de la vacuna desarrolló síntomas compatibles con mielitis transversa. Aunque el juicio en el Reino Unido se reanudó poco después de la pausa, a partir del 5 de octubre de 2020, el juicio en los Estados Unidos aún no se ha reanudado. Esta vacuna requiere refrigeración, lo que podría ser problemático para su uso en países de bajos ingresos.
Moderna
Los estudios en primates no humanos han demostrado la inmunogenicidad y la eficacia protectora de la vacuna después de dos dosis (10 μg o 100 μg) administradas con 4 semanas de diferencia.
En un ensayo de fase 1 de escalada de dosis, esta vacuna indujo respuestas de anticuerpos neutralizantes de virus y de unión de glucoproteínas de pico en receptores de 18 a 55 años.
Estas respuestas inmunes humorales fueron similares a las observadas en el plasma convaleciente de pacientes que se habían recuperado de COVID-19. Los receptores de la vacuna también desarrollaron respuestas celulares, principalmente sesgadas hacia las células CD4 + Th1. Las respuestas de los linfocitos T CD8 + fueron marginales, excepto en los receptores de dos vacunas con la dosis más alta (100 μg). No se observaron problemas de seguridad importantes con esta vacuna, con efectos secundarios locales y sistémicos leves que incluyen dolor en el lugar de la inyección, escalofríos, fatiga, mialgia y fiebre que se presentan a los pocos días de la vacunación. Un ensayo clínico de fase 3 de mRNA-1273 comenzó en agosto de 2020 en los EE. UU. ( Tabla). Este ensayo incluirá adultos de 18 años o más, con 20 000 vacunas y 10 000 controles. Un problema potencial para el despliegue de la vacuna es que se requiere una temperatura de almacenamiento de -20 ° C.
Pfizer y BioNtech
La prueba de dos vacunas (BNT162b1 y BNT162b2) en 45 participantes indica que BNT162b1, una vacuna de ARNm modificado con nucleósidos y formulada con nanopartículas lipídicas, provocó IgG de unión a RBD y anticuerpos neutralizantes, con efectos secundarios en su mayoría leves (p. ej., dolor en el lugar de la inyección, fatiga , dolor de cabeza, escalofríos, dolor muscular y dolor en las articulaciones). Los participantes, de 18 a 55 años, fueron asignados aleatoriamente para recibir dos dosis intramusculares, separadas por 21 días, de 10 μg, 30 μg o 100 μg de BNT162b1 (administradas en dosis de 0,5 ml y almacenadas a -80 ° C). No se administró una segunda dosis de 100 μg de la vacuna debido al aumento de la reactogenicidad. El día 21 después de la primera dosis de vacuna, los títulos medios geométricos de IgG específica de RBD fueron medibles, oscilando entre 534 U / mL y 1778 U / mL, y fueron similares o más que los observados en un panel de suero convaleciente humano.
En este ensayo se evaluaron la seguridad y las respuestas inmunitarias humoral y celular, 2 semanas después de la segunda dosis de vacuna. BNT162b1 y BNT162b2 obtuvieron títulos medios geométricos similares de SARS-CoV-2 dependientes de la dosis de anticuerpos neutralizantes tanto en participantes más jóvenes (18-55 años) como mayores (65-85 años); sin embargo, los individuos vacunados con BNT162b2 tenían niveles más altos de CD4 + y CD8 +Respuestas de las células T contra la glucoproteína de pico y RBD que los participantes vacunados con BNT162b1. Debido a que BNT162b2 produjo una mayor amplitud de respuestas de células T y tuvo un perfil de seguridad favorable, BNT162b2 fue la vacuna candidata seleccionada para evaluación en ensayos de fase 3. BNT162b2 requiere almacenamiento a -80 ° C, un hecho que podría plantear problemas logísticos. Un ensayo de fase 3 de aproximadamente 44 000 personas (de 18 a 85 años de edad) se está llevando a cabo en los Estados Unidos ( tabla ).
Johnson y Johnson
Los resultados han demostrado que una sola inmunización con esta vacuna de adenovirus serotipo 26-vectorizada (1 · 0 × 10 11 partículas virales por vía intramuscular sin adyuvante) induce fuertes respuestas de anticuerpos neutralizantes y proporciona protección contra la exposición al SARS-CoV-2 en macacos rhesus de edad avanzada. 6 a 12 años.
