El enigma de la tos ferina: epidemiología reconciliadora, inmunología y evolución.
Resumen
La tos ferina, una infección respiratoria altamente contagiosa, sigue siendo una prioridad de salud pública a pesar de la disponibilidad de vacunas durante 70 años. Siendo una de las principales causas de mortalidad en los países en desarrollo, la tos ferina ha resurgido en varios países desarrollados con una alta cobertura de vacunación. El resurgimiento de la tos ferina en estos países se ha atribuido de manera rutinaria a una mayor conciencia de la enfermedad, a la protección imperfecta de la vacuna o a las altas tasas de infección en los adultos. En esta revisión, primero presentamos datos de incidencia de 1980 a 2012 de 63 países y mostramos que el resurgimiento de la tos ferina no es universal. Además, argumentamos que la gran variación geográfica en las tendencias probablemente excluye una explicación simple, como la transición de las vacunas contra la tos ferina de células enteras a la aceleración. Revisando la evidencia disponible, luego proponemos que las opiniones prevalecientes sobre la epidemiología de la tos ferina son inconsistentes con los datos históricos y contemporáneos. De hecho, resumimos la evidencia epidemiológica que muestra que tanto la infección natural como la vacunación parecen proporcionar protección a largo plazo contra la transmisión y la enfermedad, por lo que los adultos previamente infectados o vacunados contribuyen poco a la transmisión general a nivel de la población. Finalmente, identificamos varias vías prometedoras que pueden conducir a una explicación consistente de la epidemiología de la tos ferina global y a estrategias de control más efectivas. de modo que los adultos previamente infectados o vacunados contribuyen poco a la transmisión general a nivel de la población. Finalmente, identificamos varias vías prometedoras que pueden conducir a una explicación consistente de la epidemiología de la tos ferina global y a estrategias de control más efectivas. de modo que los adultos previamente infectados o vacunados contribuyen poco a la transmisión general a nivel de la población. Finalmente, identificamos varias vías prometedoras que pueden conducir a una explicación consistente de la epidemiología de la tos ferina global y a estrategias de control más efectivas.
1. Introducción
La tos ferina, o tos ferina, es una enfermedad respiratoria altamente contagiosa, causada principalmente por la bacteria Bordetella pertussis [ 1 ]. Históricamente, una importante causa de mortalidad en niños pequeños [ 2 ], la inmunización pediátrica de rutina con vacunas contra la tos ferina de células completas (WP, por sus siglas en inglés) produjo grandes reducciones (generalmente superiores al 90%) en los casos notificados en los países más desarrollados, como los EE. UU. [ 3 ] y Canadá [ 4 ]. A pesar de estos éxitos indiscutibles, estadísticas alarmantes indican que la tos ferina sigue siendo un desafío para la salud pública. Según las estimaciones de 2008, la tos ferina causó 16 millones de casos y 195 000 muertes en niños menores de 5 años en todo el mundo, a pesar de una cobertura mundial de vacunas del 82% [ 5, 6 ]. Si bien esta carga continúa concentrada de manera abrumadora en los países en desarrollo, la tos ferina también ha resurgido en algunos países desarrollados que mantienen una alta cobertura de vacunas, incluidos los EE. UU. [ 3 ], el Reino Unido [ 7 ] y Australia [ 8 ]. Se han avanzado muchas explicaciones de candidatos, pero las causas de estos resurgimientos siguen siendo enigmáticas y polémicas.
Clínicamente, la tos ferina se manifiesta primero en síntomas leves e inespecíficos (fase catarral), que progresan a una tos de una duración notablemente larga, marcada por paroxismos, gritos inspiratorios y vómitos posttusivos [ 1 , 9 ]. Críticamente, la infección es más transmisible durante la fase catarral, cuando es menos evidente, lo que dificulta el diagnóstico temprano, el tratamiento y el aislamiento de la bacteria [ 1 ]. A diferencia de otras enfermedades infantiles, la tos ferina no muestra un patrón consistente de estacionalidad [ 1 , 9]. La inmunología de la tos ferina, sin embargo, sigue siendo su aspecto más oscuro. A pesar del esfuerzo considerable, no se han identificado correlatos serológicos confiables de protección, lo que refleja lo que probablemente sea una respuesta inmune compleja a los muchos factores de virulencia expresados por B. pertussis [ 10 ].
Sorprendentemente, si bien estas complejidades dejan sin respuesta las preguntas clave en la tos ferina, con frecuencia se expresan varias opiniones sólidas (ilustradas en material suplementario electrónico, figura S6). En particular, la tos ferina resurge universalmente [ 11 , 12 ]; Las vacunas contra la tos ferina de células completas y acelulares (aP) no protegen contra la transmisión [ 13 – 15 ] y la disminución de la inmunidad derivada de la infección o la vacuna genera un grupo endémico de adultos, que actúan como un reservorio de transmisión para los niños pequeños [ 15]. – 17]. En esta revisión, volvemos a examinar las pruebas que respaldan estas opiniones generalizadas y proponemos que son incompatibles con el cuerpo de pruebas en su conjunto. Finalmente, destacamos ideas prometedoras que pueden conducir a una imagen coherente de la epidemiología de la tos ferina.
2. Temas polémicos en epidemiología de la tos ferina.
(a) La tos ferina está resurgiendo en todas partes
A pesar de los casos altamente publicitados de resurgimiento en países bien vacunados [ 3 , 8 , 18 ], la ubicuidad de este fenómeno sigue sin estar clara. Para evaluar esto, extendimos un análisis previo [ 19 ] y extrajimos de la base de datos de la OMS los conteos anuales de casos (1980–2012) y las estimaciones de la cobertura de la vacuna contra la tos ferina en 63 países que cumplieron con nuestros criterios de inclusión (más del 80% del recuento de casos completo y más de Cinco millones de habitantes; material complementario electrónico, texto S1). Para cada país, aplicamos una serie de regresiones segmentadas para detectar cambios significativos en la tendencia [ 3 , 20 ].
Los resultados revelan una variabilidad temporal y espacial sustancial en la incidencia de la tos ferina en todo el mundo ( figura 1 ; material suplementario electrónico, figura S3). De los 63 países examinados, 32 tuvieron al menos un período de aumento entre 1980 y 2012, con cero en África, ocho en América, cuatro en el Mediterráneo oriental, 11 en Europa, cinco en el sudeste asiático y cuatro en el Pacífico occidental. A pesar de una distribución desigual entre las regiones para estos 32 países (prueba multinomial exacta, p <0.01), no se encontró tal evidencia al considerar países fuera de África (prueba multinomial exacta, p= 0.25). En contraste, 31 países no tuvieron un período de crecimiento significativo (África: ocho; América: ocho; Mediterráneo oriental: cinco; Europa: cuatro; Asia sudoriental: tres; Pacífico occidental: tres), con una distribución uniforme entre las regiones (exacto). prueba multinomial, p= 0,44). Incluso en los 32 países con al menos un período de aumento, 28 también tuvieron al menos un período marcado por una disminución, mientras que solo cuatro (Australia, Israel, los Países Bajos y los Estados Unidos) no experimentaron una disminución en la incidencia de tos ferina entre 1980 y 2012. Considerando solo las tendencias epidemiológicas contemporáneas (es decir, el último segmento de tiempo para cada país), la incidencia de tos ferina aumentó en 16 países pero disminuyó en 32 países, sin una tendencia significativa en 15 países; de nuevo, este patrón no difirió entre regiones (prueba exacta de Fisher, p = 0,39).
Figura 1.Datos de incidencia anual en 20 países que cambiaron a vacunas de aP para la inmunización primaria. Extrajimos los recuentos de casos anuales de 1980–2012 y las estimaciones de la cobertura de la vacuna contra la tos ferina de la base de datos de la OMS ( http://www.who.int/immunization/monitoring_surveillance/data/en/ ). Para ser definitivos, restringimos nuestro análisis a países con más del 80% de recuento de casos completo y más de 5 millones de habitantes. Antes del análisis, los datos de incidencia se transformaron en log 10 y se aplicó un promedio móvil de 5 años para eliminar los ciclos conocidos de 2 a 5 años [ 21 ]. Para detectar tendencias a largo plazo en los informes de tos ferina, se procedió en dos pasos. Primero, se aplicó una serie de modelos de regresión segmentada con 0–3 puntos de interrupción y segmentos de tiempo superiores a 5 años para cada país [ 3, 20]; De estos, el modelo más parsimonioso fue seleccionado de acuerdo con el criterio de información bayesiano. En segundo lugar, para tener en cuenta la autocorrelación, utilizamos mínimos cuadrados generalizados en cada segmento de tiempo identificado en el primer paso, asumiendo que la estructura de autocorrelación de residuos siguió un proceso autorregresivo de orden 1. Para cada país, los segmentos de tiempo se clasificaron según su pendiente , como aumento (pendiente significativamente positiva), disminución (pendiente significativamente negativa) o no significativa. Para cada país, representamos la incidencia anual (líneas negras sólidas), los valores ajustados de la regresión segmentada, coloreados de acuerdo con la tendencia (líneas rojas: en aumento significativo; líneas grises: sin tendencia significativa; líneas azules: en disminución significativa), y Fecha de cambio a la vacunación aP (líneas de puntos verticales negras). Las áreas de color azul indican la cobertura de la vacuna para la tercera dosis de la vacuna DTaP. De izquierda a derecha y de arriba a abajo, los países se clasifican según el valor decreciente de la última pendiente.
