Solo la transparencia total y el escrutinio riguroso de los datos permitirán una toma de decisiones informada, argumenta Peter Doshi.
En los Estados Unidos, todos los ojos están puestos en Pfizer y Moderna. Los resultados de eficacia de primera línea de sus ensayos experimentales de la vacuna covid-19 son asombrosos a primera vista. Pfizer dice que registró 170 casos de covid-19 (en 44.000 voluntarios), con una división notable: 162 en el grupo de placebo frente a 8 en el grupo de vacuna. Mientras tanto, Moderna dice que 95 de los 30,000 voluntarios en su ensayo en curso recibieron covid-19: 90 con placebo frente a 5 que recibieron la vacuna, lo que llevó a ambas compañías a afirmar que una eficacia de alrededor del 95%.
Pongamos esto en perspectiva. Primero, se informa una reducción del riesgo relativo, no una reducción absoluta del riesgo, que parece ser menos del 1%. En segundo lugar, estos resultados se refieren al criterio principal de valoración del covid-19 de prácticamente cualquier gravedad y, lo que es más importante, no a la capacidad de la vacuna para salvar vidas , ni a la capacidad para prevenir infecciones , ni a la eficacia en subgrupos importantes (por ejemplo, ancianos frágiles). Aquellos aún permanecen desconocidos. En tercer lugar, estos resultados reflejan un punto de tiempo relativamente poco después de la vacunación, y no sabemos nada sobre el rendimiento de la vacuna a los 3, 6 o 12 meses, por lo que no podemos comparar estos números de eficacia con otras vacunas como las vacunas contra la influenza (que se evalúan durante una temporada). En cuarto lugar, los niños, los adolescentes y las personas inmunodeprimidas fueronexcluidos en gran medida de los ensayos, por lo que todavía carecemos de datos sobre estas poblaciones importantes.
Anteriormente sostuve que los ensayos están estudiando el criterio de valoración equivocado y por una necesidad urgente de corregir el curso y estudiar criterios de valoración más importantes como la prevención de enfermedades graves y la transmisión en personas de alto riesgo. Sin embargo, a pesar de la existencia de mecanismos regulatorios para garantizar el acceso a las vacunas mientras se mantiene alta la barra de autorización (lo que permitiría que los ensayos controlados con placebo continúen el tiempo suficiente para responder la pregunta importante), es difícil evitar la impresión de que los patrocinadores están reclamando la victoria y el cierre. mejorar sus ensayos (Pfizer ya envió a los participantes del ensayo una carta en la que se hablaba del «cruce» del placebo a la vacuna), y la FDA ahora estará bajo una enorme presión para autorizar rápidamente las vacunas.
Pero a medida que la conversación cambia a la distribución de vacunas, no perdamos de vista la evidencia. El escrutinio independiente de los datos subyacentes del ensayo aumentará la confianza y la credibilidad de los resultados. También puede haber limitaciones importantes a los hallazgos del ensayo que debemos conocer.
Lo más importante es que necesitamos garantías basadas en datos de que los estudios no se desenmascaron inadvertidamente, con lo que me refiero a que los investigadores o voluntarios podrían hacer conjeturas razonables sobre en qué grupo se encontraban. El cegamiento es más importante cuando se miden puntos finales subjetivos como el covid-19 sintomático, y las diferencias en los efectos secundarios posteriores a la inyección entre la vacuna y el placebo podrían haber permitido realizar conjeturas. Los ensayos anteriores controlados con placebo de la vacuna contra la influenza no pudieron mantener completamente el cegamiento del estado de la vacuna, y el reciente percance de «media dosis» en el ensayo de la vacuna Oxford covid-19 aparentemente solo se notó debido a efectos secundarios más leves de lo esperado. (Y esa es solo una de las muchas preocupaciones con el juicio de Oxford).
En contraste con un placebo de solución salina normal, los ensayos de fase temprana sugirieron que los eventos adversos sistémicos y locales son comunes en quienes reciben la vacuna. En un ensayo de Pfizer , por ejemplo, más de la mitad de los participantes vacunados experimentaron dolor de cabeza, dolor muscular y escalofríos, pero los ensayos de fase inicial fueron pequeños, con grandes márgenes de error alrededor de los datos. Hasta el momento, se han publicado pocos detalles de los grandes estudios de fase 3. El comunicado de prensa de Moderna afirma que el 9% experimentó mialgia de grado 3 y el 10% fatiga de grado 3; Declaración de Pfizerinformó que el 3,8% experimentó fatiga de grado 3 y el 2% dolor de cabeza de grado 3. Los eventos adversos de grado 3 se consideran graves y se definen como la prevención de la actividad diaria. Las reacciones de gravedad leve y moderada están destinadas a ser mucho más comunes.