Esta vacuna candidata, que requiere almacenamiento a 2-8 ° C, se está probando ahora en un ensayo de fase 1/2 con 1045 participantes (de 18 a 55 años y ≥65 años) en los Estados Unidos y Bélgica. La compañía aún no ha publicado detalles sobre el perfil de seguridad y la eficacia de la vacuna. El ensayo de fase 3 de esta vacuna comenzó el 23 de septiembre de 2020 ( tabla ).
Gamaleya
Estas vacunas candidatas (1 · 0 × 10 11 partículas virales por dosis de vacuna) se probaron en 76 individuos sanos de entre 18 y 60 años (38 participantes en cada estudio). En cada estudio, los pacientes recibieron una dosis única de la vacuna rAd5-S en la fase 1, una dosis única de la vacuna rAd26-S en la fase 1 o tanto rAD5-S como rAd26-S en la fase 2. El primer estudio examinó las formulaciones de vacunas congeladas (0 · 5 ml por dosis; almacenadas a −18 ° C), y el segundo estudio examinó las formulaciones liofilizadas (1 · 0 ml por dosis; almacenadas a 2-8 ° C). Las reacciones locales y sistémicas fueron leves, y el 100% de los receptores en ambos estudios se seroconvirtieron, con títulos de ELISA RBD y títulos de anticuerpos neutralizantes iguales o superiores a los títulos observados en el plasma convaleciente de pacientes que se habían recuperado de COVID-19. CD4 + y CD8Se detectaron respuestas inmunes de células + Th en todos los voluntarios y alcanzaron su punto máximo el día 28 después de la vacunación. El Instituto de Biología de la Academia de Ciencias Médicas Militares anunció la aprobación (en pequeños grupos de población) de su vacuna vectorizada por adenovirus (Sputnik V; anteriormente conocida como Gam-COVID-Vac) el 12 de agosto de 2020, antes de la fase 3 clínica. los estudios habían comenzado. Un ensayo de seguridad y eficacia de fase 3 reclutará a 40 000 participantes de diferentes edades y grupos de riesgo. Se han planteado preocupaciones sobre la seguridad y eficacia de la vacuna, dado que la vacuna aún no se ha probado en un ensayo clínico de fase 3.
Debido a estas preocupaciones, es importante verificar la integridad de los datos (incluidos los datos de seguridad y eficacia) generados en estos ensayos clínicos de las vacunas COVID-19.
CanSino Biologics
Esta vacuna candidata se probó en un ensayo clínico de fase 1
de 108 adultos sanos de entre 18 y 60 años. Los participantes recibieron una única vacuna que consistió en 5 · 0 × 10 10 partículas virales, 1 · 0 × 10 11 partículas virales o 1 · 5 × 10 11partículas virales. Los títulos de anticuerpos neutralizantes aumentaron al menos cuatro veces desde el inicio en 11 (31%) de 36 participantes en el grupo de dosis media el día 14 y en 18 (50%) el día 28, y en 15 (42%) de 36 participantes en el grupo de dosis alta el día 14 y en 27 (75%) el día 28. Las reacciones adversas incluyeron dolor, enrojecimiento e hinchazón en el lugar de la inyección, fiebre, dolor de cabeza, fatiga y dolor muscular o articular, la mayoría de los cuales fueron leves , transitoria y ocurrió dentro de 1 semana de la vacunación. CanSino Biologics y el Instituto de Biología de la Academia de Ciencias Médicas Militares anunciaron la aprobación de su vacuna de adenovirus con serotipo 5 con vectores el 25 de junio de 2020, antes del inicio de las pruebas de fase 3.
El ensayo de fase 3 incluye 40 000 participantes de 18 años o más y está en marcha en Pakistán y China. Aún no se ha publicado información sobre las condiciones de almacenamiento de esta vacuna, pero es probable que las condiciones de almacenamiento sean similares a las de otras vacunas basadas en vectores de adenovirus y pueden implicar refrigeración o almacenamiento a -20 ° C.