Se ha propuesto que el cambio a la vacuna aP para la inmunización primaria esté asociado con el resurgimiento [ 14 , 22]. Para evaluar esto, revisamos la literatura para identificar la fecha del cambio a las vacunas aP en los países que cumplieron con los criterios de inclusión. Para esos 20 países, examinamos su calendario de inmunización primaria y el momento en que se produjo cualquier dosis de refuerzo pediátrica y / o adolescente (material electrónico complementario, tabla S1). Aunque el cambio a aP coincidió con el resurgimiento en algunos países (por ejemplo, España y el Reino Unido), en otros el resurgimiento ocurrió mucho antes, especialmente en Australia, Estados Unidos, Israel, los Países Bajos, Finlandia y Bulgaria. Además, el cambio a aP, después de un período de vacunación alta, baja o nula, llevó a disminuciones significativas en la incidencia en Finlandia, Italia y Suecia, respectivamente. Las tendencias fueron igualmente variables para los 43 países que utilizaron vacunas contra la tos ferina de células completas (WP) para la inmunización primaria; por ejemplo, la incidencia de tos ferina aumentó con el aumento de la cobertura de vacunas en Brasil y Colombia, pero disminuyó con el aumento de la cobertura en Bolivia, Tailandia y Vietnam (material electrónico complementario, figura S3). Teniendo en cuenta únicamente los datos contemporáneos, estas tendencias no difirieron entre los países que utilizaron wP o aP para la inmunización primaria (prueba exacta de Fisher,p = 0,22). Debido a que el número de componentes de aP [ 23 ] y el momento de la inmunización primaria [ 24 ] pueden afectar la epidemiología de la tos ferina, también consideramos esta posibilidad, pero no encontramos una asociación consistente entre los países (material suplementario electrónico, tabla S1).
A pesar de la falta de información en las notificaciones, de este análisis surgen varios hallazgos sólidos. En primer lugar, contrariamente a las afirmaciones anteriores [ 11 , 12 ], el resurgimiento de la tos ferina no es global, y la mayoría de los países experimentaron disminuciones sostenidas de la incidencia en los últimos 30 años. En segundo lugar, a excepción de los países de África, para los cuales no se estimaron períodos significativos de aumento, no encontramos un patrón geográfico consistente en los datos, tanto en general como en el período más reciente. Finalmente, no encontramos una asociación simple entre las tendencias epidemiológicas y las diferencias específicas de cada país en la vacunación (es decir, el tipo de vacuna, la composición de la vacuna o el calendario de vacunación), aunque pueden existir interacciones más complejas.
(b) Las vacunas contra la tos ferina de células enteras no bloquean la transmisión
Comprender la naturaleza de la protección inducida por la vacuna es fundamental para predecir los beneficios de una vacuna. Además de la protección directa conferida a los vacunados, las vacunas que previenen las infecciones transmisibles también protegen a los no vacunados, que se benefician de un menor riesgo de infección. Tales efectos indirectos, llamados inmunidad de rebaño, son cruciales para el éxito de los programas de vacunación [ 25 ]. Aunque estos efectos rara vez se miden en ensayos de vacunas, pueden inferirse indirectamente a partir de datos epidemiológicos, como los patrones de persistencia, cambios en la periodicidad o variaciones de la incidencia en poblaciones no vacunadas [ 26 – 28 ].
Un estudio muy influyente realizado por Fine & Clarkson [ 13 ] llegó a la conclusión de que las vacunas contra WP protegen contra las enfermedades, pero no contra la transmisión. Al analizar los datos de incidencia agregada de Inglaterra y Gales, estos autores notaron un aumento en el período interepidémico después del inicio de la inmunización infantil de rutina, pero interpretaron su magnitud como insuficientemente grande para soportar una disminución sustancial en la transmisión [ 13 ]. Esta vista se mantiene comúnmente, se establece con frecuencia y ahora está incorporada en los libros de texto estándar [ 1 , 9 ].
Sin embargo, hay evidencia que contradice este punto de vista. En un análisis de seguimiento de un conjunto de datos extendido de Inglaterra y Gales, se encontró que, a diferencia del estudio de Fine y Clarkson, la vacunación masiva había dado lugar a un aumento sistemático en el período interepidémico, como predice la teoría [ 29 ] . Los análisis subsiguientes también identificaron fuertes firmas de inmunidad de rebaño después del lanzamiento de las vacunas wP [ 26 , 30 ], en particular un estudio comparativo que incluyó a muchos países que demostraron un aumento promedio de 1.3 años en el período interepidémico [ 21 ]. Estos hallazgos fueron respaldados por evidencia directa de un estudio longitudinal que estimó la alta efectividad de las vacunas de células completas en la reducción de la transmisión en casos de avance de vacunación [31 ]. Por lo tanto, a pesar de la variabilidad conocida en la eficacia [ 23 ], las buenas vacunas de células completas pueden proporcionar una excelente protección contra la enfermedad y la transmisión.
(c) Las vacunas contra la tos ferina acelular no bloquean la transmisión.
Las inquietudes ampliamente difundidas sobre la seguridad y la inmunogenicidad de las vacunas de células enteras impulsaron el desarrollo de vacunas aP, que han reemplazado progresivamente a las vacunas wP en la mayoría de los países desarrollados [ 1 ]. Aunque los ensayos de vacunas demostraron una alta eficacia contra la enfermedad [ 23 ], se ha cuestionado la capacidad de las vacunas aP para prevenir la transmisión y, por lo tanto, para inducir la inmunidad de grupo. Específicamente, los estudios de niños vacunados indican que las vacunas aP estimulan distintos perfiles de respuesta inmune de aquellos inducidos por infección natural o vacunación wP [ 32 ]. Además, estudios experimentales en ratones [ 22 ] y babuinos [ 14].] sugieren una efectividad limitada de las vacunas aP en la prevención de infecciones transmisibles. Althouse y Scarpino revisan la evidencia empírica de transmisión asintomática en individuos vacunados con aP [ 33 ].
Aunque son intrigantes, estas conclusiones son inconsistentes con las tendencias epidemiológicas en varios países que usan vacunas aP ( figura 2 ). En Suecia, la reanudación de la vacunación con aP, después de una pausa de 17 años en la inmunización contra la tos ferina, resultó claramente en la protección indirecta de la población no vacunada [ 37 ]. De hecho, el despliegue de la inmunización infantil fue seguido por reducciones sustanciales de casos en todos los grupos de edad, incluidos adultos y bebés demasiado pequeños para ser vacunados ( figura 2 ) [ 34 , 38 ]. Este hallazgo confirmó una evidencia directa anterior de la protección indirecta de los miembros de la familia no vacunados en un ensayo controlado con placebo de una vacuna contra el toxoide pertussis [ 39]]. Se hicieron observaciones similares en Italia y Japón [ 35 ], donde se desarrolló la primera vacuna aP ( figura 2 ). Sin duda, las vacunas aP, como las vacunas wP, varían en eficacia, con una mayor protección conferida por las vacunas con tres o más componentes [ 23 ]. La evidencia de Suecia indica que incluso las vacunas de toxoides de tos ferina monocomponentes pueden prevenir eficazmente la transmisión además de la enfermedad [ 39 ]. Por lo tanto, la extrapolación simple de hallazgos experimentales recientes de modelos animales [ 14 , 22 ] a poblaciones humanas es imprudente [ 27 ].
Figura 2.Evidencia epidemiológica de inmunidad de rebaño inducida por vacunas aP: disminución de casos en lactantes. ( a ) Incidencia anual (por 100 000) en lactantes menores de 1 año después de la introducción de aP en 1996 en Suecia (datos rediseñados del cuadro 3 en [ 34 ]). ( b ) Número promedio anual de casos antes (año 1992–1994) y después (período total 1996–2011 o año del brote) introducción de aP en Suecia, estratificado por mes de edad en el primer año de vida. ( c ) Casos anuales por médico en bebés menores de 1 año después de la introducción de aP en 1981 en Japón (adaptado de la figura 3 en [ 35 ]). ( d ) Incidencia anual (por 100 000) en lactantes menores de 1 año en Italia (adaptado de la figura 5 en [ 36]).
(d) Los cambios en el diagnóstico y la mayor conciencia explican el resurgimiento de la tos ferina
Debido a que históricamente la tos ferina se consideraba una enfermedad infantil, el diagnóstico clínico basado en la presentación típica en niños pequeños se consideró confiable. Por el mismo motivo, la enfermedad leve típica de la infección en niños mayores y adultos rara vez se informó [ 16 , 40 ]. Por ejemplo, en la era previa a la vacuna, de 15 094 casos reportados en Aberdeen, Escocia, solo el 0.59% correspondió a personas mayores de 15 años, y el 0.26% se identificó como ataques repetidos [ 41 ]. Aunque la inmunidad derivada de la infección de larga duración explica esta observación, se ha propuesto que la tos ferina en adultos y las infecciones repetidas eran, de hecho, prevalentes, pero no se informaron debido a la falta de conocimiento y la dependencia en el diagnóstico clínico [ 42]. Recientemente, los métodos de detección más sensibles, que incluyen PCR o ensayos serológicos de títulos de anticuerpos contra antígenos de la tos ferina, han permitido una medida más sensible (aunque no necesariamente más específica [ 43 ]) de la tos ferina en adultos. Usando estos métodos, varios estudios identificaron la tos ferina como una causa frecuente de tos prolongada en adultos [ 17 ], lo que sugiere una carga de enfermedad poco apreciada en este grupo de edad.