Una forma en que los datos sin procesar del ensayo podrían facilitar un juicio informado sobre si cualquier posible desenmascaramiento podría haber afectado los resultados es mediante el análisis de la frecuencia con la que las personas con síntomas de covid-19 fueron remitidas para pruebas confirmatorias de SARS-CoV-2. Sin una derivación para la prueba, un caso sospechoso de covid-19 no podría convertirse en un caso de covid-19 confirmado y, por lo tanto, es un paso crucial para que se considere un evento primario: covid-19 sintomático confirmado por laboratorio. Debido a que algunas de las reacciones adversas a la vacuna también son síntomas del covid-19 (por ejemplo, fiebre, dolor muscular), se podría esperar que una proporción mucho mayor de personas que reciben la vacuna hayan sido limpiadas con hisopo y analizadas para el SARS-CoV-2 que aquellas recibir placebo.
Esto supone que todas las personas con síntomas serían evaluadas, como cabría esperar. Sin embargo, los protocolos de ensayo para los estudios de Moderna y Pfizer contienen un lenguaje explícito que instruye a los investigadores a utilizar su juicio clínico para decidir si derivar a las personas para las pruebas. Moderna lo expresa de esta manera :
“ Es importante señalar que algunos de los síntomas de COVID-19 se superponen con los AR sistémicos solicitados que se esperan después de la vacunación con ARNm-1273 (p. Ej., Mialgia, dolor de cabeza, fiebre y escalofríos). Durante los primeros 7 días después de la vacunación, cuando estos RA solicitados son comunes, los investigadores deben utilizar su criterio clínico para decidir si se debe recolectar un hisopo NP. »
Esto equivale a pedir a los investigadores que adivinen en qué grupo de intervención estaban los pacientes. Pero cuando la enfermedad y los efectos secundarios de la vacuna se superponen, ¿cómo puede un médico juzgar la causa sin una prueba? ¿Y por qué se les preguntó, de todos modos?
Es importante destacar que las instrucciones solo se refieren a los primeros siete días después de la vacunación, por lo que no queda claro qué papel podría desempeñar el juicio clínico en los días clave posteriores, cuando los casos de covid-19 podrían comenzar a contar hacia el criterio de valoración principal. (Para Pfizer, 7 días después de la segunda dosis. Para Moderna, 14 días).
En un ensayo adecuado, se deberían haber registrado todos los casos de covid-19, sin importar en qué brazo del ensayo ocurrió el caso (en términos de epidemiología, no debe haber sesgo de verificación o error de medición diferencial). Incluso se ha convertido en sentido común en la era Covid: «prueba, prueba, prueba». Pero si no se proporcionaron referencias para las pruebas a todas las personas con síntomas de covid-19, por ejemplo, porque se asumió que los síntomas se debían a efectos secundarios de la vacuna, los casos podrían no contarse.
Los datos sobre los medicamentos para reducir el dolor y la fiebre también merecen un análisis. Los síntomas resultantes de una infección por SARS-CoV-2 (por ejemplo, fiebre o dolores corporales) se pueden suprimir con medicamentos para reducir el dolor y la fiebre. Si las personas en el grupo de la vacuna tomaron dichos medicamentos de manera profiláctica, con más frecuencia o durante un período de tiempo más prolongado que los del grupo de placebo, esto podría haber llevado a una mayor supresión de los síntomas del covid-19 después de la infección por SARS-CoV-2 en la vacuna. brazo, lo que se traduce en una menor probabilidad de ser sospechoso de covid-19, una menor probabilidad de realizar la prueba y, por lo tanto, una menor probabilidad de alcanzar el criterio de valoración principal. Pero en tal escenario, el efecto fue impulsado por los medicamentos, no por la vacuna.
Ni Moderna ni Pfizer han publicado muestras de los materiales escritos proporcionados a los pacientes, por lo que no está claro qué instrucciones, si las hubo, recibieron los pacientes sobre el uso de medicamentos para tratar los efectos secundarios después de la vacunación, pero el formulario de consentimiento informado para la vacuna de Johnson and Johnson ensayo proporciona tal recomendación:
“Después de la administración de Ad26.COV2.S, la fiebre, los dolores musculares y el dolor de cabeza parecen ser más comunes en los adultos jóvenes y pueden ser graves. Por esta razón, le recomendamos que tome un antifebril o un analgésico si los síntomas aparecen después de recibir la vacuna o por recomendación del médico del estudio «.
Puede haber mucha más complejidad en el anuncio de “95% de efectividad” de lo que parece, o quizás no. Solo la transparencia total y el escrutinio riguroso de los datos permitirán una toma de decisiones informada. Los datos deben hacerse públicos.
Peter Doshi , editor asociado, The BMJ.
Intereses en competencia: He estado buscando la publicación pública de protocolos de prueba de vacunas y he firmado cartas abiertas pidiendo independencia y transparencia en la toma de decisiones relacionadas con la vacuna covid-19.
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