Sinovac Biotech
Se han completado los ensayos clínicos de fase 1/2, en los que se inscribieron voluntarios sanos de entre 18 y 59 años (por ejemplo, NCT04352608 ). El ensayo de fase 1 incluyó a 143 participantes. En el ensayo de fase 2, se asignó aleatoriamente a 600 participantes para recibir, en dos inyecciones intramusculares, 3 μg por 0,5 ml o 6 μg por 0,5 ml de la vacuna del ensayo, o placebo, el día 0 y el día 14. , o el día 0 y el día 28.
No hubo eventos graves reportados. La vacuna provocó anticuerpos anti-RBD, medidos por ELISA, y anticuerpos neutralizantes 14 días después de la segunda dosis de vacuna en el 92,4% de las personas que recibieron la vacuna a los 0 y 14 días, y en el 97,4% de las que recibieron la vacuna. vacuna a los 0 y 28 días. Es importante destacar que las respuestas de anticuerpos neutralizantes fueron significativamente más altas en los adultos más jóvenes (de 18 a 39 años) que en los adultos mayores (de 40 a 59 años), y se observaron respuestas más fuertes en los participantes que recibieron la segunda dosis el día 28 que en los que recibieron la segunda. dosis el día 14. No se han publicado datos con respecto a las medidas de la respuesta inmunitaria celular a esta vacuna. Se ha lanzado un ensayo de fase 3 en Brasil e Indonesia, y el ensayo en Brasil tiene como objetivo inscribir a 9000 miembros del personal sanitario.
Sinopharm
El ensayo de fase 1 (n = 96) examinó una serie de tres dosis, y el ensayo de fase 2 (n = 224) estudió una dosis de 5 μg en dos grupos de estudio: vacunación el día 0 y el día 14 (n = 84) versus alum solo (n = 28), o vacunación el día 0 y el día 21 (n = 84) versus alumbre solo (n = 28). Este ensayo incluyó a adultos de 18 a 59 años. El ensayo de fase 2 no incluyó ningún comparador, como plasma humano convaleciente, pero midió los títulos de anticuerpos neutralizantes, que en general fueron similares en concentración a los producidos por otras vacunas COVID-19 y fueron más altos en el grupo vacunado los días 0 y 21 (título de media geométrica 247, IC 95% 176–345) que en el grupo vacunado los días 0 y 14 (121, 95–154). Además, los subconjuntos de células de linfocitos y las citocinas se midieron mediante citometría de flujo y no mostraron cambios entre los grupos de estudio. lo que sugiere que es posible que no se hayan generado respuestas inmunitarias celulares. El perfil de seguridad de esta vacuna fue excelente, con reacciones locales y sistémicas generalmente a la par con las del grupo de estudio solo alumbre. También se ha iniciado un ensayo clínico de fase 1/2 en personas de 6 años o más. Un ensayo clínico de fase 3 comenzó en julio de 2020 y tiene previsto inscribir a 21 000 participantes en los Emiratos Árabes Unidos, Baréin, Perú, Marruecos, Argentina y Jordania. A fines de agosto de 2020, los investigadores de Sinopharm revelaron que ya habían comenzado a administrar la vacuna al personal de atención médica y a los grupos con alto riesgo de infectarse. También se ha iniciado un ensayo clínico de fase 1/2 en personas de 6 años o más. Un ensayo clínico de fase 3 comenzó en julio de 2020 y tiene previsto inscribir a 21 000 participantes en los Emiratos Árabes Unidos, Baréin, Perú, Marruecos, Argentina y Jordania. A fines de agosto de 2020, los investigadores de Sinopharm revelaron que ya habían comenzado a administrar la vacuna al personal de atención médica y a los grupos con alto riesgo de infectarse. También se ha iniciado un ensayo clínico de fase 1/2 en personas de 6 años o más. Un ensayo clínico de fase 3 comenzó en julio de 2020 y tiene previsto inscribir a 21 000 participantes en los Emiratos Árabes Unidos, Baréin, Perú, Marruecos, Argentina y Jordania. A fines de agosto de 2020, los investigadores de Sinopharm revelaron que ya habían comenzado a administrar la vacuna al personal de atención médica y a los grupos con alto riesgo de infectarse.