Estas observaciones han llevado a algunos a afirmar que los aumentos recientes en los informes de tos ferina simplemente reflejaban cambios en la observación en lugar de tendencias en la epidemiología [ 44 ]. Por ejemplo, se ha propuesto que el resurgimiento de la tos ferina en los EE. UU., Donde se observó un cambio en la incidencia a los grupos de mayor edad, fue principalmente el resultado de una mejor notificación de la enfermedad en adultos [ 44 ]. Aunque la correlación positiva entre el esfuerzo de vigilancia y la tos ferina en adultos en los estados de EE. UU. Respalda superficialmente esta afirmación [ 45 ], las observaciones detalladas sugieren lo contrario. Los análisis de los datos históricos de EE. UU. Mostraron que el momento del cambio de una tendencia descendente en la incidencia a una tendencia ascendente varió entre los estados y, en su mayoría, precede al uso de métodos de detección modernos [ 3].]. Además, se descubrió que los informes de tos ferina habían disminuido durante 2004-2007 en 24 de los 48 estados [ 3 ]. Estos hallazgos son inconsistentes con una explicación del resurgimiento de la tos ferina basada solo en la mejora de la vigilancia y apuntan a cambios en la epidemiología.
(e) La infección natural y la vacunación confieren inmunidad a corto plazo.
Otra opinión común es que tanto la infección natural como la vacunación confieren únicamente protección transitoria [ 17 , 46 ]. Este punto de vista se deriva de una revisión altamente citada por Wendelboe et al. [ 15] que informaron estimaciones de inmunidad protectora de 4 a 20 años después de la infección natural y de 4 a 12 años después de la vacunación. Sin embargo, como reconocieron Wendelboe y sus colaboradores, la mayoría de los estudios que revisaron no fueron diseñados para evaluar la duración de la inmunidad. En consecuencia, pueden medir una muestra pequeña y sesgada de la población, que no es representativa de aquellos cuya inmunidad no falló. Un examen más detenido de los estudios revisados para obtener el rango informado para la duración de la inmunidad derivada de la infección hace que estas limitaciones sean evidentes. Se revisaron tres estudios empíricos [ 15 ]. El estudio de Aberdeen [ 41] indicó una inmunidad de casi toda la vida en una muestra de 15 000 individuos, pero los autores la excluyeron de sus estimaciones de la duración de la protección. El segundo estudio documentó la reinfección confirmada por laboratorio en solo cuatro individuos, 3.5 a 12 años después de la primera infección [ 40 ]. El tercero, un estudio de contacto domiciliario de 84 adultos infectados, encontró que 28 podían recordar haber tenido tos ferina al menos 20 años antes, aunque no fue posible la confirmación de laboratorio de la primera infección [ 47]. Afirmamos que esta evidencia limitada no es una base sólida para las afirmaciones de la brevedad de la protección derivada de la infección. En contraste, la evidencia de la dinámica poblacional de los informes de tos ferina favorece duraciones de protección mucho más prolongadas, consistentes con la periodicidad epidémica y la fuerte inmunidad al rebaño natural observada en muchos países [ 28 , 30 , 48 , 49 ]. Además, se ha demostrado que los patrones de incidencia específica por edad durante la pausa de la vacunación de 17 años en Suecia son inconsistentes con contribuciones incluso modestas a la circulación de patógenos de infecciones repetidas [ 37 ].
Con respecto a las vacunas de wP, los estudios de cohorte de pequeño tamaño han estimado una eficacia de la vacuna disminuida 4 [ 50 ] a 12 años [ 51 ] después de completar la vacunación. Sin embargo, para interpretar correctamente estas estimaciones, se debe superar el sesgo debido a una clasificación errónea del caso [ 52] y las incertidumbres que rodean la fuerza de fondo de la infección y la naturaleza del fracaso de la vacuna (es decir, primaria versus permeable) [ 53 ]. La teoría epidemiológica indica que las bajas duraciones de la inmunidad derivada de la vacuna darían lugar a una baja inmunidad del rebaño vacunal [ 54 ]. Esto se ilustra mediante un simple cálculo de la reducción de la fuerza de infección después de la vacunación,
, donde λ p es la fuerza de equilibrio de la infección en la cobertura de la vacuna p , y λ 0 la fuerza de equilibrio de la infección en ausencia de vacunación. Siguiendo a Magpantay et al. [ 55 ], definimos el impacto de la vacuna por
, donde ɛ A es la probabilidad de falla de la vacuna primaria y
es la probabilidad de que la inmunidad derivada de la vacuna disminuya en el transcurso de la vida, siendo L la duración media de la vida y D V la duración media de la inmunidad derivada de la vacuna. Para un modelo vacunado-susceptible-infeccioso-recuperado con una inmunidad perfecta derivada de la infección (un modelo plausible de tos ferina; cf. [ 48 ]),
, donde R 0 es el número básico de reproducción. La aplicación de esta fórmula con parámetros razonables ( R 0 = 15, ɛ A = 0.15, L = 70 y, p = 0.8) y duraciones de inmunidad reportadas en la referencia [ 15 ] ( rango D V : 4–12 años) produce un modesto 4-11% de reducción en la fuerza de infección. En otras palabras, la cobertura de vacunación del 80% debería producir un impacto insignificante en la transmisión y, por lo tanto, no generar una inmunidad apreciable para el rebaño, en contradicción con la experiencia histórica posterior al despliegue de la vacunación con wP en muchos países [ 21 , 29 , 30, 48 ].
Si bien los conjuntos de datos epidemiológicos en la era de la vacuna aP son generalmente cortos, las tendencias de incidencia creciente entre los niños en edad escolar han llevado a muchos a especular que las vacunas aP solo proporcionan inmunidad de corta duración, con una disminución de la eficacia en tan solo 5 años [ 56, 57 ] . Una vez más, la interpretación de tales observaciones requiere una consideración cuidadosa del modo de falla de la vacuna: uno debe distinguir la inmunidad menguante de la falla de la vacuna primaria. En Suecia, fuertes firmas de inmunidad de rebaño [ 34] argumentan en contra de una duración muy corta de la inmunidad derivada de aP. La cuidadosa contabilidad de las tasas de contacto específicas por edad explicó gran parte de los patrones detallados de incidencia específica por edad en los datos de Suecia (incluido el aumento observado en casos de adolescentes), incluso bajo el supuesto de inmunidad inducida por aP de por vida [ 37 ].
La evidencia epidemiológica apunta a la protección prolongada inducida por la vacuna y la infección contra la infección transmisible. Esto está en desacuerdo con la observación clínica de la enfermedad en individuos vacunados y previamente infectados. Sugerimos que es posible conciliar estas observaciones discordantes reconociendo la variabilidad individual en la duración y el modo de protección, que parece ser sustancial en el caso de la tos ferina [ 30 ]. Claramente, si bien la inmunidad a la tos ferina es imperfecta, es importante reconocer la diversidad de características de inmunidad en toda la población y que la experiencia promedio puede diferir significativamente de la de un individuo aleatorio.
(f) Los adultos son un reservorio de infección para los niños pequeños.
Se ha convertido en una creencia convencional que los adultos son importantes en la epidemiología moderna de la tos ferina [ 9 , 16 , 17 , 46 ]. Según este punto de vista, una corta duración de la inmunidad derivada de la infección o de la vacuna da como resultado un grupo endémico de adultos infectados, que actúan como un reservorio oculto de infección para los niños susceptibles [ 16 , 17 ]. Esta opinión se originó a partir de estudios que estimaron una alta incidencia en adultos con base en ensayos serológicos y PCR [ 17].] (material suplementario electrónico, tabla S2), y de estudios de contacto domiciliario, en los que se ha identificado a adultos y adolescentes como la fuente frecuente de infección en los bebés, aunque con frecuencia no se puede identificar el caso de origen [ 58 , 59 ].
Sin embargo, varios investigadores han cuestionado la abrumadora dependencia de la serología para detectar casos en adultos, un método propenso a falsos positivos para el cual la asociación con la transmisión no está clara [ 43 , 60 ]. De hecho, a pesar de la sensibilidad imperfecta [ 61 ], el cultivo a partir de hisopos nasofaríngeos sigue siendo el estándar de oro para el diagnóstico de la tos ferina [ 1 ]. En contraste con la sabiduría convencional, los modelos basados en la población, desafiados a explicar los datos de incidencia tanto en la era previa a la vacuna como en la de la vacuna, han proporcionado evidencia notablemente consistente para un impacto mínimo de infecciones repetidas (material electrónico complementario, tabla S4 [ 21 , 30 , 37 , 48]. Este hallazgo concuerda con la teoría epidemiológica: los ciclos regulares de 2 a 5 años en los informes de tos ferina indican oleadas periódicas de infección intercaladas por períodos de acumulación lenta, a través del nacimiento, de susceptibles ingenuos; los análisis de modelos simples muestran que la entrada constante de infectivos, por ejemplo, los casos endémicos en adultos, impiden las oscilaciones en tales sistemas [ 62 ].
No es sorprendente que la observación directa de la infección en adultos sea rara, pero no desconocida. Von König et al. [ 17] revisaron varios estudios que estimaban la prevalencia de infección sintomática en adultos. Mediante el uso de la cultura, la serología y la PCR, los estudios revisados obtuvieron estimaciones que oscilan entre el 0,05% y el 0,5% de incidencia de casos sintomáticos en adultos por año en poblaciones altamente vacunadas (material electrónico complementario, tabla S2). Estos pueden compararse con lo que se esperaría si la inmunidad fuera permanente. Formulamos un modelo básico de SIR estructurado por edad, asumiendo diferentes duraciones de inmunidad derivada de la infección y la vacuna (material electrónico complementario, texto S2). Bajo los supuestos conservadores de 90% de cobertura de vacuna, 15% de fracaso de la vacuna primaria y una duración promedio de la inmunidad derivada de la infección superior a 30 años [ 30], encontramos que las estimaciones citadas anteriormente son inconsistentes con las duraciones de la protección inducida por la vacuna por menos de 50 años (material electrónico suplementario, figura S5). Por el contrario, las duraciones de la inmunidad derivada de la vacuna de menos de 20 años conducen a una incidencia superior al 1,5% por año en adultos. Si bien este modelo intencionalmente simple no constituye evidencia empírica, sin embargo, demuestra que los números reportados en la literatura no son inconsistentes con las duraciones medias largas de la inmunidad, un hallazgo confirmado utilizando modelos más elaborados [ 21 , 30 , 37]]. Finalmente, observamos la posibilidad, rara vez considerada pero consistente con los datos epidemiológicos de Inglaterra y Gales, de que las infecciones sintomáticas en adultos representan infecciones primarias en individuos que han escapado tanto de la vacunación anterior como de la infección natural debido a una cobertura incompleta con vacunas imperfectas [ 7 ].
Aunque ciertamente pueden ocurrir infecciones transmisibles en adultos, las líneas de la evidencia descrita anteriormente nos inclinan a coincidir con la conclusión de Preston [ 63 ] de que existe una «evidencia abundante del papel muy limitado de los adultos» en la epidemiología de la tos ferina. Esto puede deberse a que la inmunidad disminuye lentamente (y, por lo tanto, las infecciones en adultos son poco frecuentes) o porque las infecciones en adultos se transmiten a tasas más bajas, como sugieren algunas pruebas clínicas [ 64 ]. Por lo tanto, las observaciones, en adultos, de aumentos frecuentes en los títulos séricos de anticuerpos asociados a la tos ferina (que superan el 5% por año en algunas encuestas serológicas amplias [ 65 ]) pueden representar respuestas anamnésicas en ausencia de infección transmisible [ 43 , 66]. De acuerdo con esta hipótesis, los estudios serológicos en familias han observado aumentos en el título de anticuerpos, sin inicio concomitante de enfermedad clínica y probablemente sin establecimiento de infección transmisible [ 67 ]. Curiosamente, la capacidad de B. pertussis para formar biopelículas en el tracto respiratorio [ 68 ] podría ayudar a explicar tales respuestas, así como la reactividad cruzada inmunológica con otros patógenos.
3. Ideas prometedoras
En el § 2, hemos demostrado que ninguno de los mecanismos citados con frecuencia propuestos para explicar la epidemiología de la tos ferina es compatible con todos los disponibles. Aquí, discutimos explicaciones adicionales de los candidatos.
(a) Las poblaciones de Bordetella pertussis evolucionan.
La adaptación de B. pertussis a la vacunación se ha propuesto como una explicación de las tendencias epidemiológicas recientes [ 69 ]. De hecho, muchos estudios identificaron variaciones temporales en las poblaciones de B. pertussis como una posible consecuencia del escape inmune de la vacuna [ 70 ]. La primera prueba de este tipo fue la determinación de serotipos, basada en ensayos de aglutinación que utilizan antisueros contra los antígenos 1, 2 y 3. En el Reino Unido, varios estudios documentaron un cambio en la abundancia relativa de los serotipos después del inicio de la vacunación rutinaria con wP, desde un predominio de serotipos que contenían el antígeno 2 (serotipos Fim2 y Fim2,3) en la década de 1940 a Fim3 en la década de 1960 [ 71 ] . Observaciones similares en otros países [ 72], particularmente en Suecia durante tres periodos consecutivos con vacunación con wP, sin vacunación y con aP [ 73 ], proporcionaron evidencia de la evolución dirigida por la vacuna al serotipo Fim3, con la hipótesis de ser menos antigénica y, por lo tanto, con una ventaja selectiva en niños vacunados [ 74 ] .
Usando métodos de tipificación molecular más nuevos, muchos estudios también han documentado cambios en las frecuencias alélicas de los principales antígenos de B. pertussis después del inicio de la vacunación [ 69 ]. Un ejemplo destacado es el resurgimiento de la tos ferina en los Países Bajos, que coincidió con la aparición y posterior propagación de un alelo novedoso del promotor de la toxina de la tos ferina, que sugiere mejorar el estado físico al aumentar la producción de toxina pertussis y la gravedad de las infecciones [ 75 ]. En los Estados Unidos, donde se han observado tendencias epidemiológicas similares desde la década de 1980, el resurgimiento de la tos ferina se asoció con una mutación en el gen que codifica para las proteínas fimbriales, aunque el papel funcional de esa mutación sigue sin estar claro [ 76 ].
Sobre la base de las observaciones anteriores, se ha propuesto que la vacunación ha dado como resultado la selección de cepas más virulentas que se transmiten de manera más eficiente por los hospedadores previamente preparados [ 69 ]. Para evaluar el peso de la evidencia en apoyo de esta hipótesis, será necesario responder varias preguntas clave, con importantes implicaciones para el diseño y el uso de vacunas actuales y futuras [ 77 ]. Por ejemplo, ¿por qué las variantes novedosas y beneficiosas no se extienden más ampliamente en todo el mundo? ¿Cuál es el impacto, si lo hay, de estas nuevas variantes en la efectividad de la vacuna [ 73 ]? Más importante aún, una prueba tentativa de esta hipótesis requerirá una descripción completa de las variaciones en B. pertussispoblaciones, especialmente en países, como Australia [ 78 ], donde el resurgimiento no ha coincidido con el momento de los cambios de tensión.
Para responder a las preguntas mencionadas arriba se requerirán secuencias genéticas distribuidas geográficamente y altamente resueltas a partir de aislados bacterianos. El análisis filodinámico de tales secuencias permitiría la identificación de asociaciones entre la transmisión y los marcadores genéticos para la virulencia y la antigenicidad. Además, tal análisis permitiría la cuantificación del flujo de genes entre regiones geográficas. Además, los experimentos con animales pueden ser invaluables para cuantificar la transmisibilidad relativa de las variantes de B. pertussis .
(b) Aumenta la circulación de congéneres.
Además de B. pertussis , el principal agente etiológico de la tos ferina, otras especies bacterianas del género Bordetella, puede infectar a los humanos y puede desempeñar un papel en la epidemiología de la enfermedad similar a la tos ferina [ 9 ]. Entre estos, se ha demostrado que B. parapertussis causa síntomas muy similares a los causados por B. pertussis , aunque de vida más corta [ 79 , 80 ]. Además, debido a que expresan dos proteínas de superficie estrechamente relacionadas, la hemaglutinina filamentosa y la pertactina, las dos especies inducen una respuesta de anticuerpos cuantitativamente similar contra estos dos antígenos [ 79 ]. Aunque las estimaciones de B. parapertussislas tasas de incidencia son bajas [ 80 ], la evidencia experimental sugiere que aP no confiere protección cruzada e incluso puede facilitar la infección por esta especie [ 81 ]. Esto sugiere, por lo tanto, que no se debe ignorar el papel de B. parapertussis en poblaciones altamente vacunadas.
Otra especie de Bordetella , B. holmesii , ha llamado la atención recientemente [ 82 ]. Aunque su epidemiología permanece en gran parte sin estudiar, se sabe que la bacteria causa enfermedad invasiva y infecciones respiratorias similares a la tos ferina, principalmente en adolescentes y adultos [ 82 ]. Sorprendentemente, los métodos actuales basados en PCR no discriminan entre B. holmesii y B. pertussis , y varios estudios han identificado a B. holmesii en una proporción sustancial de individuos con diagnóstico clínico de tos ferina. Por ejemplo, en un brote de tos ferina de 2010 en Ohio, B. holmesii representó el 43% de los casos en el grupo de edad de 11 a 18 años y el 30% de los casos en general [83 ]. Además, B. holmesii se identificó de forma retrospectiva en el 20% de las muestras de pacientes con sospecha de tos ferina en un estudio en Francia [ 84 ]. Estos hallazgos plantean la posibilidad de diagnósticos erróneos frecuentes de tos ferina, con implicaciones considerables para la estimación de la eficacia de la vacuna [ 85 ]. Si bien es necesario establecer la patogenicidad y la prevalencia de los congéneres de B. pertussis , su papel será importante a considerar en futuros estudios. Para cuantificar correctamente la contribución de los congéneres de B. pertussis a la incidencia informada, existe la necesidad de herramientas de diagnóstico más sensibles que puedan distinguir entre diferentes BordetellaEspecies, además del aislamiento bacteriano más frecuente de los casos sospechosos. Finalmente, los experimentos con animales para determinar la inmunidad cruzada heterospecífica serán invaluables.
(c) La naturaleza del fracaso de la vacuna es importante.
La cuantificación no solo de la probabilidad de falla de la vacuna, sino también de la manera en que falla la vacuna, puede ser fundamental para comprender la epidemiología de la tos ferina. Aunque la inmunidad a la tos ferina es compleja [ 10 ], dos modelos simplificados de falla de la vacuna ayudan a aclarar los problemas al capturar extremos opuestos [ 86 ]. Una vacuna con fugas confiere una protección igual, aunque incompleta, a todos los individuos vacunados, al reducir la probabilidad de infección en cada exposición. Por el contrario, una vacuna de todo o nada confiere una protección completa a una fracción de los individuos vacunados, pero ninguna protección a los demás [ 86 ]. Además, bajo ambos modelos, la inmunidad a la vacuna puede disminuir [ 53 , 87 , 88]. Estos modelos alternativos conducen a diferentes interpretaciones de las estimaciones de la eficacia de la vacuna específica de la edad de los estudios longitudinales [ 50 , 53 , 86 ], y a la diferente eficacia predicha de las estrategias de vacunación de refuerzo [ 89 ].