Aumento de la enfermedad
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En la mejora dependiente de anticuerpos, los anticuerpos heterotípicos (no neutralizantes) podrían tener el potencial de facilitar la entrada viral en las células a través de interacciones con los receptores Fc o el complemento. Incluso en ausencia de replicación viral activa en las células inmunes, este proceso podría conducir a la activación de macrófagos, monocitos y células B, y a la producción de IL-6, TNFα e IL-10.
Se han notificado casos de potenciación dependiente de anticuerpos inducida por vacunas después del uso de vacunas inactivadas con formalina contra el virus sincitial respiratorio y el sarampión, y después del uso de una vacuna contra el virus del dengue.
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Por lo tanto, han surgido preocupaciones con respecto al potencial de mejora dependiente de anticuerpos en individuos que están infectados con SARS-CoV-2 después de la vacunación con una vacuna candidata COVID-19.
El riesgo potencial de potenciación dependiente de anticuerpos mediada por receptores Fc podría incrementarse con mutaciones en la glucoproteína pico del SARS-CoV-2, lo que podría debilitar la respuesta primaria de anticuerpos del huésped. La infección por monocitos, macrófagos y células B puede ocurrir en numerosos tejidos como resultado de complejos virus-anticuerpo subsecuentemente inestables, lo que lleva a una apoptosis extensa de las células inmunes y la producción de citocinas inflamatorias.
Hubo evidencia de enfermedad potenciada por la vacuna después de la administración de la vacuna SARS-CoV-1 en modelos animales desafiados posteriormente.
Yang y colegas
planteó la hipótesis de que el mecanismo molecular de mejora podría implicar la interacción de anticuerpos con epítopos conformacionales en el dominio de unión a ACE2. Un estudio de la infección de macrófagos humanos dependiente de anticuerpos por SARS-CoV-1 ha demostrado el papel de la IgG anti-glicoproteína espiga en la infección de células inmunes y que la mejora dependiente de anticuerpos se desencadena por las vías de señalización de los receptores FcγRII.
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Aunque la exposición previa al SARS-CoV-2 podría tener un papel en la mejora dependiente de anticuerpos, las vacunas candidatas al SARS-CoV-2 administradas a animales pequeños y primates no humanos produjeron protección mediada por anticuerpos sin signos de lesión pulmonar aguda e inmunopatología, como se observó después de la vacunación contra el SARS-CoV-1 en modelos animales.
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La mejora dependiente de anticuerpos plantea un obstáculo teórico para el desarrollo de vacunas y se está evaluando cuidadosamente.
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La medida en que los anticuerpos preexistentes contra el SARS-CoV-2 (y potencialmente contra el SARS-CoV-1) podrían contribuir a la mejora dependiente de anticuerpos y la gravedad de la enfermedad sigue siendo cuestionada;
sin embargo, no se ha encontrado evidencia de una mejora dependiente de anticuerpos en modelos animales o en humanos en ensayos clínicos de fase 3.
Conclusiones
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Múltiples ensayos clínicos (p. Ej., NCT04327206 , NCT04328441 , NCT04414267 y NCT04417335) están examinando si vacunas no relacionadas, como la vacuna contra el sarampión, las paperas y la rubéola y la vacuna contra el bacilo de Calmette-Guérin, pueden provocar una inmunidad innata entrenada y conferir protección contra COVID-19. Es fundamental que la investigación se centre en comprender los factores genéticos de la infección y la inmunidad humoral y celular inducida por la vacuna contra el SARS-CoV-2, definiendo objetivos detallados de las respuestas inmunitarias humorales y celulares a nivel de epítopo, caracterizando el receptor de células B y T -repertorio de receptores de células provocados por infección o vacunación, y que establecen la durabilidad a largo plazo y el mantenimiento de la inmunidad protectora después de la infección o vacunación. También se debe definir una vía regulatoria segura que conduzca a la obtención de licencias para el uso de estas vacunas en niños, mujeres embarazadas, personas inmunodeprimidas y residentes de hogares de ancianos.
Hasta el 5 de octubre de 2020, no se han realizado tales estudios, pero el Reino Unido está considerando iniciar dichos ensayos a principios de 2021.
Estrategia de búsqueda y criterios de selección
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