Curiosamente, estos diferentes modelos de fracaso de la vacuna dejan distintas firmas en la dinámica epidemiológica. En particular, la teoría indica que la filtración puede dar lugar a un «umbral de reinfección» [ 90 ] que separa un régimen de alta transmisión, caracterizado por reinfecciones frecuentes que aumentan la inmunidad, menguantes poco frecuentes e infecciones graves concentradas en niños, de un régimen de baja transmisión marcado por reinfecciones infrecuentes, inmunidad menguante y alta prevalencia de infecciones graves en grupos de mayor edad. Curiosamente, este patrón da como resultado un aumento general de las infecciones graves como resultado de la reducción de la transmisión y se propuso como una explicación de los recientes cambios epidemiológicos en la tos ferina [ 90].]. Sin embargo, debido a que estudios anteriores no pudieron discriminar entre los diferentes modos de falla de la vacuna [ 53 , 88 ], los supuestos clave que subyacen a esta hipótesis siguen sin ser apoyados por los datos. El análisis reciente de los modelos ha revelado distintas firmas epidemiológicas para estos diferentes modos [ 55 ], lo que sugiere que la inferencia estadística sobre los datos de incidencia longitudinal puede identificar el modo de falla de la vacuna. Idealmente, esta pregunta puede responderse con diseños de ensayos de vacunas a largo plazo [ 87 ]. La dinámica epidemiológica comparativa en las décadas posteriores a los cambios en el régimen de vacunas tiene el potencial de resolver este problema.
(d) La luna de miel ha terminado.
Para cualquier enfermedad infecciosa, la transmisión resulta de las interacciones entre individuos susceptibles e infectados de una población. Debido a que tales interacciones son inherentemente no lineales, las intervenciones aparentemente sencillas pueden tener consecuencias imprevistas. En particular, inmediatamente después del lanzamiento de un programa de vacunación, es posible observar un período de «luna de miel», durante el cual la incidencia es muy baja. Este fenómeno surge a través de los efectos combinados de la vacunación en recién nacidos e inicialmente una alta inmunidad de rebaño de personas mayores previamente infectadas. A medida que los susceptibles se acumulan lentamente debido a la inmunización incompleta y la inmunidad de la manada se disipa gradualmente a través de las muertes naturales de individuos inmunes, el período de luna de miel finalmente termina. lo que lleva a un aumento en la prevalencia, especialmente entre las personas mayores que escaparon tanto de la infección como de la vacunación. Este efecto, predicho por los modelos [91 ] y documentado para el sarampión [ 92 ], recientemente se ha demostrado que es compatible con el resurgimiento de la tos ferina en Inglaterra y Gales [ 7 ]. Específicamente, utilizando un modelo de transmisión estructurado por edad y asumiendo que la inmunidad a la vacuna disminuye lentamente, Riolo et al. interpretó el reciente resurgimiento de la tos ferina en Inglaterra y Gales como la consecuencia inevitable de una propagación de individuos susceptibles a grupos de mayor edad durante décadas de cobertura incompleta con una vacuna imperfecta [ 7 ]. Aunque la generalidad de este fenómeno es desconocida, demuestra que las tendencias epidemiológicas recientes no necesariamente deben reflejar los cambios recientes en la epidemiología o la biología, sino más bien los efectos lentos para manifestarse de la práctica de larga data.
4. Conclusión
Hemos resumido la evidencia empírica que muestra que, contrariamente a lo que prevalece, las vacunas contra la tos ferina confieren una protección a largo plazo contra la transmisión y la enfermedad, de modo que los adultos previamente infectados o vacunados desempeñan un papel mínimo en la transmisión. Si bien esto puede parecer en desacuerdo con los resultados de estudios particulares, sostenemos que la totalidad de la evidencia es totalmente consistente con esta conclusión. En general, debido a la heterogeneidad sustancial entre los individuos, se necesita un gran cuidado en la extrapolación de la evidencia clínica al nivel de la población, y viceversa.
Hemos resaltado varias ideas prometedoras que pueden explicar las características desconcertantes de la tos ferina. La mayoría de estas ideas tienen implicaciones que se pueden probar integrando modelos con datos relevantes. Si bien en la actualidad no se dispone de suficiente información sobre los congéneres de B. pertussis , el creciente interés en B. holmesii pronto puede proporcionar datos suficientes para informar un modelo detallado de transmisión, que tendría en cuenta la ventaja selectiva impuesta por la vacunación generalizada contra B. pertussis . Del mismo modo, la estimación de parámetros clave a partir de datos de incidencia longitudinal, utilizando técnicas modernas de inferencia [ 93].], ayudará a dilucidar los mecanismos de inmunidad de vacunas conferidos por las vacunas de wP y aP. La identificación del impacto de la vacuna también será fundamental para el diseño de estrategias de inmunización para proteger a los recién nacidos, como el cocooning o la inmunización materna [ 94 ]. Finalmente, aplicar el concepto de un período de luna de miel a los países con resurgimiento de la tos ferina podría ayudar a centrar los esfuerzos en aquellas características de la epidemiología de la tos ferina que más necesitan una explicación más detallada.
En su revisión de 1951, Gordon & Hood [ 2, pag. 334] señaló que ‘el comportamiento epidemiológico de la tos ferina debería ser fácil de predecir; pero la tos ferina no siempre se comporta de acuerdo con las expectativas ‘. Más de 60 años después de esta declaración, nuestra comprensión de la epidemiología de la tos ferina está lejos de ser perfecta. De hecho, nuestro análisis indica una variabilidad considerable en las tendencias entre los países. Estos hallazgos enfatizan la complejidad de la biología poblacional de la tos ferina, que surge de la interacción dinámica entre las prácticas de vacunación específicas de cada país, las variaciones regionales en los factores sociodemográficos y la composición genética de los agentes etiológicos, y las heterogeneidades entre individuos en transmisión y enfermedad. No obstante, la considerable carga que se debe a la tos ferina hace que valga la pena reconsiderar las creencias de larga data a la luz de toda la evidencia disponible.
Accesibilidad de datos
Todos los datos utilizados para el análisis de series de tiempo están disponibles gratuitamente en la base de datos de la OMS ( http://www.who.int/immunization/monitoring_surveillance/data/en ; consultada el 23 de junio de 2014) y en la base de datos del Banco Mundial ( http: / /data.worldbank.org/data-catalog/world-development-indicators ; consultado el 23 de junio de 2014).
Contribuciones de los autores
MDdC realizó los análisis y escribió un primer borrador del manuscrito. Todos los autores contribuyeron a la revisión / borrador final del manuscrito y aprobaron la versión final.
Conflicto de intereses
No tenemos intereses en competencia.
Fondos
PR y AAK están respaldados por el programa de Investigación y Política en Dinámicas de Enfermedades Infecciosas de la Dirección de Ciencia y Tecnología, Departamento de Seguridad Nacional, el Centro Internacional Fogarty, Institutos Nacionales de Salud, por una beca de investigación de los Institutos Nacionales de Salud (1R01AI101155) y por MIDAS, Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales U54-GM111274. Las fuentes de financiamiento no tuvieron ningún rol en el diseño del estudio, en la recopilación, análisis e interpretación de los datos, en la redacción del informe y en la decisión de presentar el documento para su publicación.
Expresiones de gratitud
Agradecemos a Maria Riolo por los útiles comentarios sobre el manuscrito.
Notas al pie
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Abstract
Pertussis, a highly contagious respiratory infection, remains a public health priority despite the availability of vaccines for 70 years. Still a leading cause of mortality in developing countries, pertussis has re-emerged in several developed countries with high vaccination coverage. Resurgence of pertussis in these countries has routinely been attributed to increased awareness of the disease, imperfect vaccinal protection or high infection rates in adults. In this review, we first present 1980–2012 incidence data from 63 countries and show that pertussis resurgence is not universal. We further argue that the large geographical variation in trends probably precludes a simple explanation, such as the transition from whole-cell to acellular pertussis vaccines. Reviewing available evidence, we then propose that prevailing views on pertussis epidemiology are inconsistent with both historical and contemporary data. Indeed, we summarize epidemiological evidence showing that natural infection and vaccination both appear to provide long-term protection against transmission and disease, so that previously infected or vaccinated adults contribute little to overall transmission at a population level. Finally, we identify several promising avenues that may lead to a consistent explanation of global pertussis epidemiology and to more effective control strategies.
1. Introduction
Pertussis, or whooping cough, is a highly contagious respiratory disease, primarily caused by the bacterium Bordetella pertussis [1]. Historically, a prominent cause of mortality in young children [2], routine paediatric immunization with whole-cell pertussis (wP) vaccines brought about large (typically exceeding 90%) reductions in reported cases in most developed countries, such as the USA [3] and Canada [4]. Despite these indisputable successes, alarming statistics indicate that pertussis remains a public health challenge. According to 2008 estimates, pertussis caused 16 million cases and 195 000 deaths in children younger than 5 years old worldwide, despite a global 82% vaccine coverage [5,6]. While this burden remains overwhelmingly concentrated in developing countries, pertussis has also re-emerged in some developed countries that maintain high vaccine coverage, including the USA [3], the UK [7] and Australia [8]. Many candidate explanations have been advanced, but the causes of these resurgences remain enigmatic and contentious.
Clinically, pertussis first manifests in mild, non-specific symptoms (catarrhal phase), which progress to a cough of remarkably long duration, marked by paroxysms, inspiratory whoop and post-tussive vomiting [1,9]. Critically, the infection is most transmissible during the catarrhal phase, when it is least apparent, hampering early diagnosis, treatment and isolation of the bacterium [1]. Unlike other childhood diseases, pertussis exhibits no consistent pattern of seasonality [1,9]. The immunology of pertussis, however, remains its most obscure aspect. Despite considerable effort, no reliable serological correlates of protection have been identified, reflecting what is probably a complex immune response to the many virulence factors expressed by B. pertussis [10].
Surprisingly, while these complexities leave key questions in pertussis unanswered, a number of robust opinions are frequently expressed (illustrated in electronic supplementary material, figure S6). In particular, pertussis is resurgent universally [11,12]; whole-cell and acellular pertussis (aP) vaccines do not protect against transmission [13–15] and that waning of infection- or vaccine-derived immunity generates an endemic pool of adults, who act as a reservoir of transmission to young children [15–17]. In this review, we re-examine the evidence supporting these widespread opinions and propose that they are inconsistent with the body of evidence taken as a whole. Finally, we highlight promising ideas that may lead to a coherent picture of pertussis epidemiology.
2. Contentious topics in pertussis epidemiology
(a) Pertussis is re-emerging everywhere
Despite highly publicized instances of resurgence in well-vaccinated countries [3,8,18], the ubiquity of this phenomenon remains unclear. To assess this, we extended a previous analysis [19] and extracted from the WHO database yearly case counts (1980–2012) and pertussis vaccine coverage estimates for 63 countries that met our inclusion criteria (more than 80% complete case count and more than five million inhabitants; electronic supplementary material, text S1). For each country, we applied a series of segmented regressions to detect significant changes in trend [3,20].
The results reveal substantial temporal and spatial variability in pertussis incidence worldwide (figure 1; electronic supplementary material, figure S3). Of the 63 countries examined, 32 had at least one period of increase during 1980–2012, comprising zero in Africa, eight in the Americas, four in Eastern Mediterranean, 11 in Europe, five in southeast Asia and four in Western Pacific. Despite an uneven distribution between regions for these 32 countries (exact multinomial test, p < 0.01), no such evidence was found when considering countries outside Africa (exact multinomial test, p = 0.25). By contrast, 31 countries did not have any significant period of increase (Africa: eight; Americas: eight; Eastern Mediterranean: five; Europe: four; Southeast Asia: three; Western Pacific: three), with an even distribution across regions (exact multinomial test, p= 0.44). Even in the 32 countries with at least one period of increase, 28 also had at least one period marked by a decrease, whereas only four—Australia, Israel, the Netherlands and the USA—experienced no decrease in pertussis incidence over 1980–2012. Considering only contemporary epidemiological trends (i.e. the last time segment for each country), pertussis incidence had increased in 16 countries but decreased in 32 countries, with no significant trend in 15 countries; again, this pattern did not differ between regions (Fisher’s exact test, p = 0.39).
The switch to aP vaccine for primary immunization has been proposed to be associated with resurgence [14,22]. To assess this, we reviewed the literature to identify the date of the switch to aP vaccines in the countries that met our inclusion criteria. For those 20 countries, we examined their primary immunization schedule and the timing of any paediatric and/or adolescent booster dose (electronic supplementary material, table S1). Although the switch to aP coincided with resurgence in some countries (e.g. Spain and the UK), in others the resurgence occurred much earlier, notably in Australia, the USA, Israel, the Netherlands, Finland and Bulgaria. In addition, the switch to aP, after a period of high, low or no vaccination, led to significant decreases in incidence in Finland, Italy and Sweden, respectively. Trends were similarly variable for the 43 countries that used whole-cell pertussis (wP) vaccines for primary immunization; for example, pertussis incidence increased with increasing vaccine coverage in Brazil and Columbia, but decreased with increasing coverage in Bolivia, Thailand and Vietnam (electronic supplementary material, figure S3). Considering only contemporary data, these trends did not differ between countries that used wP or aP for primary immunization (Fisher’s exact test, p = 0.22). Because the number of aP components [23] and timing of primary immunization [24] may affect pertussis epidemiology, we also considered this possibility, but found no consistent association across countries (electronic supplementary material, table S1).
Despite ever-present incompleteness in notifications, several robust findings emerge from this analysis. First, contrary to previous claims [11,12], pertussis resurgence is not global, and a majority of countries experienced sustained decreases in incidence over the last 30 years. Second, except for countries in Africa, for which no significant periods of increase were estimated, we found no consistent geographical pattern in the data, both overall and in the most recent period. Finally, we found no simple association between epidemiological trends and country-specific differences in vaccination (i.e. type of vaccine, vaccine composition or vaccination schedule), although more complex interactions may be at work.
(b) Whole-cell pertussis vaccines do not block transmission
Understanding the nature of vaccine-induced protection is critical for predicting the benefits of a vaccine. In addition to the direct protection conferred to those vaccinated, vaccines that prevent transmissible infection also protect the unvaccinated, who benefit from a decreased risk of infection. Such indirect effects, called herd immunity, are crucial for the success of vaccination programmes [25]. Although these effects are rarely measured in vaccine trials, they may be inferred indirectly from epidemiological data, such as patterns of persistence, changes in periodicity or variations of incidence in unvaccinated populations [26–28].
A highly influential study by Fine & Clarkson [13] concluded that wP vaccines protect against disease, but not transmission. Analysing aggregate incidence data from England and Wales, these authors noted an increase in the interepidemic period following the inception of routine infant immunization, but interpreted its magnitude as insufficiently large to support a substantial decrease in transmission [13]. This view remains commonly held, is frequently stated and is now embedded in standard textbooks [1,9].
There is evidence contradicting this view, however. In a follow-up analysis of an extended dataset from England and Wales, it was found that, in contrast to Fine & Clarkson’s study, mass vaccination had in fact resulted in a systematic increase in the interepidemic period, as predicted by theory [29]. Subsequent analyses also identified strong signatures of herd immunity after the rollout of wP vaccines [26,30], notably a comparative study comprising many countries that demonstrated an average 1.3-year increase in the interepidemic period [21]. These findings were supported by direct evidence from a longitudinal study that estimated high effectiveness of whole-cell vaccines in reducing transmission in vaccinated breakthrough cases [31]. Therefore, despite known variability in efficacy [23], good whole-cell vaccines can unquestionably provide excellent protection against both disease and transmission.
(c) Acellular pertussis vaccines do not block transmission
Widely publicized concerns over the safety and immunogenicity of whole-cell vaccines prompted the development of aP vaccines, which have progressively replaced wP vaccines in most developed countries [1]. Although vaccine trials demonstrated high efficacy against disease [23], the ability of aP vaccines to prevent transmission, and therefore to induce herd immunity, has been questioned. Specifically, studies of vaccinated children indicate that aP vaccines stimulate distinct immune response profiles from those induced by natural infection or wP vaccination [32]. Further, experimental studies in mice [22] and baboons [14] suggest limited effectiveness of aP vaccines in preventing transmissible infection. Empirical evidence for asymptomatic transmission in aP-vaccinated individuals is reviewed by Althouse & Scarpino [33].
While intriguing, these conclusions are inconsistent with epidemiological trends in several countries that use aP vaccines (figure 2). In Sweden, resumption of aP vaccination, after a 17-year hiatus in pertussis immunization, clearly resulted in indirect protection of the unvaccinated population [37]. Indeed, the rollout of infant immunization was followed by substantial reductions of cases in all age groups, including both adults and infants too young to be vaccinated (figure 2) [34,38]. This finding confirmed earlier direct evidence of indirect protection of unvaccinated family members in a placebo-controlled trial of a pertussis toxoid vaccine [39]. Similar observations were made in Italy and Japan [35], where the first aP vaccine was developed (figure 2). To be sure, aP vaccines, like wP vaccines, vary in efficacy, with higher protection conferred by vaccines with three or more components [23]. The evidence from Sweden indicates that even monocomponent pertussis toxoid vaccines can effectively prevent transmission in addition to disease [39]. Therefore, simple extrapolation of recent experimental findings from animal models [14,22] to human populations is unwise [27].
(d) Changes in diagnostics and increased awareness explain pertussis resurgence
Because historically pertussis was regarded as a childhood disease, clinical diagnosis based on typical presentation in young children was considered reliable. For the same reason, the mild disease typical of infection in older children and adults was rarely reported [16,40]. For example, in the pre-vaccine era, out of 15 094 reported cases in Aberdeen, Scotland, only 0.59% were in individuals older than 15 years, with 0.26% identified as repeat attacks [41]. Although long-lasting infection-derived immunity explains this observation, it has been proposed that adult pertussis and repeat infections were, in fact, prevalent, but not reported because of lack of awareness and the reliance on clinical diagnosis [42]. Recently, more sensitive detection methods, including PCRs or serological assays of antibody titres against pertussis antigens, have allowed for a more sensitive (though not necessarily more specific [43]) measure of pertussis in adults. Using these methods, several studies identified pertussis as a frequent cause of prolonged coughs in adults [17], suggestive of an under-appreciated disease burden in this age group.
These observations have led some to assert that recent rises in pertussis reports merely reflected changes in observation instead of trends in epidemiology [44]. For example, it has been proposed that pertussis resurgence in the USA, where a shift in incidence to older age groups was observed, was mainly the result of better reporting of the disease in adults [44]. Although the positive correlation between surveillance effort and reported adult pertussis in US states superficially supports this claim [45], detailed observations suggest otherwise. Analyses of historical US data showed that the timing of the switch from a downward trend in incidence to an upward trend varied between states and mostly pre-dated the use of modern detection methods [3]. Furthermore, it was found that pertussis reports had declined over 2004–2007 in 24 out of 48 states [3]. These findings are inconsistent with an explanation of pertussis resurgence based on improved surveillance alone and point to changes in epidemiology.
(e) Natural infection and vaccination confer short-term immunity
Another commonly held view is that both natural infection and vaccination confer only transient protection [17,46]. This view stems from a highly cited review by Wendelboe et al. [15] that reported estimates of protective immunity of 4–20 years after natural infection and of 4–12 years after vaccination. As Wendelboe and co-workers acknowledged, however, most of the studies they reviewed were not designed to assess the duration of immunity. Consequently, they may measure a small and biased sample of the population, unrepresentative of those whose immunity did not fail. A closer examination of the studies reviewed to derive the reported range for the duration of infection-derived immunity makes these limitations apparent. Three empirical studies were reviewed [15]. The Aberdeen study [41] indicated near-lifelong immunity in a sample of 15 000 individuals, but was excluded by the authors from their estimates of duration of protection. The second study documented laboratory-confirmed reinfection in just four individuals, 3.5–12 years after first infection [40]. The third, a household contact study of 84 infected adults, found that 28 could recall having had pertussis at least 20 years before, though laboratory confirmation of the first infection was not possible [47]. We submit that this limited evidence is not a sound basis for claims of the brevity of infection-derived protection. By contrast, the evidence from the population dynamics of pertussis reports favours far longer durations of protection, consistent with epidemic periodicity and strong natural herd immunity observed in many countries [28,30,48,49]. Further, it has been shown that patterns of age-specific incidence during the 17-year vaccination hiatus in Sweden are inconsistent with even modest contributions to pathogen circulation from repeat infections [37].
Regarding wP vaccines, small-size cohort studies have estimated a diminished vaccine efficacy 4 [50] to 12 years [51] after completion of vaccination. However, to correctly interpret such estimates, one must overcome bias owing to case misclassification [52] and uncertainties surrounding the background force of infection and nature of vaccine failure (i.e. primary versus leaky) [53]. Epidemiological theory indicates that low durations of vaccine-derived immunity would result in low vaccinal herd immunity [54]. This is illustrated by a simple calculation of the reduction in the force of infection after vaccination, , where λp is the equilibrium force of infection at vaccine coverage p, and λ0 the equilibrium force of infection in the absence of vaccination. Following Magpantay et al. [55], we define the vaccine impact by , where ɛA is the probability of primary vaccine failure and is the probability that vaccine-derived immunity wanes within a lifetime, with L the mean lifespan and DV the mean duration of vaccine-derived immunity. For a vaccinated–susceptible–infectious–recovered model with perfect infection-derived immunity (a plausible model of pertussis; cf. [48]), , where R0 is the basic reproduction number. Application of this formula with reasonable parameters (R0 = 15, ɛA = 0.15, L = 70 y, p = 0.8) and durations of immunity reported in reference [15] (DV range: 4–12 years) yields a modest 4–11% reduction in the force of infection. In other words, 80% vaccination coverage should produce a negligible impact on transmission and therefore fail to generate appreciable herd immunity, in contradiction to the historical experience following the rollout of wP vaccination in many countries [21,29,30,48].
Although epidemiological datasets in the aP vaccine era are typically short, trends of increasing incidence among school-aged children have led many to speculate that aP vaccines provide only short-lived immunity, with efficacy waning within as little as 5 years [56,57]. Again, interpreting such observations requires a careful consideration of the mode of vaccine failure: one must distinguish waning immunity from primary vaccine failure. In Sweden, strong signatures of herd immunity [34] argue against a very short duration of aP-derived immunity. Careful accounting for age-specific contact rates explained much of the detailed age-specific incidence patterns in the Sweden data (including the observed increase in teenage cases), even under the assumption of lifelong aP-induced immunity [37].
The epidemiological evidence points to long-lasting vaccine- and infection-induced protection against transmissible infection. This is at odds with the clinical observation of disease in vaccinated and previously infected individuals. We suggest that it is possible to reconcile these discordant observations by recognizing the individual variability in the duration and mode of protection, which appears to be substantial in the case of pertussis [30]. Clearly, while pertussis immunity is imperfect, it is important to acknowledge the diversity of immunity characteristics across the population and that the average experience may significantly differ from that of a random individual.
(f) Adults are a reservoir of infection to young children
It has become conventional wisdom that adults are important in the modern epidemiology of pertussis [9,16,17,46]. According to this view, a short duration of infection- or vaccine-derived immunity results in an endemic pool of infected adults, who act as a hidden reservoir of infection to susceptible children [16,17]. This opinion has originated from studies that estimated high incidence in adults based on serological assays and PCR [17] (electronic supplementary material, table S2), and from household contact studies, in which adults and adolescents have been identified as the frequent source of infection for infants, although the source case frequently cannot be identified [58,59].
Several investigators, however, have questioned the overwhelming reliance on serology to detect cases in adults, a method prone to false-positives for which the association with transmission is unclear [43,60]. Indeed, despite imperfect sensitivity [61], culture from nasopharyngeal swabs remains the gold standard for the diagnosis of pertussis [1]. In contrast to the conventional wisdom, population-based models, challenged to explain incidence data in both the pre-vaccine and the vaccine era, have provided remarkably consistent evidence for a minimal impact of repeat infections (electronic supplementary material, table S4 [21,30,37,48]. This finding accords with epidemiological theory: the regular 2–5 year cycles in pertussis reports indicate periodic waves of infection interspersed by periods of slow build-up, via birth, of naive susceptibles; analyses of simple models show that constant input of infectives, for example endemic cases in adults, preclude oscillations in such systems [62].
Not surprisingly, direct observation of infection in adults is rare, but not unknown. Von König et al. [17] reviewed a number of studies that estimated prevalence of symptomatic infection in adults. Using culture, serology and PCR, the studies reviewed obtained estimates ranging from 0.05% to 0.5% incidence of symptomatic adult cases per year in highly vaccinated populations (electronic supplementary material, table S2). These may be compared with what would be expected if immunity were permanent. We formulated a basic age-structured SIR model, assuming different durations of infection- and vaccine-derived immunity (electronic supplementary material, text S2). Under the conservative assumptions of 90% vaccine coverage, 15% primary vaccine failure and an average duration of infection-derived immunity exceeding 30 years [30], we found the above-cited estimates to be inconsistent with durations of vaccine-induced protection shorter than 50 years (electronic supplementary material, figure S5). By contrast, durations of vaccine-derived immunity shorter than 20 years lead to incidences in excess of 1.5% per year in adults. While this intentionally simple model does not constitute empirical evidence, it nevertheless demonstrates that numbers reported in the literature are not inconsistent with long average durations of immunity, a finding confirmed using more elaborate models [21,30,37]. Finally, we remark on the possibility, rarely considered but consistent with epidemiological data from England and Wales, that symptomatic infections in adults represent primary infections in individuals who have escaped both previous vaccination and natural infection owing to incomplete coverage with imperfect vaccines [7].
Although transmissible infections in adults certainly can occur, the lines of above-described evidence incline us to concur with the conclusion of Preston [63] that there is ‘abundant evidence of the very limited role of adults’ in pertussis epidemiology. This might be either because immunity wanes slowly (and thus adult infections are rare) or because adult infections transmit at lower rates, as some clinical evidence suggests [64]. Thus, observations, in adults, of frequent increases in serum titres of pertussis-associated antibodies (exceeding 5% per year in some broad serological surveys [65]) may represent anamnestic responses in the absence of transmissible infection [43,66]. In keeping with this hypothesis, serological studies in families have noted antibody-titre increases, without concomitant inception of clinical disease and probably without establishment of transmissible infection [67]. Intriguingly, the ability of B. pertussis to form biofilms in the respiratory tract [68] might help explain such responses, as might immunological cross-reactivity with other pathogens.
3. Promising ideas
In §2, we have shown that none of the frequently cited mechanisms proposed to explain pertussis epidemiology is consistent with all available. Here, we discuss additional candidate explanations.
(a) Bordetella pertussis populations evolve
The adaptation of B. pertussis to vaccination has been proposed as an explanation of recent epidemiological trends [69]. Indeed, many studies identified temporal variations in B. pertussis populations as a possible consequence of vaccine immune escape [70]. Serotyping—based on agglutination assays using antisera against antigens 1, 2 and 3—provided the first such evidence. In the UK, several studies documented a shift in the relative abundance of serotypes after the start of routine wP vaccination, from a predominance of serotypes containing antigen 2 (serotypes Fim2 and Fim2,3) in the 1940s to Fim3 in the 1960s [71]. Similar observations in other countries [72], particularly in Sweden during three consecutive periods with wP vaccination, no vaccination and aP vaccination [73], provided evidence of vaccine-driven evolution to serotype Fim3, hypothesized to be less antigenic and therefore at a selective advantage in vaccinated children [74].
Using newer molecular typing methods, many studies have also documented shifts in allele frequencies of major B. pertussis antigens following inception of vaccination [69]. A prominent example is the resurgence of pertussis in the Netherlands, which coincided with the emergence and subsequent spread of a novel allele of the pertussis toxin promoter, suggested to improve fitness by increasing pertussis toxin production and severity of infections [75]. In the USA, where similar epidemiological trends have been observed since the 1980s, pertussis resurgence was associated with a mutation in the gene coding for fimbrial proteins, although the functional role of that mutation remains unclear [76].
Based on the above observations, it has been proposed that vaccination has resulted in selection of more virulent strains that are more efficiently transmitted by previously primed hosts [69]. To assess the weight of evidence in support of this hypothesis, several key questions will need to be answered, with important implications for the design and the use of current and future vaccines [77]. For example, why have novel, beneficial variants not spread more broadly across the globe? What is the impact, if any, of these novel variants on vaccine effectiveness [73]? More importantly, a tentative test of this hypothesis will require a comprehensive description of variations in B. pertussispopulations, notably in countries, such as Australia [78], where resurgence has not coincided with the timing of strain changes.
Answering the above-mentioned questions will require highly resolved, geographically distributed gene sequences from bacterial isolates. The phylodynamic analysis of such sequences would permit the identification of associations between transmission and genetic markers for virulence and antigenicity. Furthermore, such an analysis would permit the quantification of gene flow between geographical regions. Additionally, animal challenge experiments can be invaluable in quantifying the relative transmissibility of B. pertussis variants.
(b) Circulation of congeners is increasing
In addition to B. pertussis, the main aetiological agent of pertussis—other bacterial species from the genus Bordetella—can infect humans and may play a role in the epidemiology of pertussis-like illness [9]. Among these, B. parapertussis has been shown to cause symptoms very similar to those caused by B. pertussis, though shorter-lived [79,80]. Moreover, because they express two closely related surface proteins, filamentous haemagglutinin and pertactin, the two species induce quantitatively similar antibody response against these two antigens [79]. Although estimates of B. parapertussis incidence rates are low [80], experimental evidence suggests that aP fails to confer cross-protection and can even facilitate infection by this species [81]. This suggests, therefore, that a role for B. parapertussis in highly vaccinated populations should not be disregarded.
Another Bordetella species, B. holmesii, has recently attracted attention [82]. Although its epidemiology remains largely unstudied, the bacterium is known to cause invasive disease as well as pertussis-like respiratory infections, mostly in adolescents and adults [82]. Remarkably, current PCR-based methods do not discriminate between B. holmesiiand B. pertussis, and several studies have identified B. holmesii in a substantial proportion of individuals clinically diagnosed with pertussis. For example, in a 2010 pertussis outbreak in Ohio, B. holmesii accounted for 43% of cases in the 11–18 age group and 30% of cases overall [83]. In addition, B. holmesii was retrospectively identified in 20% of samples from patients with suspected pertussis in a study in France [84]. These findings raise the possibility of frequent misdiagnosis of pertussis, with considerable implications for the estimation of vaccine efficacy [85]. While the pathogenicity and prevalence of B. pertussis congeners need to be established, their role will be important to consider in future studies. To properly quantify the contribution of B. pertussis congeners to reported incidence, there is a need for more sensitive diagnostic tools capable of distinguishing between different Bordetella species, in addition to more frequent bacterial isolation from suspected cases. Finally, animal challenge experiments aimed at determining heterospecific cross-immunity will be invaluable.
(c) The nature of vaccine failure matters
Quantification of not only the probability of vaccine failure, but also the manner in which a vaccine fails, may prove critical in understanding pertussis epidemiology. Although pertussis immunity is complex [10], two simplified models of vaccine failure help clarify the issues by capturing opposite extremes [86]. A leaky vaccine confers equal, though incomplete, protection to all vaccinated individuals, by reducing the probability of infection at each exposure. By contrast, an all-or-nothing vaccine confers complete protection to a fraction of vaccinated individuals, but no protection to the others [86]. In addition, under both these models, vaccinal immunity can wane [53,87,88]. These alternative models lead to different interpretations of age-specific vaccine efficacy estimates from longitudinal studies [50,53,86], and to different predicted effectiveness of booster vaccination strategies [89].
Interestingly, these different models of vaccine failure leave distinct signatures in epidemiological dynamics. In particular, theory indicates that leakiness can give rise to a ‘reinfection threshold’ [90] separating a high-transmission regime—characterized by frequent, immunity-boosting reinfections, infrequent waning and severe infections concentrated in children—from a low-transmission regime marked by infrequent reinfections, waning immunity and high prevalence of severe infections in older age groups. Intriguingly, this pattern results in an overall increase in severe infections as a result of reduced transmission and was proposed as an explanation for recent epidemiological shifts in pertussis [90]. Nevertheless, because previous studies could not discriminate between the different modes of vaccine failure [53,88], key assumptions underlying this hypothesis remain unsupported by data. Recent analysis of models has revealed distinct epidemiological signatures for these different modes [55], suggesting that statistical inference on longitudinal incidence data may identify the mode of vaccine failure. Ideally, this question can be answered with longer-term vaccine trial designs [87]. Comparative epidemiological dynamics in the decades following changes in the vaccine regimen has the potential to resolve this issue.
(d) The honeymoon is over
For any infectious disease, transmission results from interactions between susceptible and infected individuals of a population. Because such interactions are inherently nonlinear, seemingly straightforward interventions can have unanticipated consequences. In particular, immediately following the roll-out of a vaccination programme, it is possible to observe a ‘honeymoon’ period, during which incidence is very low. This phenomenon arises via the combined effects of vaccination in newborns and initially high herd immunity from previously infected older individuals. As susceptibles slowly accumulate owing to incomplete immunization and herd immunity gradually dissipates through natural deaths of immune individuals, the honeymoon period eventually ends, leading to a rise in prevalence especially among older individuals who escaped both infection and vaccination. This effect, predicted by models [91] and documented for measles [92], has recently been shown to be consistent with pertussis resurgence in England and Wales [7]. Specifically, using an age-structured transmission model and assuming slowly waning vaccinal immunity, Riolo et al.interpreted the recent resurgence of pertussis in England and Wales as the inevitable consequence of a spillover of susceptible individuals into older age groups over decades of incomplete coverage with an imperfect vaccine [7]. Although the generality of this phenomenon is unknown, it demonstrates that recent epidemiological trends need not necessarily reflect recent changes in epidemiology or biology, but rather the slow-to-manifest effects of long-standing practice.
4. Conclusion
We have summarized empirical evidence showing that, contrary to the prevailing view, pertussis vaccines confer long-term protection against transmission and disease, so that previously infected or vaccinated adults play a minimal role in transmission. While this may appear at odds with the results of particular studies, we submit that the totality of the evidence is fully consistent with this conclusion. In general, because of the substantial heterogeneity among individuals, great care is needed in the extrapolation of clinical evidence to the population level, and vice versa.
We have highlighted several promising ideas that may explain the perplexing features of pertussis. Most of these ideas have implications that can be tested by integrating models with relevant data. While at present insufficient information is available on B. pertussiscongeners, the growing interest in B. holmesii may soon yield enough data to inform a detailed transmission model, which would take into account the selective advantage imposed by widespread vaccination against B. pertussis. Similarly, estimation of key parameters from longitudinal incidence data, using modern inference techniques [93], will help elucidate the mechanisms of vaccinal immunity conferred by wP and aP vaccines. Pinpointing the vaccine impact will also be critical for the design of immunization strategies to protect newborns, such as cocooning or maternal immunization [94]. Finally, applying the concept of a honeymoon period to countries with resurging pertussis might help focus efforts on those characteristics of pertussis epidemiology most in need of further explanation.
In their 1951 review, Gordon & Hood [2, p. 334] noted that ‘the epidemiological behavior of whooping cough should be easy to predict; but whooping cough does not always behave according to expectation’. More than 60 years after this statement, our understanding of pertussis epidemiology remains far from perfect. Indeed, our analysis indicates considerable variability in trends across countries. These findings emphasize the complexity of pertussis population biology, arising from the dynamic interplay between country-specific vaccination practices, regional variations in sociodemographic factors and in the genetic make-up of the aetiological agents, and heterogeneities among individuals in transmission and disease. Nevertheless, the considerable burden owing to pertussis makes it worthwhile to reconsider long-held beliefs in the light of all available evidence.
Data accessibility
All data used for the time-series analysis are freely available from the WHO database (http://www.who.int/immunization/monitoring_surveillance/data/en; accessed 23 June 2014) and from the World Bank database (http://data.worldbank.org/data-catalog/world-development-indicators; accessed 23 June 2014).
Authors’ contributions
M.D.d.C. performed the analyses and wrote a first draft of the manuscript. All authors contributed to the revision/final draft of the manuscript and approved the final version.
Competing interests
We have no competing interests.
Funding
P.R. and A.A.K. are supported by the Research and Policy in Infectious Disease Dynamics programme of the Science and Technology Directorate, Department of Homeland Security, the Fogarty International Center, National Institutes of Health, by a research grant from the National Institutes of Health (1R01AI101155) and by MIDAS, National Institute of General Medical Sciences U54-GM111274. The funding sources had no role in the study design, in the collection, analysis and interpretation of data, in the writing of the report, and in the decision to submit the paper for publication.
Acknowledgements
We thank Maria Riolo for helpful comments on the manuscript.
Footnotes
LINK: https://royalsocietypublishing.org/doi/10.1098/rspb.2015.2309
